Parte 1: Attività antitumorale dei calconi naturali e sintetici

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Astratto: Cancroè una condizione causata da molti meccanismi (genetici, immunitari, ossidativi e infiammatori).Terapia antitumoralemira a distruggere o fermare la crescita delle cellule tumorali. La resistenza al trattamento è la principale causa di inefficienza delle attuali terapie standard. Le terapie mirate sono le più efficaci a causa del basso numero di effetti collaterali e della bassa resistenza. Tra i composti naturali a piccole molecole, i flavonoidi sono di particolare interesse per l'identificazione di nuovi agenti antitumorali. I calconi sono precursori di tutti i flavonoidi e hanno molte attività biologiche. L'attività antitumorale dei calconi è dovuta alla capacità di questi composti di agire su molti bersagli. I calconi naturali, come licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA) e loncocarpine, sono stati ampiamente studiati e modulati. La modifica della struttura di base dei calconi al fine di ottenere composti con proprietà citotossiche superiori è stata effettuata modulando i residui aromatici, sostituendo i residui aromatici con eterocicli e ottenendo molecole ibride. È stato ottenuto un numero enorme di derivati ​​del calcone con residui come etere diarilico, sulfamidico e ammina, la cui presenza è favorevole all'attività antitumorale. La modifica del gruppo amminico nella struttura degli amminocalconi è sempre favorevoleantitumoraleattività. Questo è il motivo per cui sono state ottenute molecole ibride di calconi con diversi eterocicli di azoto nella molecola. Da questi, gli azoli (imidazolo, ossazoli, tetrazoli, tiazoli, 1,2,{2}}triazoli e 1,2,{5}}triazoli) sono di particolare importanza per l'identificazione di nuovi agenti antitumorali.

Parole chiave: calcone; azolo;cancro;linea cellulare; bioattività; interazione ligando-recettore

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1. Introduzione

Cancroè un problema di salute pubblica significativo che ha un piccolo numero di terapie efficaci, una prognosi sfavorevole e un alto tasso di mortalità [1]. Molte cellule tumorali si adattano metabolicamente all'effetto Warburg, che include un maggiore assorbimento di glucosio e nutrienti e produzione di acido lattico, anche in condizioni aerobiche. [2] Un'accurata conoscenza dell'epidemiologia del cancro fornisce informazioni essenziali sulle possibili cause e tendenze della popolazione per questa malattia, rendendo possibile un intervento favorevole per identificare metodi efficaci di prevenzione, monitoraggio e diagnosi. [3] L'eziologia dei tumori è influenzata da fattori ereditari e ambientali. Ad esempio, sono state osservate informazioni genetiche alterate nelle cellule tumorali |4]. Per questo motivo, un gran numero di studi ha caratterizzato i cambiamenti genomici nel cancro dalle vie di segnalazione della formazione di cellule oncogeniche allo spettro delle mutazioni in diversi sottotipi di cancro[5]. Inoltre, nei processi oncogenici, le vie infiammatorie e immunitarie sono correlate con numerose componenti cellulari e umorali e hanno vie di segnalazione comuni. Nel caso di infiammazione associata a malattie tumorali, i processi sono lunghi e gravi. [6] È noto che infiammazione e cancro sono correlati in due modi: la via intrinseca e la via estrinseca. La via estrinseca è attivata dall'avvio di processi oncologici da parte diinfiammazione. Nel caso della via intrinseca, carenze somatiche e mutazioni genetiche attivano vie di segnalazione e provocano un aumento della risposta infiammatoria [7]. Un altro determinante del cancro è l'attivazione del sistema immunitario, che è correlato con molte vie metaboliche nelle cellule tumorali [8]. Nei malati di cancro, un gran numero di cellule viene rilasciato quotidianamente nella circolazione. Per la formazione di metastasi, le cellule tumorali lasciano il sito primario, entrano nel flusso sanguigno, sono soggette alla pressione dei vasi sanguigni, si adattano all'ambiente cellulare secondario e interferiscono con le cellule immunitarie 9]. La proliferazione delle cellule tumorali è causata anche dall'accumulo di specie di ossigeno, che hanno la capacità di distorcere le macromolecole e indurre la morte cellulare [10]. Le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto (ROS/RNS) sono prodotte dalle cellule infiammatorie e dalle cellule epiteliali. I ROS/RNS provocano la denaturazione del DNA negli organi sotto la pressione del processo infiammatorio e provocano l'inizio della carcinogenesi. È stato dimostrato che il danno al DNA, in particolare per 8-oxo-7,8-diidro-2'-deossiguanosina e 8-nitroguanidina, è un meccanismo molecolare per il cancro[ 11]. L'apoptosi cellulare o morte cellulare programmata è uno dei metodi essenziali per regolare la cancerogenesi ed è una contrazione della cellula, che induce la frammentazione del DNA e la condensazione della cromatina [12,13]. Esistono due vie apoptotiche essenziali (morte del recettore e vie mitocondriali). Molti studi hanno identificato molti potenziali bersagli per la terapia antitumorale [14]. Agendo su questi obiettivi mira a distruggere o fermare la crescita delle cellule tumorali [15]. Le caspasi, un gruppo di cisteina proteasi che degradano le proteine ​​cellulari, sono bersagli importanti per la terapia antitumorale perché svolgono un ruolo essenziale nella segnalazione apoptotica [16]. Il percorso PI3K/AKT è anche considerato uno dei meccanismi chiave coinvolti nella migrazione, invasione e transizione cellulare attraverso l'epitelio mesenchimale polmonare. Inoltre, questa via di segnalazione è associata alla proliferazione e alle metastasi nei carcinomi a cellule renali, all'apoptosi delle cellule nei carcinomi faringei e influenza la progressione delle cellule tumorali nella cavità [17].

L'obiettivo razionale delle terapie antitumorali è di agire sulle cellule tumorali senza influenzare i componenti cellulari non tumorali o il microambiente tumorale [18]. Le cellule tumorali formate da cellule normali sono difficili da trattare selettivamente con agenti chemioterapici convenzionali. Questi agenti agiscono attraverso vari meccanismi, come il blocco del ciclo cellulare in diverse fasi, l'induzione dell'apoptosi e la prevenzione della proliferazione delle cellule tumorali e l'interferenza con la riprogrammazione metabolica [19]. Sia la chemioterapia che la radioterapia inducono la distorsione del DNA e causano il blocco del ciclo cellulare o la morte cellulare. Tuttavia, una nuova generazione di terapie contro il cancro si basa sull'aumento degli effetti cellulari intrinseci del tumore incorporando agenti con un meccanismo d'azione unico o che hanno un modo intrinseco noto di installare la resistenza alla terapia [20].

I farmaci citotossici sono classificati, in base al loro meccanismo d'azione, in agenti alchilanti, metalli pesanti (platino), antimetaboliti, antibiotici citotossici e bloccanti del ciclo cellulare. La maggior parte dei composti citotossici agisce sull'integrità del DNA e sulla divisione cellulare nelle cellule tumorali [21]. Uso clinico dei complessi di platino come coadiuvanteterapia antitumoralesi basa sulla loro capacità di causare la morte delle cellule tumorali, poiché questi composti hanno un'ampia gamma di attività |22]. Le ragioni dell'inefficacia delle terapie antitumorali sono metastasi, recidive, eterogeneità, resistenza alla chemioterapia e alle radiazioni e una ridotta capacità del sistema immunitario. Tutti questi fallimenti terapeutici possono essere spiegati dalle caratteristiche delle cellule staminali del cancro [23-25]. Le cellule staminali mesenchimali sono un tipo di cellula comunemente usata nella medicina rigenerativa. Queste cellule sono note per esercitare effetti soppressivi sulle cellule tumorali [26]. La resistenza alla terapia continua ad essere il principale fattore limitante nel trattamento dei malati di cancro. Le attuali terapie standard (chirurgia, chemioterapia e radioterapia) sono carenti a causa di effetti avversi e tossici, intolleranza del paziente e un basso tasso di sopravvivenza a lungo termine [27-30]. La terapia chirurgica e la radioterapia mirano a sradicare i tumori localizzati e gli stadi avanzati della malattia possono essere controllati solo dalla chemioterapia [31]. Nel processo di trasporto di un composto biologicamente attivo, la sua diffusione può produrre interazioni non specifiche, che porteranno a una diminuzione dell'efficienza e reazioni avverse [32]. Tra le terapie antitumorali, le terapie mirate sono le più efficaci perché hanno un basso numero di effetti collaterali, una buona vitalità, vengono somministrate basse dosi e la resistenza terapeutica è più difficile da installare [33]. Ad esempio, la nanomedicina viene utilizzata con successo come veicolo per il trasporto mirato di agenti immunostimolatori per facilitare una risposta immunitaria antitumorale. Sono state studiate numerose strategie per ridurre la tossicità dell'immunoterapia antitumorale. Nanoformulazioni di antigeni, citochine, chemochine, nucleotidi e agonisti del recettore Toll-like hanno mostrato risultati favorevoli [34]. Attualmente, l'identificazione di nuovi agenti terapeutici alternativi, più efficaci e con effetti meno tossici, sta suscitando un interesse crescente. Questo obiettivo è difficile da raggiungere a causa della complessità delle formazioni tumorali [35]. Gli anticorpi monoclonali e la chemioprevenzione da parte di composti naturali sono due direzioni importanti per il trattamento e la prevenzione del cancro [36]. Una delle strategie essenziali a questo proposito è l'uso di sostanze fitochimiche biologicamente attive, poiché hanno una bassa tossicità ed effetti pleiotropici in vari processi cellulari che interferiscono con l'insorgenza e la progressione del cancro. L'interferenza con la cancerogenesi attraverso la dieta o l'integrazione con composti naturali è chiamata chemioprevenzione [37-41]. Sono stati identificati oltre 3000 composti vegetali con proprietà antitumorali [42]. Tra questi composti,flavonoidihanno numerosi rappresentanti con proprietà citotossiche su molti tipi di cellule tumorali umane e sono assenti o hanno effetti negativi ridotti sulle cellule normali [43]. I flavonoidi sono composti polifenolici e rappresentano una classe di metaboliti secondari biologicamente attivi nelle piante con una struttura base di difenilpropano (C6-C3-C6) e che hanno un basso peso molecolare. Sono biosintetizzati dal fenilpropanoide e i calconi sono i primi flavonoidi a formarsi [44-51]. Il precursore comune dei flavonoidi è la fenilalanina e la calcio sintetasi, la calcio isomerasi e le flavan 3 idrolasi sono considerate enzimi chiave per la loro biosintesi [52-56]. Per molti flavonoidi, un ponte forma un anello piranico o byronico [57]. A seconda della struttura di base, questi composti sono classificati in calconi, auroni, flavanoni, flavoni, isoflavoni, diidroflavonoli, flavonoli, leucoantocvanidine, antocianidine e flavan-3-oli (Figura 1)[{10}}].

La diversità strutturale di questi composti deriva dagli effetti combinati di enzimi di biosintesi dei flavonoidi con diverse funzioni catalitiche e di specificità [62]. Il consumo dietetico di flavonoidi è associato a un ridotto rischio di malattie croniche, come malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative, asma, malattie autoimmuni e cancro (in particolare tumori del polmone, della prostata, dello stomaco e della mammella)[63-71]. I flavonoidi sono anche noti per avere molte bioattività, come antiallergici, antinfiammatori, antibatterici, anticancerogeni, antiossidanti, antidiabetici, antiipertensivi, immunomodulatori, epatoprotettivi, antiobesità, ormonali (p. es., attività simile agli estrogeni) e proprietà antietà[72-85]. Esistono numerosi studi che dimostrano che i flavonoidi sopprimono la crescita delle cellule tumorali in vitro e in vivo [86]. Si ritiene che i composti naturali di piccole molecole in una classe di flavonoidi abbiano notevoli effetti fisiologici, abbiano proprietà non mutagene nel corpo umano e abbiano attirato un crescente interesse per l'identificazione di nuovi agenti antitumorali. I meccanismi antitumorali dei flavonoidi includono l'inibizione della crescita e della proliferazione cellulare bloccando il ciclo cellulare, inducendo apoptosi e differenziazione, o combinando questi meccanismi [87,88]. Inoltre, studi epidemiologici mostrano che i flavonoidi naturali hanno un forte potenziale antiossidante associato a una bassa incidenza di cancro [89,90]. L'attività antiossidante dei flavonoidi è il risultato della loro capacità di donare atomi di idrogeno dai gruppi idrossilici ai radicali liberi, un meccanismo facilitato dalla coniugazione estesa conferita dagli elettroni II dei flavonoidi [91]. È noto che i flavonoidi hanno una significativa capacità antiossidante sugli anioni superossido, sui radicali idrossilici e sui radicali perossidici. Inoltre, i flavonoidi sono più efficaci dell'acido ascorbico nel neutralizzare i radicali liberi prodotti dallo stress ossidativo [92]. Negli ultimi anni è stata riconosciuta e studiata l'attività antitumorale dei flavonoidi, in particolare le loro proprietà antimetastatiche. È stato indicato il loro potenziale clinico nella terapia antitumorale. Ad esempio, LFG-500(C30H32N2O5) è un flavonoide sintetico con proprietà antinfiammatorie e antitumorali. Questo composto ha anche potenziale antimetastatico 93]. Le bioattività dei flavonoidi dipendono dal loro grado di idrossilazione, classe strutturale, natura e posizione dei sostituenti esistenti, coniugazioni e grado di polimerizzazione [94]. Molti flavonoidi alimentari sono presenti in forma glicosidica, in cui un saccaride è legato a un gruppo fenolico o idrossile del composto [95,96]. La struttura dei saccaridi è un fattore determinante per la biodisponibilità dei flavonoidi [97]. I flavonoidi sono attualmente componenti essenziali di varie formulazioni farmaceutiche, cosmetiche e medicinali [98,99]. La bassa tossicità di questi composti è considerata uno dei principali vantaggi di questa classe[100]. In alcuni casi, la glicosilazione dei flavonoidi è responsabile della riduzione degli effetti tossici e indesiderati di questi composti [101].

I calconi(13-difenile-2-propen-1-uno) sono una delle classi più importanti di composti flavonoidi presenti in frutta, verdura e tè [102] e rappresentano precursori biogenetici di flavonoidi e isoflavonoidi [103]. Sono sostanze fitochimiche lipofile composte da due residui aromatici (un'aldeide e un acetofenone) uniti da un sistema carbonilico , -insaturo di tre atomi di carbonio (Figura 2)[102,104].

, il gruppo carbonile -insaturo è un buon accettore di Michael e partecipa alle addizioni nucleofile [105]. I calconi si trovano in due forme isomeriche (cis e trans), la trasformata essendo più termodinamicamente stabile e, implicitamente, la configurazione predominante per questi composti (Figura 3) [106-108].

L'importanza di questi composti deriva dalla loro semplice chimica, dalla loro facile sintesi e dalla loro capacità di sostituire un gran numero di atomi di idrogeno, formando così un gran numero di derivati ​​biologicamente attivi [109]. Un aspetto importante relativo ai calconi è la possibilità di questi composti di formare facilmente legami carbonio-carbonio, carbonio-zolfo e carbonio-azoto, essendo questi precursori per la sintesi di vari composti eterociclici, come pirimidine, piridine, benzodiazepine, pirazoli, 2-pirazoline, imidazoli e tutti gli altri flavonoidi|110-114. L'isomerizzazione dei calconi nei corrispondenti flavanoni in presenza di acidi o basi spiega l'importanza di questi composti come ligandi (Figura 4)[115]. Ad esempio, Pandey et al. ottenuto 5-nitro-flavanoni per riflusso di 2-idrossicalconi in presenza di acido solforico concentrato [116].

Grazie alla loro struttura flessibile, i calconi possono legarsi efficacemente a molti enzimi e recettori, il che spiega le numerose applicazioni biologiche di questi composti [117]. Un'altra spiegazione per le attività farmacologiche di questi composti è la coniugazione tra il doppio legame e il gruppo carbonile presente nella struttura[118]. Le bioattività dei calconi dipendono dalla posizione, dal numero e dalla natura dei sostituenti dei due residui aromatici (aldeide e acetofenone). I dati della letteratura mostrano che un numero enorme di calconi naturali e sintetici sono stati identificati con applicazioni cliniche e farmaceutiche, questi composti hanno proprietà antitumorali, antibatteriche, antivirali, antipiretiche, antiipertensive, anti-Alzheimer, antinfiammatorie, anti-HIV, antiossidanti, antiulcera, attività estrogenica e neuroprotettiva. I calconi hanno la capacità di inibire -glucosidasi, MAO-B (monoamino ossidasi), tubulina e tirosina chinasi [118-137]. I calconi, invece, in determinate condizioni, hanno proprietà ossidanti. Questo effetto può essere associato all'attività antitumorale di questi composti e si basa su meccanismi come l'aumento della formazione di superossido, l'esaurimento del glutatione cellulare e la generazione di radicali fenossido. Inoltre, gli studi disponibili hanno dimostrato l'attività mirata dei calconi su numerose chinasi, microtubuli, proteine ​​resistenti alla politerapia e varie vie di segnalazione associate alla sopravvivenza e alla morte cellulare[138]. L'interessante struttura di questi composti e le varie attività biologiche hanno portato all'approvazione di nuovi farmaci della classe dei calconi, come il metocalcone (un farmaco anticoleretico) e il sofalcone (un farmaco antiulcera) (Figura 5) [139,140].

Dati dalla letteratura indicano che la sostituzione dei residui aromatici dei calconi con eterocicli determina la formazione di molecole con particolari proprietà biologiche [141].

Le molecole ibride hanno la capacità di risolvere il problema della resistenza alla terapia in quanto diversi farmacofori hanno molteplici meccanismi d'azione. Poiché l'ibridazione delle molecole è un metodo importante per identificare nuovi agenti terapeutici, ci sono numerose molecole ibride negli studi clinici [142]. Ad esempio, l'introduzione di un atomo di azoto modifica favorevolmente la basicità delle molecole e determina la possibilità di formare forti legami con i bersagli. Un'altra importante proprietà modificata è la polarità, che può essere utilizzata per ridurre il carattere lipofilo, causando solubilizzazione in acqua e assorbimento orale favorevole [143].

È stato osservato che le molecole organiche biologicamente attive con azoto nelle molecole hanno buone proprietà antitumorali. Tra le molecole con azoto, le morfoline e le piperidine hanno importanti attività su diversi tipi di cancro[144]. Yadav et al. ottenuto calconi triazolici con significativo potenziale antitumorale su linee cellulari umane [145]. Esempi di casi in cui l'introduzione di un farmacoforo è favorevole per l'attività biologica dei composti sono alcuni calconi idruro con residui di chinazolina, bifenidato e indolo nelle molecole. Le molecole di nuova formazione hanno la capacità di determinare la reversibilità della resistenza alla terapia nel caso di tumori al seno [146]. I calconi benzimidazolici sostituiti con azoto con un residuo alchilico o un eterociclo a cinque o sei membri hanno anche effetti citotossici significativi sull'adenocarcinoma mammario (MCF-7) e sul carcinoma ovarico (OVCAR-3). Altre molecole di idruro con attività citotossica superiore agli standard sulle linee cellulari umane (MCF-7, MA-PA-Ca2 cellule di cancro del pancreas umano, adenocarcinoma polmonare A549, linee cellulari di cancro umano HepG2) sono 1,2,{17}}calconi triazolici. I composti tiazolici ibridi inducono l'apoptosi bloccando la fase G2/S del ciclo cellulare e diminuendo il potenziale mitocondriale sulle linee cellulari MIA-PA-Ca2 nei tumori del pancreas[147]. Studi sui meccanismi d'azione dei calconi 1,2A-triazolici mostrano che hanno la capacità di indurre l'apoptosi aumentando i livelli della proteina Bax, rilasciando il citocromo C dai mitocondri e attivando le caspasi 3, 8 e 9[148]. Lo scopo di questo articolo è riassumere le informazioni ottenute sperimentalmente e in silico sull'attività antitumorale di alcuni calconi naturali e sintetici.

2. Reazione di Claisen-Schmidt

Il metodo più utilizzato per ottenere calconi sintetici è la reazione di condensazione di Claisen-Schmidt (Figura 6). Questa è una reazione di aldolizzazione-colonizzazione tra derivati ​​dell'acetofenone con aldeidi aromatiche. La reazione avviene in catalisi fortemente acida o basica in condizioni omogenee [149-152].

L'uso di un mezzo alcalino è più efficiente per ottenere calconi [153]. La condensazione di Claisen-Schmidt in un mezzo basico comporta la formazione di un anione acetofenone seguito da un attacco del gruppo carbonile dell'acetofenone[154]. La reazione procede con rese comprese tra il 10% e il 60%. La condensazione viene eseguita a 50 gradi, il tempo di reazione è di 12-15 h o una settimana a temperatura ambiente [155]. Gli svantaggi di questo metodo sono l'incapacità di recuperare il catalizzatore, la formazione di composti secondari, la mancanza di selettività, il lungo tempo di reazione, le condizioni di reazione estreme e la difficoltà di isolare i prodotti [156]. Sono stati identificati nuovi tipi di catalizzatori eterogenei (acidi di Lewis, acidi di Bronsted, acidi solidi e basi solide) per la sintesi di calconi ad alta selettività. L'uso di questi catalizzatori evita reazioni collaterali, come la reazione di condensazione di Cannizaro o l'addizione di Michael [157]. Inoltre, per evitare una reazione sproporzionata dell'aldeide, si è tentato di sostituirla con il benzilidene diacetato [155]. Altri esempi di reazioni per ottenere i calconi sono la reazione di accoppiamento della carbonilazione di Heck, l'isomerizzazione di Sonogashira e la reazione di accoppiamento, la reazione di deuterazione a flusso continuo, la reazione di accoppiamento Suzuki-Myaura e la reazione di sintesi mediata da un catalizzatore acido solido [158-160].

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