Parte 1: Potenziali benefici dei flavonoidi sulla progressione dell'aterosclerosi in base al loro effetto sull'eccitabilità della muscolatura liscia vascolare

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Astratto: Flavonoidi sono un gruppo di metaboliti secondari derivati ​​da alimenti di origine vegetale e offrono molti benefici per la salute in diversi stadi di diverse malattie. Questa recensione si concentrerà sui loro effetti sui canali ionici espressi nella muscolatura liscia vascolare durante l'aterosclerosi. Poiché i canali ionici possono essere regolati dal potenziale redox, si prevede che durante l'insorgenza di malattie legate allo stress ossidativo, i canali ionici presentino cambiamenti nella loro attività conduttiva, influenzando la progressione della malattia. Una tipica condizione correlata allo stress ossidativo è l'aterosclerosi, che comporta la disfunzione divascolaremuscolo liscio. Il nostro obiettivo è presentare lo stato dell'arte su come il potenziale redox influisce sulla funzione del canale ionico della muscolatura liscia vascolare e riassumere se i benefici osservati in questa malattia utilizzando i flavonoidi implicano il ripristino dell'attività del canale ionico.

Parole chiave: flavonoidi; progressione; aterosclerosi; canali ionici; vascolare; muscolo liscio; correnti di calcio; lo stress ossidativo; potenziale di membrana; eccitabilità

1. Introduzione

L'aterosclerosi è la causa principale dimalattia cardiovascolare[1,2]; queste malattie sono considerate la prima causa di mortalità a livello globale, soprattutto nei paesi sviluppati e ad alto reddito, causando la morte di quasi 18 milioni di persone ogni anno [3]. L'aterosclerosi è una malattia che progredisce negli anni e può colpire chiunque, senza restrizioni di razza o di genere; tuttavia, fattori genetici e ambientali mettono a rischio popolazioni specifiche [4]. Le complicanze di questa malattia rappresentano anche spese elevate per i pazienti e per i sistemi sanitari. Pertanto, è urgente compiere sforzi per prevenire la progressione di questa malattia [3,5,6]. Le misure preventive primarie comprendono il miglioramento delle abitudini alimentari. Le diete arricchite in acidi grassi polinsaturi e antiossidanti con un corretto apporto di fibre e povere di alimenti trasformati e acidi grassi saturi sono state associate a una minore incidenza di malattie cardiovascolari. Un esempio è il consumo di antiossidanti, come acido ascorbico, carotenoidi, vitamina E e polifenoli. Molti studi indicano i benefici del consumo di frutta e verdura contenenti antiossidanti noti come flavonoidi [7,8].

Flavonoidisono metaboliti secondari delle piante e il gruppo più numeroso di composti polifenolici. Ci sono più di 5000 diversi flavonoidi con diverse attività. I polifenoli sono stati studiati molto, da quando Albert Szent-Gyorgyi li scoprì nel 1930 quando isolò il citrino dal limone e lo chiamò vitamina P. Questo nome fu scelto perché la molecola regolava la permeabilità dei capillari [9]. Consumiamo flavonoidi nella nostra dieta regolare quando mangiamo frutta e verdura ogni giorno |10]. Sono suddivisi in sottogruppi: calconi, auroni, flavoni, flavanoli, antocianidine, flavonoli, flavanoni e isoflavoni [11]. Hanno caratteristiche comuni che conferiscono loro un elevato valore nutritivo, sebbene presentino differenze di assorbimento, metabolismo e biodisponibilità[12]; hanno tutti benefici sostanziali per la salute umana se consumati regolarmente. L'aiuto nella salute vascolare deriva dalle loro attività biologiche come antiossidanti poiché l'opposizione alo stress ossidativoriduce il rischio di sviluppo di aterosclerosi [13]. Alcune di queste azioni derivano dalla loro interazione con specie reattive dell'ossigeno (ROS) e specie reattive dell'azoto (RNS); tuttavia, sono stati riportati anche effetti sui canali ionici nella membrana plasmatica delle cellule muscolari lisce endoteliali e vascolari [13,14].

I canali ionici sono proteine ​​integrali nelle membrane plasmatiche e interne. Sono responsabili del movimento ionico attraverso le membrane chiamate correnti ioniche. Queste correnti producono cambiamenti nelle proprietà elettriche delle cellule come le cellule muscolari lisce endoteliali e vascolari (VSMC) nei vasi. Molti di questi squilibri influenzano le concentrazioni intracellulari di calcio, disturbando la regolazione della contrazione-rilassamento dei vasi [14]. I VSMC costituiscono i vasi murari e controllano il diametro delle arterie sanguigne medie e grandi. Questo gruppo di cellule si contrae o si rilassa per mantenere la pressione sanguigna e l'ossigenazione dei tessuti. Quando i vasi vascolari iniziano ad accumulare colesterolo ossidato, si sviluppa aterosclerosi, causando complicazioni cardiache e diverse malattie vascolari periferiche con alti tassi di morbilità e mortalità [11,15].

Questo articolo discute l'influenza delle correnti ioniche della muscolatura liscia vascolare nella progressione dell'aterosclerosi e come questa condizione alterata può essere invertita usando i flavonoidi.

2. Aterosclerosi

L'aterosclerosi è una malattia immuno-metabolica perché coinvolge le cellule del sistema immunitario e le molecole organiche del metabolismo. Le lesioni aterosclerotiche mostrano elevate quantità di monociti, macrofagi, lipoproteine ​​e colesterolo a bassa densità. Il progresso della malattia è considerato cronico. Implica un processo degenerativo che si verifica in molte fasi. Il danno è generato nelle pareti dei vasi sanguigni a causa dell'accumulo di lipidi, calcio, piastrine e altri composti del sangue [16]. Il processo di sviluppo della placca avviene nelle arterie coronarie, aortiche, carotidee, iliache e femorali per molti anni[17]. Il processo inizia con uno sviluppo precoce della striscia grassa durante l'infanzia; quindi, un fibroateroma precoce si forma durante l'adolescenza e gli anni venti. L'ateroma avanzato o un sottile cappuccio di fibroateroma si verifica negli anziani sopra i 55 anni [18].

2.1. Concetti generali

La patogenesi dell'aterosclerosi può essere riassunta in quattro ipotesi: (a) modificazione ossidativa delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL)[19,20], (b) risposta al danno [21], (c) risposta alla ritenzione di LDL [22, e (d) natura autoimmune della malattia [23,24] (Figura 1). Due esperimenti supportano l'ipotesi di modificazione ossidativa delle LDL: in primo luogo è stato dimostrato che le LDL ossidate (ox-LDL) provocano danni alle cellule endoteliali in coltura [25, 26; in secondo luogo, l'ox-LDL è stato riconosciuto da diversi recettori scavenger (recettore LDL ossidato simile alla lectina-1(LOX-1) inclusi i recettori scavenger che legano l'LDL(CD36), i recettori scavenger per la fosfatidilserina e l'LDL ossidato nell'uomo lesioni aterosclerotiche (SR-PSOX) e il recettore multifunzionale nell'aterosclerosi (recettori dei macrofagi SR-A), che media l'afflusso di lipidi nei macrofagi.L'attivazione di tutti questi recettori ha promosso la formazione di cellule schiumose nelle cellule endoteliali in coltura [27].

La seconda ipotesi ritiene che il danno arrecato alvascolarel'endotelio è responsabile dell'attivazione endoteliale e dell'inizio del processo aterosclerotico. Il processo includeva una maggiore permeabilità delle lipoproteine ​​e l'espressione di molecole di adesione, come E-selectina, P-selectina, molecola di adesione delle cellule endoteliali vascolari-1(VCAM-1) e molecola di adesione intercellulare{{ 4}} (ICAM-1). Queste molecole si legano ai loro recettori corrispondenti sui monociti circolanti e sui linfociti T e inducono il reclutamento di queste cellule nel sito della lesione, dove le specie ROS provenienti da fibroblasti e altre cellule causano aterogenesi [28].

La terza ipotesi considera in primo luogo la ritenzione di LDL. L'accumulo di lipoproteine ​​all'interno della parete arteriosa e di proteoglicani arteriosi può innescare la cascata pro-infiammatoria e promuovere l'aterosclerosi [29,30]. La quarta ipotesi è legata alla natura autoimmune della malattia; questo coinvolge la risposta immunitaria prima dello sviluppo della placca. Durante l'insorgenza della malattia, partecipano antigeni, complessi anticorpali, linfociti T, linfociti B e proteine ​​del sistema del complemento e l'infiltrazione di cellule mononucleate nella lesione, come linfociti CD8 plus, linfociti T helper CD4*(Th1), si verificano mastociti, monociti e macrofagi. Appaiono DAMPs (modelli molecolari associati al danno) come le proteine ​​​​da stress termico (HSP) e ox-LDL; infatti, gli anticorpi anti-HSP60 possono essere usati come marker di malattia per la progressione. Le cellule immunitarie innate riconoscono ox-LDL e HSP e si attivanoinfiammazione; tutti questi eventi supportano l'importanza dell'immunità durante lo sviluppo della malattia [31-33].

Ognuno di questi quattro processi causa l'aterosclerosi, ma può essere prevenuto diminuendo i fattori di rischio. I principali fattori di rischio aterogenico sono l'obesità centrale, lo stress ossidativo, la dislipidemia, l'iperglicemia e gli stati pro-infiammatori 34,35]. Gli studi hanno riportato che elevate concentrazioni sieriche di colesterolo LDL, glucosio e proteina C-reattiva (CRP) sono direttamente associate al rischio di sviluppare malattie cardiovascolari [35,36].

È necessario comprendere i dettagli della fisiopatologia della malattia per sviluppare strategie preventive e/o terapeutiche appropriate che possano evitare la calcificazione vascolare [37J. Durante questo processo, il tipo cellulare predominante nella parete arteriosa sono le cellule muscolari lisce; sono responsabili della struttura dei vasi e dell'integrità funzionale [21]. La calcificazione è generata nell'intima dei vasi sanguigni in punti specifici che formano chiazze cristalline con spazi centrali necrotici [37,38]. Durante la fase aterosclerotica iniziale, le cellule muscolari lisce costituiscono il 90% del contenuto cellulare nell'area della lesione. Tuttavia, questo cambia nelle lesioni avanzate; in questi casi, la matrice extracellulare predomina sulle cellule muscolari lisce, formando la copertura fibrosa delle placche. Le cellule muscolari lisce con un fenotipo contrattile non proliferativo si trasformano in cellule che proliferano attivamente, migrano attratte da agenti chemiotattici e producono proteine ​​della matrice extracellulare (collagene, elastina e proteoglicani). Questa trasformazione attiva l'espressione di geni che codificano per i recettori di membrana per i fattori di crescita [22]. La migrazione delle cellule muscolari lisce promuove la calcificazione nell'area lesa, che è associata a tassi di mortalità e morbilità più elevati [39].

La rottura spontanea di una placca aterosclerotica provoca l'attivazione di elementi protrombotici dell'endotelio. Quando le piastrine si aggregano, rilasciano i loro granuli ricchi di mitogeni e inducono la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce, comprese l'infiammazione e lo stress ossidativo, che sono presenti durante tutte le fasi della malattia [40,41].

2.2. Fasi dell'aterosclerosi

C'è un modo per classificare la progressione dell'aterosclerosi sulla base di studi istologici da autopsie umane e animali nelle seguenti fasi: pre-aterosclerosi, aterosclerosi precoce, aterosclerosi tardiva e sequele cliniche [42,43]. In tutte le fasi, le cellule muscolari lisce vascolari sono cruciali per lo sviluppo della placca. La pre-aterosclerosi inizia alla nascita perché gli ispessimenti intimi diffusi e gli xantomi intimi sono usati come adattamento al flusso sanguigno[44-46]; questa è considerata una pre-placca [42]. Durante l'aterosclerosi precoce, si forma un ispessimento patologico dell'intima. Questa placca precoce contiene pool lipidici extracellulari in profondità nell'intima con una grande quantità di VSMC e matrice extracellulare (ECM)[42,43]. La progressione comporta la ritenzione e l'ossidazione delle LDL, l'induzione dell'infiammazione e la proliferazione delle VSMC, con alterazioni fenotipiche e morte [22,47]. I VSMC producono ECM nell'intima, dove svolge un ruolo essenziale nell'inizio dell'aterosclerosi. Durante questo processo, è stato dimostrato che le catene laterali caricate negativamente dei proteoglicani interagiscono con il lato caricato positivamente delle apolipoproteine ​​[48] per trattenere le lipoproteine ​​dal plasma [30]. Le lipoproteine ​​intrappolate subiscono l'ossidazione, i macrofagi vengono reclutati e l'infiammazione inizia [22]. A volte si verifica una micro-calcificazione vicino al tessuto mediale, che è stata associata all'apoptosi VSMC [49]. L'ispessimento patologico dell'intima negli stadi avanzati si presenta sempre con abbondanti macrofagi, che rappresentano un passaggio cruciale per la progressione verso il fibroateroma [50-54] e la proliferazione, la migrazione e il cambiamento del fenotipo dei VSMC [55]. Durante le fasi finali, è necessario l'accumulo di macrofagi nello spazio luminale. La lesione è caratterizzata da un cappuccio fibroso e da un nucleo necrotico, formato da VSMC e macrofagi morti che fagocitano i lipidi e diventano cellule schiumose [56,57]; quindi, si sviluppa il fibroateroma e si può osservare la calcificazione prima nel nucleo necrotico e poi nell'ECM circostante [58-60]. Questa placca matura forma fogli i cui frammenti possono sporgere nel lume e precipitare la trombosi [42,60]. Infine, le sequele cliniche dipendono da quale arteria è stata colpita [6].

2.3. Ruolo dell'ossidazione

Le specie ROS e RNS sono prodotte in basse concentrazioni in VSMC, avventizia e cellule endoteliali in condizioni normali. Funzionano come mediatori nella segnalazione cellulare per regolare l'attività vascolare[13,62-64], partecipare alla crescita della muscolatura liscia vascolare e regolare la contrazione e il rilassamento [65,66]. Tuttavia, durante gli stati patologici, c'è uno squilibrio tra antiossidanti e ossidanti e quando gli ossidanti sono favoriti si produce stress ossidativo. Le fonti di ROS includono lipossigenasi, citocromo P450, ciclossigenasi, xantina ossidasi, respirazione mitocondriale, NADPH ossidasi e sintasi di ossido nitrico disaccoppiato[13]. Inoltre, la produzione intracellulare di ROS può derivare dalla catena di trasporto degli elettroni [67]. Uno dei primi tessuti colpiti dall'aterosclerosi è l'endotelio, dove vengono prodotti ossido nitrico (NO), endotelina I, angiotensina II, molecole di adesione e citochine [13,68]. Lo stress ossidativo influisce sulle funzioni cellulari, genera disfunzioni endoteliali e riduce la sintesi di NO; la ridotta biodisponibilità di NOexerts effetti aterogenici [69]. Un fattore significativo che non è stato approfondito è il modo in cui lo stress ossidativo modula l'ossidazione del canale ionico nei VSMC durante lo sviluppo dell'aterosclerosi. I canali ionici rappresentano elementi trascendentali per il corretto funzionamento delle VSMC; se la loro funzione è compromessa, è importante chiarire come ciò influisca sullo sviluppo della malattia [70].

ROS e RNS possono influenzare i canali ionici direttamente o indirettamente: direttamente producendo modifiche post-traduzionali sulle proteine, come nitrosilazione, solforazione o nitrazione di specifici residui di amminoacidi; o indirettamente alterando diverse vie di segnalazione. Gli atomi di zolfo nella cisteina e nella metionina conferiscono la sensibilità ai potenziali redox e agli anelli aromatici dei gruppi istidina, fenilalanina, triptofano e idrossile nei residui di tirosina [14]. L'elevata reattività dei gruppi tiolici della cisteina contribuisce alla formazione di acido solfonico, acido solfinico o acido solfonico, a seconda della concentrazione dell'ossidante e delle condizioni di reazione; la metionina forma il solfossido di metionina e il solfone di metionina; l'istidina si ossida in 2-esahistidina e il triptofano si ossida in 5-idrossitriptofano e oxindolealanina [71]. La cisteina può subire altre modificazioni come la nitrosilazione e la glutationilazione [70]. Ad esempio, nelle cellule muscolari lisce vascolari, ROS e NO possono ossidare i canali del calcio voltaggio-dipendenti Cav1.2b residui di cisteina all'interno della subunità alfa e produrre cambiamenti conformazionali [14].

2.4. Danni alle cellule muscolari lisce vascolari

Le cellule muscolari lisce vascolari presentano differenze nell'espressione di proteine ​​di segnalazione, recettori e canali ionici rispetto al muscolo cardiaco e scheletrico. La sua contrattilità è fondamentalmente diversa perché i VSMC non esercitano un potenziale d'azione. Sono parzialmente contratti a riposo, aumentando la loro contrattilità in risposta a stimoli neuronali, umorali o endoteliali che agiscono sui recettori di membrana. Questa contrattilità è relativamente lenta e talvolta può essere sostenuta e tonica [72]. Il mantenimento del tono vascolare è controllato dal potenziale di membrana VSMC. La depolarizzazione attiva i canali del calcio ad alta tensione dipendenti di tipo L (Cav1.2) sulla membrana plasmatica, avviando un aumento del Ca2 più l'ingresso [73]

L'aumento del Ca2 intracellulare promuove una risposta contrattile attivando la miosina chinasi della catena leggera della calmodulina calcio-dipendente (MLCK) e rilasciando più Ca2 plus dalle riserve di calcio intracellulari [74]. Dall'altro lato, l'efflusso di K più attraverso i canali K attivati ​​con Ca2 più (KCa) modula indirettamente il potenziale di membrana perché limitano il flusso di ioni Ca2 più nelle cellule, causando l'inibizione di Cav1.2 [75]. La membrana cellulare della muscolatura liscia vascolare contiene molti tipi di canali. Tra i canali del calcio, abbiamo come regolatori principali i canali di tipo L, come Cav1.2b, che è un'isoforma diversa da Cav1.2a nel muscolo cardiaco [14]. Sono i principali regolatori della muscolatura liscia vascolare [Ca2] I e della contrattilità. Questi canali funzionano a due diversi livelli: depolarizzazione e iperpolarizzazione. Il gruppo responsabile della depolarizzazione include i canali della famiglia del potenziale recettore transitorio (TRP), TRPC3, TRPC6 e TRPM4 e il gruppo che promuove l'iperpolarizzazione include i canali del potassio attivati ​​dal calcio a conduttanza significativa, i canali TRPV4 e Cav3.2. L'ingresso di calcio nella cellula è prevalentemente mediato dai canali di tipo L (Cav1.2b) e, in una certa misura, dai canali di tipo T Cav3.1/3.3; controllano la contrazione e la loro attività è regolata da cambiamenti nel potenziale di membrana [76].

Altri canali nella membrana plasmatica includono i canali del cloro. Hanno diverse funzioni, tra cui la regolazione del volume cellulare, il trasporto transepiteliale, l'omeostasi ionica e la regolazione dell'eccitabilità elettrica [77]. Nelle cellule muscolari lisce, il potenziale elettrochimico del cloro è superiore al potenziale di riposo. Quindi, l'apertura dei canali del cloro può produrre una depolarizzazione sufficiente a causare l'attivazione sui canali Cav e l'afflusso di Ca2 più, che è importante per la risposta vascolare allo stress meccanico [78].

I canali ionici di membrana di VSM sono classificati come segue:

(a) Canali del Ca voltaggio-dipendenti (VGCC).Questi canali regolano la contrazione e l'espressione genica in VSCM. I canali Ca di tipo L e di tipo T sono membri rappresentativi di questa famiglia. Quando i canali di tipo L vengono attivati, la membrana viene depolarizzata e gli ioni calcio entrano nel citoplasma; quindi, vengono attivati ​​i canali del potassio e si verifica l'iperpolarizzazione della membrana con la successiva disattivazione dei VGCC [79]. L'attivazione di PKG contribuisce alla vasodilatazione mediata da NO e inibisce le correnti Cav1.2 [80].

I canali di tipo T possono contribuire al tono miogenico a bassa pressione intravascolare quando le cellule muscolari lisce sono relativamente iperpolarizzate; tuttavia, il loro ruolo specifico deve essere ulteriormente chiarito [81].

(b)Ca{0}}canali K attivati ​​(KCa).Questi canali vengono attivati ​​con un aumento della concentrazione intracellulare di Ca2 più; I BKCa sono i più abbondanti nei VSMC. Finora, solo due studi hanno identificato canali del potassio attivati ​​dal calcio a piccola conduttanza (SK Ca) nelle VSMC dei vasi sanguigni sistemici [82] e i canali del potassio attivati ​​dal calcio a conduttanza intermedia (IKCa) sono espressi solo nei VSMC proliferanti [83] .

(c) Canali K plus (Kv) dipendenti dalla tensione.Contribuiscono al tono di riposo delle piccole arterie coronarie e hanno un'influenza dilatatrice nella circolazione coronarica. Kv1.X è il gruppo principale di canali del potassio voltaggio-dipendenti nel VSMC dei microvasi coronarici. I membri della famiglia identificati nel sistema vascolare includono Kv1.2 e Kv1.5. L'elevata produzione di perossinitrito nell'iperglicemia colpisce questi canali Kv e altera la dilatazione della muscolatura liscia vascolare [84]. Regolano la circolazione polmonare e regolano il rimodellamento vascolare nelle cellule muscolari lisce dell'arteria polmonare [71].

(d) Canale potenziale del recettore transitorio (TRP).Sulla base di sequenze di omologia, questo tipo di canale è diviso in sei membri: canonico(TRPC1-7), melanostatina (TRPM1-8), vanilloide (TRPV1-6), ankyrin(TRPA1), policistina(TRPP1-3) e mucolipina (TRPML1-3). Ogni famiglia ha differenze nelle proprietà e nella struttura [85].

La tabella 1 mostra i canali più rappresentativi presenti in VSMC, come sono influenzati dallo stress ossidativo, le conseguenze sul potenziale di membrana e come partecipano all'aterosclerosi.

Inoltre, l'eccitabilità della muscolatura liscia è modulata indirettamente dalla concentrazione di calcio citoplasmatico rilasciato dai mitocondri e dal reticolo sarcoplasmatico [86].

2.5. Composti naturali per il trattamento dell'aterosclerosi

Molti derivati ​​vegetali sono usati come farmaci; i loro vantaggi includono minori effetti secondari e riduzione dello stress ossidativo, del livello di colesterolo LDL e dell'infiammazione [87]. L'uso di composti naturali nell'aterosclerosi si è concentrato sulla prevenzione o sul trattamento per ridurre i livelli di lipidi nel sangue. Tra le diverse sostanze testate, è stato osservato che il consumo di composti polifenolici come i flavonoidi aiuta a ridurre lo sviluppo dell'aterosclerosi a causa della sua potente attività antiossidante [88], La dieta mediterranea, che include il consumo di olio d'oliva e noci, riduce le malattie cardiovascolari incidenza della malattia del 30% rispetto alle diete povere di grassi in relazione al suo alto contenuto fenolico [89]. La riduzione dell'area della lesione aterosclerotica è stata osservata con trattamenti con flavonoidi in diversi studi ex yivyo nell'aorta di topi Apo E modificati [o0-o4] Nella tabella è riportato un riepilogo dei vari effetti benefici dei flavonoidi nelle malattie cardiovascolari 2.

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