Parte 1: La funzione renale e il metabolismo dei lipidi sono i principali predittori dello spessore dello strato di fibre del nervo retinico circumpapillare: lo studio LIFE-Adulto

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Sfondo: lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche circumpapillari (cpRNFLT) valutato mediante tomografia a coerenza ottica nel dominio spettrale (SD-OCT) è una nuova tecnica utilizzata per il rilevamento e la valutazione del glaucoma e di altre neuropatie ottiche. Prima di tradurre cpRNFLT nelle cliniche, è di fondamentale importanza studiare i parametri antropometrici, biochimici e clinici che potenzialmente influenzano il cpRNFLT in un ampio set di dati basato sulla popolazione.

Metodi: Lo studio LIFE-Adulto basato sulla popolazione ha selezionato casualmente 10,000 partecipanti dal registro della popolazione di Lipsia, in Germania. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a valutazione sistemica standardizzata di vari marcatori di rischio cardiometabolico e imaging oculare, inclusa la misurazione del cpRNFLT mediante SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Dopo aver utilizzato severi criteri di qualità SD-OCT, sono state analizzate 8952 persone. Le analisi di regressione lineare multivariata sono state utilizzate per valutare le associazioni indipendenti di vari marcatori di rischio cardiometabolico con cpRNFLT settoriale. Per i marcatori significativi, la forza relativa delle associazioni osservate rispetto l'una rispetto all'altra per identificare i fattori più rilevanti che influenzano il cpRNFLT. In tutte le analisi è stato applicato il metodo del tasso di falsa scoperta per confronti multipli.

Risultati: Nell'intera coorte, i soggetti di sesso femminile avevano una cpRNFLT globale e anche settoriale significativamente più spessa rispetto ai soggetti di sesso maschile (p <{0}}.05). le="" analisi="" di="" regressione="" lineare="" multivariata="" hanno="" rivelato="" un'associazione="" significativa="" e="" indipendente="" tra="" cprnflt="" globale="" e="" settoriale="" con="" biomarcatori="">funzione renaleeprofilo lipidico. Pertanto, il cpRNFLT più sottile è stato associato a un peggioramentofunzione renalecome valutato dalla cistatina C e dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata. Inoltre, un profilo lipidico sfavorevole (cioè, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) basso, così come lipoproteina totale alta, alta non-HDL, lipoproteina a bassa densità elevatacolesterolo, e alta apolipoproteina B) era indipendentemente e statisticamente significativamente correlato a cpRNFLT più spesso. Al contrario, non osserviamo un'associazione significativa tra cpRNFLT e marcatori di infiammazione, omeostasi del glucosio, funzionalità epatica, pressione sanguigna o obesità nella nostra analisi settoriale e globale. Conclusioni: i marcatori della funzione renale e del metabolismo lipidico sono predittori di cpRNFLT settoriale in uno studio di popolazione ampio e profondamente fenotipato, indipendentemente dalle covariate stabilite in precedenza. Studi futuri su cpRNFLT dovrebbero includere questi biomarcatori e devono indagare se l'incorporazione migliorerà la diagnosi delle malattie oculari precoci sulla base di cpRNFLT. Parole chiave: strato di fibre nervose retiniche, glaucoma, biomarcatori,Funzione renale, Tomografia a coerenza ottica, Profilo lipidico, Colesterolo LDL, Colesterolo HDL, eGFR, Cistatina C, Apolipoproteina B, Apolipoproteina A1

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Sfondo

I difetti dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) sono i primi segni di glaucoma e deformazione del disco ottico [1]. Lo spessore del RNFL è, quindi, uno strumento importante nella valutazione del glaucoma e di altre neuropatie ottiche [2]. La tomografia a coerenza ottica nel dominio spettrale (SD-OCT) è una tecnica in vivo appropriata [3], non invasiva, per l'analisi del nervo ottico e recenti progressi hanno consentito una migliore qualità dell'immagine per lo spessore RNFL circumpapillare (cpRNFLT) [4]. Molto recentemente, cpRNFLT è stato associato a misure antropometriche e biochimiche distinte, di base in diversi studi. Ad esempio, Ho et al. [5] dimostrano un'associazione positiva tra cpRNFLT globale e lipoproteine ​​a bassa densità (LDL)colesteroloe una correlazione negativa con la prevalenza del diabete in tre diverse coorti etniche asiatiche. Inoltre, l'età e una storia di ictus o ipertensione erano negativi, mentre lo stato di fumo era positivo, correlato al cpRNFLT globale in una meta-analisi trasversale di otto studi europei basati sulla popolazione [6]. Al contrario, Lamparter et al.[7] non ha trovato un'associazione indipendente tra cpRNFLT globale e malattie cardiovascolari nelle analisi multivariabili nel Gutenberg Health Study. Nel complesso, l'associazione di cpRNFLT globale mostra risultati contrastanti con la presenza di stati di malattia cardiometabolica. Prima di tradurre il metodo cpRNFLT nelle cliniche, è importante studiare i parametri antropometrici, biochimici e clinici che potenzialmente influenzano il cpRNFLT indipendentemente da altri predittori ben consolidati, ad esempio età, sesso e raggio di scansione. Inoltre, altri fattori che influenzano il cpRNFLT devono essere definiti con attenzione per aiutare la diagnosi precoce delle malattie degli occhi e per prevenire l'errata classificazione del cpRNFLT alterato a causa di altri biomarcatori clinici e biochimici. Tuttavia, studi precedenti su cpRNFLT mostrano i seguenti limiti: (a) includevano coorti di dimensioni del campione più piccole; (b) hanno analizzato cpRNFLT globale ma non dati settoriali; (c) esclusi soggetti con diversi stati di malattia cardiometabolica, ad es. 2 diabete o ipertensione; (d) non includeva un'ampia gamma di marcatori antropometrici, biochimici e cardiometabolici e altri dati a livello di paziente; e (e) non ha utilizzato modelli multivariabili accuratamente adattati per studiare i predittori indipendenti di cpRNFLT.

Pertanto, abbiamo studiato un ampio pannello di diversi biomarcatori antropometrici e cardiometabolici e un'ampia gamma di fenotipi clinici e le loro associazioni con il profilo cpRNFLT specifico del settore misurato mediante SD-OCT in un ampio (N=8952 soggetti), non selezionato , e uno studio basato sulla popolazione profondamente fenotipico in Germania. Abbiamo applicato una procedura di indagine oftalmologica e non oftalmologica altamente standardizzata e un aggiustamento statistico con correzione per test multipli.

Metodi Partecipanti

Questa analisi fa parte dello studio LIFE-Adulto basato sulla popolazione condotto dal Centro di ricerca per le malattie della civiltà di Lipsia presso l'Università di Lipsia tra agosto 2011 e novembre 2014 [8]. Lo studio LIFE-Adult include 10,{7}} partecipanti selezionati casualmente dal registro della popolazione di poco più di mezzo milione di abitanti di Lipsia, una città situata nella parte orientale della Germania.

Il reclutamento dello studio LIFE-Adulti è stato effettuato in modo stratificato per età e sesso, concentrandosi principalmente su soggetti con un'età compresa tra 40 e 79 anni [8]. A tal fine, la popolazione complessiva era composta da 9600 soggetti tra i 40 ei 79 anni, oltre a 400 soggetti tra i 19 ei 39 anni. Ciascun intervallo di età (per decade) è stato bilanciato rispetto al numero di soggetti e al sesso. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Lipsia (numero di approvazione: 263-2009-14122009) e aderisce alla Dichiarazione di Helsinki e a tutte le leggi federali e statali. Prima dell'inclusione, è stato ottenuto il consenso scritto informato da tutti i partecipanti.

Criteri di raccolta/inclusione ed esclusione dei dati

Durante l'esame di base, i partecipanti allo studio sono stati profondamente fenotipizzati, inclusi dati di immagini oftalmologiche, interviste strutturate, questionari, esami fisici ed esami del sangue e delle urine [8]. Come parte della valutazione oftalmica, è stata eseguita l'imaging SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania), che ha prodotto scansioni cpRNFLT attorno alla testa del nervo ottico. La posizione del cerchio cpRNFLT e il sistema di coordinate sono stati descritti in precedenza [4]. Sono stati esclusi i soggetti con scansioni SD-OCT mancanti (escluse N=931) o scansioni SD-OCT utilizzando i seguenti criteri di qualità:(1)Numero di scansioni B per località<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], fossa del disco ottico o coloboma del disco ottico), emorragia del disco ottico, neovascolarizzazione, atrofia ottica, pallore settoriale, gonfiore dell'ONH, papilledema o drusen del disco ottico [4]. Inoltre, sono state raccolte informazioni sui pazienti su una precedente diagnosi di glaucoma, nonché su farmaci per il glaucoma.

Marcatori antropometrici e biochimici

Le misurazioni antropometriche classiche (p. es., indice di massa corporea [BM], circonferenza vita e fianchi, pressione sanguigna) sono state valutate secondo procedure standardizzate da infermieri specializzati nello studio. In tutti i soggetti sono stati prelevati di routine campioni di sangue a digiuno ed è stato eseguito un pannello di test di laboratorio il giorno della raccolta del campione [8]. I biomarcatori del pannello sono stati descritti in precedenza [8] e includevano misurazioni di colesterolo totale, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) colesterolo, trigliceridi (TG), apolipoproteina (apo)B, apoAl, lipoproteina (Lp)(a), glucosio, insulina, emoglobina glicata (HbAlc), enzimi epatici, interleuchina-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), cistatina C, albumina urinaria e creatinina, tutti quantificati in un laboratorio centrale con metodi standard [8]. In tutti i soggetti, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD) basata sulla cistatina C [9]. Poiché lo scopo del presente studio era di indagare le associazioni tra diversi marker di rischio cardiometabolico e cpRNFLT, abbiamo utilizzato solo l'equazione basata sulla cistatina C che è stata recentemente segnalata come la migliore equazione per la valutazione del rischio cardiovascolare [10]. Lo stato di insufficienza renale cronica è stato definito come un rapporto albumina urinaria/creatinina maggiore o uguale a 30 mg/g e/o una diminuzione dell'eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

analisi statistica

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite in un ambiente R utilizzando la versione 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Per il confronto tra soggetti di sesso femminile e maschile, sono stati utilizzati rispettivamente il test t di Student spaiato (per variabili continue) o il test del chi quadrato (per variabili categoriali).

Come passaggio successivo, abbiamo esaminato le associazioni di vari biomarcatori antropometrici, oltre che cardiometabolici sul RNFLT settoriale. A tale scopo, sono state eseguite analisi di regressione lineare multivariabile per i singoli marcatori aggiustati per età, sesso e raggio del cerchio di scansione in tutti i modelli. Utilizzando queste covariate come variabili indipendenti nei rispettivi modelli, l'associazione di ciascun marcatore con cpRNFLT settoriale (variabile dipendente) è stata calcolata separatamente per il temporale (T), superiore temporale (TS), superonasale (NS), nasale (N), inferonasale (NI) e inferotemporale (TI) e globalmente (G).

Il raggio del cerchio di scansione è stato incluso come variabile indipendente in tutti i modelli poiché la dimensione dell'occhio e le caratteristiche ottiche della lente umana confondono la misurazione cpRNFLT [12-14]. Il raggio del cerchio di scansione reale (mm) è stimato dalle impostazioni di messa a fuoco utilizzate dalla macchina Spectralis, secondo un modello ampiamente utilizzato [15]. Poiché è stato dimostrato che sesso[4] ed età [14] influenzano il cpRNFLT, questi marcatori sono stati inclusi anche come covariate indipendenti in ciascun modello.

Successivamente abbiamo cercato di confrontare la forza relativa delle associazioni di tutti i biomarcatori con il cpRNFLT settoriale. Pertanto, è stata prodotta una mappa termica settoriale e globale di valori standardizzati da analisi multivariabili per ciascun cpRNFLT settoriale per tutti i biomarcatori e sono stati impiegati valori standardizzati nel codice colore della figura che rappresenta la forza di ciascuna associazione.

Come analisi di sensibilità, abbiamo ulteriormente convalidato i risultati delle analisi di regressione lineare per i marcatori lipidici con cpRNFLT settoriale stratificando la coorte in soggetti in trattamento con statine rispetto ai non utilizzatori di statine. A tale scopo, abbiamo utilizzato i codici di classificazione Anatomico Terapeutico Chimico (ATC) per estrarre i partecipanti trattati con gli inibitori della 3-idrossi{2}}metilglutaril coenzima A reduttasi (cioè le statine), riducendo così la sintesi del colesterolo. Per studiare i potenziali effetti di mediazione dello stato di fumo sull'associazione tra cpRNFLT e ilprofilo lipidico, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 è stato considerato statisticamente rilevante secondo Madrigal-Gonzalez et al. [16], così come Kass e Raftery [17].

In tutte le altre analisi, p value<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Fig.1 Heatmap dei coefficienti standardizzati per tutti i biomarcatori studiati e lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche circumpapillari globali e settoriali (qpRNFLT. Sono state trasmesse analisi di regressione lineare multivariabile separate per ciascuno dei biomarcatori (variabile indipendente) e il rispettivo settore o cpRNFLT globale (variabile dipendente). Tutti i modelli multivariabili sono stati aggiustati per età, sesso e raggio del cerchio di scansione Il metodo del tasso di scoperta dei falsi positivi è stato applicato per correggere i valori p per confronti multipli. Se i modelli di regressione lineare non mostravano un significato complessivo ( indicando che lo standardizzato non è valido in questo settore), viene rappresentato un quadrato bianco (vuoto).Per tutti i settori significativi, la forza, valutata dalla standardizzata B, così come la direzione, delle associazioni, sono codificati a colori.Quindi , le associazioni positive (nei colori rosso/caldoS) e negative (nei colori blu/freddi) sono ombreggiate in base ai rispettivi coefficienti standardizzati Abbreviazioni A LAT, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina ApoA1. apolipoproteina A1; ApoB, apolipoproteina B; ASAT aspartato aminotransferasi; BMI, indice di massa corporea; CKD, malattia renale cronica; DBP, pressione sanguigna diastolica; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata basata sulla cistatina C; GGT, gamma-glutamil transferasi; HbAIc, emoglobina glicata AIc; lipoproteine ​​ad alta densità HDL; hsCRP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità; interleuchina IL; LDL, lipoproteina a bassa densità; Lp(a), lipoproteina(a); SBP, pressione sanguigna sistolica; TG, trigliceridi; Rapporto vita-fianchi WHR. Settori della testa del nervo ottico; N, settore nasale NL settore inferonasale: NS. settore supernasale. , settore temporale: Jl, settore infero-temporale TS, settore supero-temporale; G, alobale (media complessiva)

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