Parte 2: La risonanza magnetica a diffusione predice il declino della funzione renale nella malattia renale cronica e nei pazienti con allotrapianto renale

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RISULTATI

Caratteristiche della popolazione dello studio

Da agosto 2013 a ottobre 2018, abbiamo incluso 197 pazienti con CKD, principalmente bianchi (90%) e maschi (68%), con un'età media di 54 (±14) anni, sottoposti a biopsia renale per motivi clinici. Dei 197 pazienti, 154 (78%) erano pazienti con allotrapianto renale e 43 (22%) erano pazienti renali nativi (Figura 1 e Figura supplementare S1).

Le caratteristiche di riferimento sono presentate nella Tabella 3. Le indicazioni della biopsia sono state fatte dal nefrologo responsabile dei pazienti, come clinicamente giustificato e indipendentemente da questo studio. Per nativimalattia renale, la maggior parte delle indicazioni erano microscopia urinaria anormale e proteinuria, e/o acuta o cronicadisfunzione renale. Per i pazienti con allotrapianto, le indicazioni della biopsia erano biopsie di routine (a 1 anno, dopo la sospensione degli steroidi), l'aumento dei livelli di creatinina e l'apparizione di proteinuria o anticorpi specifici del donatore de novo. La risonanza magnetica è stata eseguita entro 1 settimana dalla biopsia.△L'ADC era disponibile in 188 dei 197 pazienti totali.

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Analisi univariabile e multivariabile dei predittori del declino della funzionalità renale

In questa coorte, il tempo mediano di follow-up dalla biopsia è stato di 2,2 anni (intervallo interquartile, 1,1-3,7 anni). La diagnosi del rapido declino della funzionalità renale è stata definita come declino dell'eGFR>30 ml/min per 1,73 m²o inizio della dialisi durante il follow-up- Il rapido declino della funzionalità renale si è verificato in 54 pa-up.

dopo un tempo mediano di 1,1 anni (intervallo interquartile, 0,9-2,1 anni). Il follow-up mediano nei pazienti con funzionalità renale non rapido è stato di 2,9 anni (intervallo interquartile, 1,8-4,0 anni). Durante il follow-up, 11 pazienti sono deceduti, tra cui 5 pazienti classificati come aventi un rapido declino della funzionalità renale prima della morte. I 6 pazienti rimanenti sono stati considerati il declino non rapido dei responder della funzionalità renale sulla base dell'ultimo eGFR disponibile.

I predittori clinici riconosciuti del rapido declino della funzionalità renale, come sesso, età, eGFR e proteinuria, sono stati inclusi in un'analisi di sopravvivenza di Cox. Mediante analisi univariata, l'eGFR al basale e la proteinuria sono stati associati al rapido declino della funzionalità renale (Tabella 4 e Figura supplementare S2). Inoltre, un △ADC negativo è stato associato dall'analisi univariata al rapido declino della funzionalità renale (HR, IC 5,4;95%,2,29-12,58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 e ≤1891 × 10 ~ 6mm² / s∶ HR, 0,70; 95% CI, 0,37-1,33; P= 0,273;corteccia ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0,39;95% CI,0,19-0,78;

P = 0,008). Nella Figura 3,2 sono mostrati esempi rappresentativi: 2 pazienti presentavano una creatinina da 110 a 120 μmol/L di creatinina e nessuna proteinuria al basale. Il paziente 1 ha mostrato un ADC △positivo e ha avuto una buona evoluzione a 3 anni di follow-up (livello di creatinina di 119 μmol/L), mentre il paziente 2 ha mostrato un △ADC negativo e ha avuto un aumento della creatinina a 178 umol/L a 4 anni di follow-up. Pertanto, il nostro strumento può identificare i pazienti con una prognosi peggiore nonostante caratteristiche cliniche basali simili.

Con l'analisi multivariabile, un △ADC negativo, un basso eGFR e un'alta proteinuria sono stati associati indipendentemente al rapido declino della funzionalità renale (Tabella 5). L'HR è stato il più alto per un ADC △di base negativo. In un'altra analisi multivariabile, il valore assoluto dell'ADC della corteccia non è stato associato al rapido declino della funzionalità renale (Tabella supplementare S2).

Il punteggio composito variava da 0 a 3,5 (tabella supplementare S3). Più alto è il punteggio, maggiore è il rischio di declino della funzionalità renale: dal 6,6% per un punteggio di 0 al 74,5% per un punteggio di 3 (Figura 4a).

Determiniamo 3 livelli di rischio in base al valore del punteggio composito. Valori di<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2,00 corrispondono a un rischio di ≥50% (categoria ad alto rischio). In queste categorie, il rischio osservato a 3 anni di declino della funzionalità renale (Figura 5a) corrisponde al rischio previsto in base ai valori di punteggio composito (Figura 5b).

La relazione tra ciascun componente del punteggio composito e la sopravvivenza al declino libero a 3 anni è mostrata nelle figure da 4b a d. La stima del rischio basata sulla proteinuria aumenta in modo importante solo quando la proteinuria aumenta da 0 a 3 g/24 h, ma rimane intorno al 60% per i valori di proteinuria >3 g/24 h (Figura 4d).eGFR ha anche mostrato un effetto soglia a ≈45 ml/min per 1,73 m*. Solo il nostro punteggio di rischio combinato ha mostrato una relazione per lo più lineare con la sopravvivenza effettiva.

La proteinuria è un importante fattore predittivo per la prognosi della CKD. Per determinare meglio il valore potenziale del nostro punteggio composito, abbiamo studiato le sue prestazioni rispetto alla proteinuria. Tenendo conto solo del valore predittivo della proteinuria, i pazienti con meno di 0,17 g/24 h hanno un basso rischio di progressione del 20%. Tuttavia, in questo sottogruppo, △ADC variava in modo importante tra i pazienti (AADC: da -184 a 296× 10°mm2/s). Pertanto, nonostante la bassa proteinuria, anche il punteggio composito variava in modo importante: da 0 a 2,50 (corrispondente rispettivamente a un rischio a 3 anni basato su punteggi compositi del 6,6% e del 51,8%). Pertanto, la valutazione del rischio basata sulla proteinuria e basata sul punteggio composito porta a diverse classificazioni del rischio in alcuni pazienti. Dei 95 pazienti classificati a basso rischio per proteinuria, il 50% è stato classificato a rischio intermedio dal punteggio composito e il 43% è stato ancora classificato a basso rischio e 2 ad alto rischio. La differenza di sopravvivenza tra questi 2 gruppi di pazienti è stata confermata statisticamente significativa (log-rank test, P= 0,04).

Per determinare ulteriormente se il punteggio composito ha aumentato le prestazioni per prevedere un rapido declino della funzione renale rispetto alla sola proteinuria, abbiamo confrontato la sopravvivenza osservata con la sopravvivenza prevista dalla proteinuria o dal punteggio composito. Come mostrato in Figura 6, la sopravvivenza osservata era più vicina alla sopravvivenza prevista dal punteggio composito che alla sopravvivenza prevista dalla proteinuria. Nei pazienti a basso rischio a 3 anni, la proteinuria prevede un rischio del 14,2% e il punteggio composito prevede un rischio del 9,4% per un rischio osservato del 7,5%. A 4 anni, la proteinuria prevede un rischio del 20,53%, il punteggio composito prevede un rischio del 9,4% e il rischio osservato è del 7,5%. Nei pazienti a rischio intermedio a 3 anni, la proteinuria prevede un rischio del 14,2% e il punteggio composito prevede un rischio del 24,7% per un rischio osservato del 24,5%. A 4 anni, la proteinuria prevede un rischio del 19,9%, il punteggio composito prevede un rischio del 33,5% e il rischio osservato è del 37%.

Come descritto in studi precedenti,△ADC correlato con IF (r = -0,56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25% e≤50%:HR,1,95;95% CI,1,05-3,64; P=0,035;fibrosi >50%:HR,7,82;IC 95%,3,90-15,69; P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

DISCUSSIONE

In una popolazione mista di 197 pazienti, tra cui 154 pazienti con allotrapianto renale e 43 pazienti con CKD, seguiti per 5 anni (mediana di 2,2 anni), un valore negativo △ADC era predittivo di un esito renale peggiore. Questo valore predittivo è stato osservato sia in pazienti con malattia renale nativa che in riceventi di allotrapianto renale ed era indipendente dall'età, dal sesso, dall'eGFR e dalla proteinuria al basale.

I nostri risultati sono in apparente disaccordo con il recente studio di Sugiyama et al. Non hanno osservato una correlazione del declino dell'eGFR con l'ADC corticale per 5 anni in un disegno osservazionale retrospettivo longitudinale a centro singolo di 91 pazienti. Lo stadio CKD dei pazienti non ha potuto spiegare la differenza poiché l'eGFR al basale era vicino (eGFR 53,8± 24 ml/ min per 1,73 m² nel nostro studio vs.49,2± 28,9 ml / min per 1,73 m² nello studio di Sugiyama et al.). L'inclusione di sia nativi che nativitrapianto di renei destinatari nel nostro studio non hanno potuto spiegare la differenza in quanto i nostri risultati sono ancora validi nel sottogruppo di pazienti con reni nativi. Importanti differenze metodologiche tra i due studi possono spiegare i diversi risultati. In primo luogo, lo studio di Sugiyama et al. è stato condotto su un sistema MR 1.5-T, mentre il nostro studio è stato eseguito su un sistema MR 3-T dotato dei più forti gradienti clinici disponibili sul mercato. La forza del campo magnetico statico e dei gradienti è stata ben riconosciuta come un fattore chiave nel miglioramento della risonanza magnetica a diffusione. Inoltre, abbiamo utilizzato una sequenza di diffusione RESOLVE basata sull'acquisizione segmentata piuttosto che sull'approccio single-shot di Sugiyama et al., secondo le migliori prestazioni complessive di questa sequenza per prostata e rene La sequenza RESOLVE consente immagini molto più brevi." treno di eco con ridotta sfocatura del segnale a causa del decadimento T2 * e produce una migliore correlazione di ADC e fibrosi renale rispetto alle tradizionali sequenze MR ecoplanari a colpo singolo.1 Infine, la maggiore qualità dell'immagine della sequenza di diffusione RESOLVE consente una misurazione ADC combinata sia dalla corteccia che dal midollo (vale a dire, la differenza ADC corticomedullaria△ADCD), che corregge alcune variazioni ADC interindividuali estese che sono note per i valori assoluti di ADC. Abbiamo dimostrato in precedenza che △l'ADC era riproducibile e meglio associata all'IF nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto all'ADC corticale da solo.3,4 Nel presente studio,△L'ADC ha anche sovraperformato l'ADC per la previsione dell'evoluzione della funzionalità renale ed è stato più robusto nell'analisi multivariabile. Pertanto, riteniamo che i miglioramenti tecnici utilizzati nel nostro studio siano la spiegazione principale per i diversi risultati dello studio di Sugiyama et al. Il recente studio di Srivastava et al, eseguito anche su un sistema mr 3-T, ha confermato un'associazione tra declino dell'eGFR e ADC corticale e supporta i nostri risultati. Nel loro studio, l'albuminuria ha abrogato il valore predittivo dell'ADC corticale. Risultati simili sono stati osservati nel nostro studio con ADC ma non con AADC, che è rimasto un predittore indipendente dell'evoluzione della funzionalità renale. Queste osservazioni richiedono una migliore uniformizzazione delle tecniche di risonanza magnetica a diffusione per consentire un uso ottimale di questa tecnica in ambito clinico con l'uso sistematico della differenza corticomedullaria per la misura dell'ADC.

Istologicamente, IF è il parametro che mostra la migliore associazione alla funzione renale e ha il più grande valore predittivo per l'evoluzione della funzione renale.1Perché ADC e AADC sono surrogati di IF, non sorprende che prevedano anche l'evoluzione della funzione renale. La correzione per IF ha leggermente diminuito il valore predittivo indipendente di △ADC (da 4,69 a 4,32), ma non lo ha abrogato. Questo risultato suggerisce che la risonanza magnetica di diffusione dipende anche da fattori diversi dall'IF. Potrebbe essere influenzato dainfiammazione, ad esempio, e perfusione renale, così come altri parametri sconosciuti. Può anche suggerire che la valutazione MRI di IF è diversa da quella eseguita dalla biopsia dato il più grande campione di corteccia analizzato utilizzando la risonanza magnetica. △L'ADC è quindi un buon predittore dell'evoluzione della funzionalità renale, perché può cumulare gli effetti di diversi parametri coinvolti nelle progressioni della CKD, come ad esempio la rarefazione capillare, la perfusione e la fibrosi.

Studi precedenti hanno dimostrato che la risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) potrebbe anche prevedere l'evoluzione delMalattia renalenei reni nativi. Date le nostre osservazioni, il valore di BOLD-MRI per la valutazione della prognosi nei riceventi di allotrapianto renale sarebbe prezioso. Inoltre, il valore aggiunto della risonanza magnetica multiparametrica per la prognosi renale sarebbe interessante.

Una limitazione del nostro studio è il suo design monocentrico. Un'altra limitazione è il follow-up nella mediana di 2,5 anni e non di 5 anni, ma abbiamo incluso una popolazione mista di pazienti (pazienti con CKD e allotrapianto renale) e il numero di pazienti inclusi è elevato. Abbiamo usato solo una modalità di risonanza magnetica; la risonanza magnetica multiparametrica potrebbe essere di interesse per ulteriori studi. Usiamo un adattamento monoesponenziale per l'analisi dei nostri dati poiché il nostro studio precedente ha mostrato una migliore correlazione di AADC rispetto ai coefficienti di diffusione (AD) ottenuti dal movimento incoerente intravoxel. Inoltre, △ADC può essere misurato direttamente dalle mappe Siemens ADC della sequenza RESOLVE e potrebbe quindi migliorare la riproducibilità dei nostri risultati da parte di altri gruppi. Tuttavia, la valutazione di modelli di diffusione più avanzati sui nostri dati potrebbe essere di interesse per ulteriori studi. L'ultima limitazione è che abbiamo incluso meno pazienti con biopsie di emergenza e danno renale acuto, dato il design del nostro studio.

Complessivamente, mostriamo qui che l'AADC è predittivo dell'esito renale indipendentemente dai parametri biochimici. La risonanza magnetica a diffusione può essere utile per valutare meglio la prognosi renale individuale, anche in pazienti in cui la biopsia è difficile, o non indicata. Abbiamo dimostrato che l'AADC al basale era predittivo della peggiore evoluzione, indipendentemente dai parametri biochimici, incluso l'eGFR. Proponiamo che l'AADC possa essere utilizzato in aggiunta ai parametri biochimici per prevedere l'esito individuale e personalizzare il follow-up di determinati pazienti con malattia renale, nei reni nativi e allotrapianto.