Parte 2: Composti bioattivi naturali nella gestione delle malattie orali nei pazienti nefropatici

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4. Uso di composti bioattivi naturali (NBC) per prevenire e curare le malattie orali nei pazienti con insufficienza renale cronica

Numerosi studi suggeriscono che gli NBC esercitano importanti effetti benefici nella salvaguardia della salute del cavo orale [18]. Gli NBC sono composti organici presenti in natura e possono esercitare azioni salutari. Questi composti sono contenuti in numerose fonti alimentari, per lo più a base vegetale, come frutta e verdura |28. Recentemente, gli alimenti ricchi di NBC sono stati caratterizzati per le loro proprietà benefiche e, per questo motivo, sono chiamati "alimenti funzionali". Ad oggi, più di 5000 NBC sono stati isolati da alimenti a base vegetale e sono stati classificati in base alla loro struttura chimica in fenoli, carotenoidi, alcaloidi, fitosteroli, composti contenenti azoto e composti organosolforforati [70]. I composti fenolici, in particolare i polifenoli, sono senza dubbio i più studiati. Gli effetti benefici esercitati nel cavo orale possono essere manifestati sia utilizzando prodotti a base di NBC, comunemente impiegati nella pratica igienica orale, come tipi di dentifricio e collutori, sia attraverso la somministrazione orale di NBC, come cibo o come integratori alimentari. Nel primo caso, le NBC sembrano esercitare un'azione diretta attraverso il contatto con le cellule e i tessuti del cavo orale, mostrando i loro effetti senza la perdita di efficacia dovuta a una mancanza di distribuzione sistemica o alla riduzione della loro biodisponibilità, che si osserva quando le NBC sono assunte attraverso alimenti o integratori alimentari orali[71,72](Figura 2).

Gli NBC agiscono grazie a vari meccanismi nel contrastare l'insorgenza e la progressione della malattia orale:(i) possono agire mediante la modulazione positiva del microbiota orale e quindi, prevenire l'insorgenza della disbiosi, strettamente correlata all'aumento della suscettibilità alle infezioni orali;(i) possono esercitare un'azione antinfiammatoria, prevenendo/curando malattie infiammatorie orali, come la malattia parodontale;(i) svolgono effetti antiossidanti, impedire il sistema operativo. Quest'ultimo compromette le difese immunitarie, rendendo l'ospite più suscettibile alle malattie infettive orali, come la gengivite da parte del virus dell'herpes e della candida;(iv)esercitano anche un effetto antitumorale topico sulle cellule e sui tessuti del cavo orale, riducendo l'insorgenza e la progressione del tumore tipico del cavo orale, come il carcinoma orale a cellule squamose (Figura 3).

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4.1. Modulazione del microbiota orale

Diversi studi evidenziano come nbCscano modula positivamente il microbiota orale, prevenendo la disbiosi orale, solitamente osservata nei pazienti con CKD (Figura 3).

L'aglio ha ben note proprietà antimicrobiche e antifungine, grazie al suo contenuto in allicina, un composto organosolforato che può inibire la proliferazione di vari agenti patogeni orali, tra cui Porphyromonas gingivalis e Aggregatibacter actinomycetemcomitans. In particolare, l'allicina sembra inibire la crescita batterica e l'attività proteasi dei patogeni parodontali, suggerendo come gli estratti di Allium sativum potrebbero rappresentare una valida strategia terapeutica nella gestione delle infezioni orali.

L'estratto di tè verde, ricco di polifenoli, sembra contrastare la proliferazione dei batteri più comuni che inducono la carie dentale, tra cui Streptococcus mutans e Streptococcus salaries [76]. L'estratto di tè verde esercita un effetto battericida attraverso vari meccanismi, come il danno e la lisi delle membrane cellulari batteriche, l'inibizione dell'ATP-sintasi e il metabolismo energetico batterico e la prevenzione dell'adesione del microrganismo sulla superficie orale. Tutti questi meccanismi assicurano che il batterio patogeno non sia più in grado di colonizzare l'ospite.

Le catechine e l'epigallocatechina del cacao (Theobroma cacao) sembrano avere importanti proprietà anti-cariogeniche, inibendo la formazione del biofilm e la proliferazione dei principali patogeni orali che inducono carie e placca, come Streptococcus mutans e Streptococcus sanguinis. In particolare, i polifenoli del cacao inibiscono la produzione batterica di saccarosio da parte dell'enzima destransucrasi, responsabile della formazione della placca |81].

L'aloe vera è un ulteriore potente agente antimicrobico e antivirale orale, grazie alla presenza di un composto attivo chiamato aloina, un composto antrachinone [82]. L'aloe vera sembrerebbe esercitare effetti antinfiammatori antiplacca e gengivali simili a quelli della clorexidina, un agente antibatterico ad ampio spettro, ma privo di effetti collaterali [83]. L'aloe vera esercita le sue proprietà antinfiammatorie inibendo la via della cicloossigenasi (COX) e riducendo la produzione di prostaglandine E2 dall'acido arachidonico.

4.2.Effetti anti-infiammatori

NBC esercita importantieffetti antinfiammatorisulla cavità orale [85]. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, le NBC potrebbero essere utilizzate nella prevenzione o nel trattamento delle malattie infiammatorie orali (Figura 2).

I proantociani di mirtillo sembrano esercitare effetti antinfiammatori nel cavo orale, attraverso diversi meccanismi. Sembrano essere in grado di inibire la produzione di citochine pro-infiammatorie (come IL-6, IL-8 e TNF-c) da parte dei fibroblasti gengivali, le principali cellule che mediano la risposta infiammatoria dei tessuti parodontali [86]. Inoltre, studi in vitro suggeriscono che i proantociani di mirtillo inibiscono l'espressione di COX-2, responsabile della produzione di prostaglandine E2 e (un importante mediatore infiammatorio)[87]. Infine, i proantociani di mirtillo inibiscono sia l'attività che la sintesi delle metalloproteinasi della matrice (MMP), enzimi prodotti dalle cellule infiammatorie in risposta ai peri-odontopatogeni. Inoltre, questi enzimi sono coinvolti nella degradazione del tessuto parodontale e nel riassorbimento osseo alveolare, fenomeni osservati nella malattia parodontale [88]. A tal fine, l'uso di dentifricio a base di mirtillo o integratori orali potrebbe rappresentare un valido trattamento per contrastare le malattie infiammatorie orali, come la parodontite [89]

Un altro NBC con comprovati effetti antinfiammatori è la luteolina, un flavone contenuto principalmente in carote, finocchio e pepe. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la luteolina inibisce la produzione di IL-6, TNF-α e prostaglandina D2 da parte dei fibroblasti gengivali se stimolati dai parodontopatogeni e inibisce l'espressione di COX-2.

Inoltre, studi in vitro dimostrano che la quercetina, un flavonoide nell'uva, nelle mele e nelle cipolle, inibisce la sintesi del TNF-α dai macrofagi orali attraverso la soppressione della via del fattore nucleare kB (NF-kB) [93,94]. Inoltre, la quercetina sembra ridurre la produzione di IL-1β, L-6, IL-8 e TNF-α e l'attività di COX-2, sopprimendo la via AKT/AMPK/mTOR, nei cheratinociti della mucosa orale. Queste azioni benefiche dimostrano il ruolo protettivo della quercetina nel contrastare le malattie infiammatorie orali [95].

La curcumina, il principale polifenolo della curcuma, è spesso usata come rimedio naturale nel trattamento delle malattie parodontali grazie al suo potere antinfiammatorio, quindi sul mercato,t, ci sono diversi tipi di dentifricio e collutori a base di curcumina [96]. La curcumina sembra ridurre il rilascio di prostaglandine infiammatorie, IL-1β e livelli di ligando 28 (CCL28) delle chemochine, nel liquido crevicolare gengivale in pazienti con gengivite, dopo somministrazione topica di un gel a base di curcumina [97].

4.3.Effetti antiossidanti

Tra gli effetti benefici delle NBC, ci sono le azioni antiossidanti, che vengono esercitate sia stimolando i naturali meccanismi di difesa antiossidante sia neutralizzando direttamente le specie pro-ossidanti. Diversi studi hanno evidenziato come le NBC per contrastare la sovrapproduzione di ROS possano essere osservate in pazienti con parodontite e con CKD (Figura 2).

L'epigallocatechina gallato (EGCG), il principale polifenolo del tè verde, sembra avere un'importante azione antiossidante, contrastando la generazione di ROS ed esercitando un potente spazzino dei radicali liberi nella parodontite [100]. Allo stesso tempo, l'ECGC stimola le difese antiossidanti. Uno studio condotto da Hrishi et al. ha evidenziato come l'uso quotidiano di un dentifricio a base di tè verde dovrebbe aumentare l'attività della glutatione-S-transferasi nel liquido crevicolare gengivale dei pazienti con CPD [101].

La genisteina, il principale isoflavone nella soia, sembra essere un potente antiossidante e un inibitore della sintesi dell'ossido nitrico. Uno studio ha dimostrato come le iniezioni di 20 mg/kg di peso corporeo di genisteina, in modelli murini con parodontite, proteggano le cellule dal danno mitocondriale e dall'accumulo di ROS, oltre a ridurre i livelli di citochine infiammatorie nel tessuto parodontale.

Un altro NBC ad azione antiossidante utile nel contrastare la progressione della malattia parodontale è il licopene, un carotenoide contenuto principalmente nei pomodori. Studi in vivo hanno dimostrato come l'integrazione orale di licopene stimoli le fisiologiche difese antiossidanti. Inoltre, questi studi evidenziano il suo possibile utilizzo come trattamento coadiuvante nella gestione della malattia parodontale e della gengivite.

Numerosi studi sugli animali suggeriscono che il resveratrolo, il principale polifenolo del vino rosso, può contrastare l'insorgenza e la progressione della malattia parodontale, grazie alle sue potenti azioni antiossidanti e antinfiammatorie [105]. In particolare, il resveratrolo sembra stimolare l'attività enzimatica antiossidante, come la superossido dismutasi, la catalasi e la perossidasi.

4.4.Effetti antitumorali

Tra le NBC, i polifenoli sembrano avere un'importante azione antitumorale, sia attraverso meccanismi sistemici, come la OS e la riduzione dell'infiammazione cronica, sia attraverso meccanismi topici, come l'induzione dell'apoptosi cellulare e l'inibizione della crescita, dell'invasione e delle metastasi delle cellule tumorali [107.108]. Pertantopolifenolipotrebbe essere un nuovo potenziale trattamento adiuvante per alcuni tipi di cancro, incluso il carcinoma orale a cellule squamose (Figura 2).

Un recente studio in vitro ha studiato il possibile effetto del tè verde EGCG nel rallentare la crescita delle cellule tumorali, in particolare delle linee cellulari tumorali orali H400 e H357. Gli autori hanno sottolineato come la crescita cellulare e la capacità di migrazione di entrambe le linee cellulari siano state profondamente rallentate dopo il trattamento con estratti di EGCG [110]. È interessante notare che è stato dimostrato che l'assunzione orale di tè verde EGCG sembra essere in grado di ridurre l'effetto nefrotossico dovuto all'uso del cisplatino, uno dei farmaci chemioterapici più comuni utilizzati nel trattamento del cancro della vescica, del collo, del polmone e dei testicoli. Il cisplatino sembra agire specificamente nelrene, stimolando la OS mitocondriale ed esercitando effetti nefrotossici, che possono portare adanno renale acutooCKD ·peggioramento [112-114]. Pertanto, l'utilizzo di polifenoli del tè verde attraverso somministrazione sia sistemica che topica potrebbe rappresentare una valida strategia adiuvante per contrastare la progressione dei tumori orali e allo stesso tempo proteggere dalla nefrotossicità dei comuni farmaci antitumorali.

4.5. Altri effetti benefici

Le NBC possono rallentare il processo di riassorbimento osseo alveolare che può essere osservato nei pazienti con CKD-MBD, come dimostrato da diversi studi (Figura 2)[115].

La somministrazione locale di estratti di foglie di Ginkgo biloba, un albero antico appartenente alla famiglia delle Ginkgoaceae, sembra inibire la perdita ossea alveolare che si osserva nella parodontite[116]. Questi estratti stimolano gli osteoblasti a produrre fosfatasi alcalina ossea, un enzima che svolge un ruolo chiave nel processo di mineralizzazione ossea [117]. Rhinacanthus nasutus L., un'erba naturale di origine cinese ricca di carotenoidi, sembra esercitare un'azione anticlastogenica, inibendo l'attivatore recettore dell'azione del ligando del fattore nucleare-kB (RANKL), un fattore prodotto dagli osteoblasti sotto vari stimoli, tra cui

quelli infiammatori, responsabili della differenziazione e dell'attivazione degli osteoclasti [118]. Questi dati suggeriscono come questa pianta potrebbe essere utilizzata nel trattamento dei processi osteoporotici, anche nell'osso alveolare.

La propoli, una resina naturale prodotta dalle api, sembra proteggere il tessuto osseo alveolare dalla demineralizzazione indotta dalla parodontite [119]. Questo NBC inibisce la produzione e l'attivazione degli osteoclasti e stimola la produzione e l'attivazione degli osteoblasti nell'osso alveolare.

5. Conclusioni

Ampie prove scientifiche suggeriscono che la salute orale è strettamente correlata alla salute generale individuale. La presenza di una malattia orale potrebbe portare ad un aumento del rischio di insorgenza di CDNCD, come la CKD. Esiste una relazione reciproca causa-effetto tra malattia orale e CKD e il possibile legame è rappresentato dall'infiammazione cronica sistemica e dalla disbiosi del microbiota orale. In questo contesto, l'utilizzo di NBC in grado di esercitare, attraverso diversi meccanismi, importanti effetti benefici nella prevenzione e nel trattamento delle malattie orali rappresenta una valida strategia per contrastare l'insorgenza e la progressione della CKD e delle sue comorbidità, come suggerito da diverse evidenze scientifiche raccolte in questa recensione.

In quest'ottica, la formulazione di una nuova pasta collutorio/gel/gengivale ad alto contenuto di polifenoli derivati dai composti polari minori dell'olio extra vergine di oliva [121], in associazione con NBC ad azione antimicrobica, come i tannini di Castanea satioa, potrebbe rappresentare un nuovo strumento terapeutico per le malattie orali nei pazienti con CKD. In particolare, per la stomatite uremica, potrebbe essere formulato un gel a base di aloe vera e olio di chiodi di garofano. Il primo sembrerebbe ridurre il dolore e l'infiammazione, mentre il secondo può alleviare il dolore.