Parte 2: Effetti protettivi dei flavonoidi contro mitocondriopatie e patologie associate: focus sull'approccio predittivo e sulla prevenzione personalizzata

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4. Effetti protettivi dei flavonoidi contro le patologie associate alle mitocondriopatie

Il consumo regolare di flavonoidi esercita effetti benefici sulla salute che possono essere potenzialmente utilizzati contro diverse mitocondriopatie, inclusi tumori, malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi e disturbi neurodegenerativi come l'AD [103,104].

4.1.Ricerca preclinica

Vari studi in vitro e in vivo hanno valutato l'efficacia dei flavonoidi nelle alterazioni e/o malattie associate ai mitocondri.

4.1.1.Cancro

La ricerca preclinica sul cancro ha dimostrato la potente capacità diflavonoidiper modulare la disfunzione mitocondriale pro-cancerogenica, in particolare nelle cascate di segnalazione associate al fenotipo di Warburg e alla via apoptotica intrinseca. L'apigenina (4',5,{3}}triidrossiflavone) ha bloccato la glicolisi cellulare inibendo l'attività e l'espressione di PKM2 tumore-specifica nelle cellule tumorali del colon HCT116, HT29 e DLD1. Inoltre, il trattamento con apigenina ha ridotto il rapporto PKM2/PKM1 bloccando la via di segnalazione -catenina/c-Myc/PTBP1 [105]. Inoltre,quercetinasopprime la glicolisi sottoregolando la PKM2, il trasportatore del glucosio 1(GLUT1) e la lattato deidrogenasi A(LDHA) nelle linee cellulari di carcinoma mammario umano MCF-7 e MDA-MB{5}}. Inoltre, il trattamento con quercetina ha inibito la glicolisi e indotto l'autofagia inibendo p-Akt/Akt negli xenotrapianti murini MCF-7 [106]. Inoltre, il trattamento con shikonin ha inibito l'assorbimento di glucosio, la produzione di lattato e la produzione di ATP nel carcinoma polmonare di Lewis e nelle cellule di melanoma B16 diminuendo l'attività PKM2 e di conseguenza invertendo l'effetto Warburg [107]. Inoltre, l'enzima esochinasi 2(HK2) converte il glucosio in glucosio{14}}fosfato nella prima fase del metabolismo del glucosio [108] e promuove l'effetto Warburg nelle cellule tumorali [109]. Tuttavia, lo xantoumolo ha sottoregolato HK2 e glicolisi e successivamente ha aumentato il rilascio di citocromo c per attivare la via apoptotica intrinseca (mitocondriale) nelle linee cellulari di cancro colorettale HT29, SW480, LOVO, HCT116 e SW620 [13]. Il fattore che induce l'apoptosi (AF), una proteina mitocondriale, è implicato nella morte cellulare programmata indipendente dalla caspasi dopo la sua traslocazione nel nucleo [110]. In un'indagine in vitro utilizzando più saggi biochimici, è stato rilevato che lo xantoumolo causa l'inibizione della proliferazione e la morte delle cellule C6 del glioma di ratto (in modo dipendente dal tempo e dalla dose) attraverso un meccanismo di induzione dell'apoptosi della via AIF innescando lo stress mitocondriale [111] ]. Sorprendentemente, la piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1) è un guardiano della glicolisi e dell'OXPHOS mitocondriale; la sua inibizione può invertire il fenotipo di Warburg delle cellule tumorali [112]. Lic-calcone A ha soppresso HIF1, GLUT1 e PDK1 nel carcinoma del colon-retto HCT116, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule H1299 e nelle cellule di carcinoma bronchioalveolare primario H322. Inoltre, dopo il trattamento con licocalcone A è stato osservato un contenuto di ossigeno intracellulare più elevato risultante dall'inibizione diretta della respirazione mitocondriale [113]. Inoltre, EGCG ha promosso la depolarizzazione mitocondriale e soppresso la glicolisi nelle cellule di cancro al seno murino 4T1, come dimostrato attraverso livelli ridotti di glucosio, lattato, ATP, HIF-1 e GLUT1. EGCG ha anche inibito diversi enzimi glicolitici, tra cui HK, fosfofruttochinasi, LDH e PK, nello stesso modello [14]. Inoltre, Albano B, un flavonoide benzofurano, ha esercitato potenti effetti antitumorali inducendo l'apoptosi attraverso la produzione di mtROS e associato un aumento della fosforilazione di Akt e della chinasi 1/2 (ERK1/2) regolata dal segnale extracellulare in A549, BZR, H1975 e H226 linee cellulari di cancro del polmone umano. Il potenziale antitumorale di Albano B era associato all'induzione dell'apoptosi e all'arresto del ciclo cellulare in fase G2/M attraverso la produzione di mtROS [114]. La lisionotina, un flavonoide bioattivo di Li/sionofus pauciflorus Maxim., è stata dimostrata in un esperimento combinato in vitro (cellule HepG2 e SMMC-7721) e in vivo (modello murino di tumore xenotrapianto HepG2 e SMMC-7721-) la capacità di esercitare notevoli proprietà anti-cancro al fegato attraverso un meccanismo che provoca la via dell'apoptosi mitocondriale mediata dalla caspasi-3. I risultati di questo studio hanno anche rivelato che la lisionotina potrebbe controllare lo stress ossidativo, che è risultato essere coinvolto nell'apoptosi mitocondriale mediata dalla lisionotina regolando la via di segnalazione del fattore nucleare eritroide 2-correlato al fattore2 (Nrf2)[115]. È stato osservato che BAS-4, un flavonoide prenilato (isolato dalla pianta amazzonica Brosimum acutifolium), causa proprietà antitumorali contro le cellule di glioma C6 promuovendo l'apoptosi mediata dalla potenziale perdita transmembrana mitocondriale e dall'interruzione del percorso di Akt [116]. Inoltre, il trattamento con isoquercitrina （25 μM）, un flavonolo bioattivo, ha mostrato effetti antitumorali contro le cellule di melanoma umano SK-Mel-2 ed è stato osservato che il meccanismo è correlato al suo effetto sull'apoptosi mediata dai mitocondri. Sono stati segnalati vari meccanismi, tra cui la riduzione dei livelli di procaspasi-8 e{80}} e della proteina Bcl-2 e il miglioramento delle espressioni PARP e Bax scisse. È stato scoperto che l'apoptosi mediata dai mitocondri indipendente dalla caspasi è collegata all'aumento delle espressioni della proteina AIF ed Endo G. Inoltre, è stato determinato che l'attività antiproliferativa è associata alla downregulation della via di segnalazione PI3K/Akt/mTOR[117]. In uno studio meccanicistico che utilizza saggi in vitro (cellule A549) e in silico, la miricetina flavonoide (73 ug/mL) ha mostrato la capacità di indurre proprietà antitumorali contro le cellule del cancro del polmone promuovendo l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi facilitata dai mitocondri dipendenti dai ROS [118] ]. Inoltre, la silibinina flavonoide, una sostanza bioattiva di Silybum marianum, ha esercitato un effetto citotossico contro le cellule di carcinoma squamoso orale umano SCC-25. Il test in vitro ha rivelato il meccanismo d'azione attraverso l'induzione dell'apoptosi rilasciando il citocromo c mitocondriale nel citosol seguito dall'attivazione delle caspasi-3 e -9 [119].

Come dimostrato negli studi preclinici sopra discussi, i flavonoidi hanno il potenziale per invertire l'effetto Warburg prendendo di mira le molecole di segnalazione associate ai difetti respiratori mitocondriali. Inoltre, l'effetto anti-Warburg dei flavonoidi potrebbe essere moltiplicato per anantiossidante, antinfiammatorio, ROS scavenging, immunomodulatory, anti-angiogenic [82] e altre attività antitumorali come la partecipazione all'arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi, all'autofagia e alla soppressione della proliferazione e dell'invasività delle cellule tumorali [83].

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4.1.2. Malattia cardiovascolare

I flavonoidi influenzano potentemente i complessi percorsi associati alle disfunzioni mitocondriali correlate a CVD. Il fattore nucleare-kB(NF-kB), un fattore di trascrizione, regola molti processi cellulari, tra cui l'immunità, l'infiammazione e la sopravvivenza cellulare. Inoltre, la segnalazione di NF-kB è essenziale anche per i processi mitocondriali, come la biogenesi, il metabolismo e l'apoptosi [120]. Inoltre, NF-kB è un fattore di trascrizione redox-sensibile perché ROS può regolare la sua attività. Un estratto di Aronia melanocarpa ricco di polifenoli, in particolare antociani, ha attivato NF-kB dalla produzione di ROS nelle cellule endoteliali aortiche umane (HAEC), con conseguente potenziale cardioprotezione [121]. Inoltre, la famiglia del recettore (PPAR) attivato dalla proliferazione del perossisoma regola la funzione mitocondriale, il turnover e il metabolismo energetico. Pertanto, l'attività PPAR può rappresentare un bersaglio terapeutico per ripristinare la funzione mitocondriale compromessa [122]. I frutti di corniola (Cornus mas L.) ricchi di antociani, acido fenolico, flavonoli e iridoidi hanno ridotto i livelli sierici di trigliceridi e aumentato l'espressione della proteina PPARa nel fegato, suggerendo effetti protettivi sull'ipertrigliceridemia e sull'aterosclerosi indotte dalla dieta in un modello di coniglio ipercolesterolemico. Inoltre, l'aumentata espressione di PPAR nel fegato indicava il suo effetto ipolipidemico ottenuto dal potenziamento del catabolismo degli acidi grassi che successivamente portava a una diminuzione dei livelli di trigliceridi [123].

È interessante notare che la disfunzione mitocondriale contribuisce all'apoptosi dei cardiomiociti indotta da ischemia-riperfusione miocardica. Yu et al. recentemente riportato che la naringenina può alleviare il danno da ischemia-riperfusione miocardica riducendo il danno da stress ossidativo mitocondriale, il rilascio di citocromo c e i marcatori ossidativi. Inoltre, la biogenesi mitocondriale è stata mantenuta da un aumento del fattore respiratorio nucleare 1 (NRF1), TFAM e OXPHOS I, ⅡII e IV subunità complessi in vitro (cardiomioblasti H9c2) e in vivo (ratti) [15].

Inoltre, la disfunzione mitocondriale ha un ruolo cruciale nella patogenesi dell'ipertrofia cardiaca indotta dal fruttosio. La naringina bioflavonoide ha inibito la produzione di mtROS e quindi ha alleviato la disfunzione mitocondriale nei mioblasti di ratto H9c2 dopo l'esposizione al fruttosio e l'ipertrofia cardiaca indotta da fruttosio. Infatti, la soppressione dell'ipertrofia cardiomiocitaria da parte della naringina è stata mediata dalla downregulation della protein chinasi attivata da AMP (AMPK), il bersaglio meccanicistico dell'asse di segnalazione della rapamicina (mTOR) [124]. Inoltre, le proteine ​​coinvolte nella dinamica mitocondriale, tra cui la mitofusina 2(Mfn2), la GTPasi mitocondriale simile alla dinamina (OPA1), la proteina correlata alla dinamina 1(Drp1) e la fissione 1(Fis-1), regolano l'omeostasi mitocondriale sotto stress condizioni [125]. Il trattamento di topi ischemici miocardici con 7,8-diidrossiflavone (7,{20}}DHF) ha invertito la disfunzione cardiaca e le anomalie dei cardiomiociti attraverso la soppressione della fissione mitocondriale, come dimostrato dalla diminuzione dei livelli proteici di Fis-1 . Inoltre,7,8-DHF ha migliorato il potenziale della membrana mitocondriale e ridotto i livelli di superossido mitocondriale nei mioblasti di ratto H9c2 trattati con perossido di idrogeno (H2O2).7,8-DHF previene anche la fissione mitocondriale inibendo la scissione proteolitica dell'OPA1 nelle cellule H9c2 [126]. Allo stesso modo, 7,8-DHF ha migliorato la funzione cardiaca e inibito il danno cardiaco mediato dall'aumentata espressione della proteina OPAl, dall'attivazione di Akt, dall'OXPHOS e dalla disregolazione del potenziale della membrana mitocondriale nella cardiotossicità indotta dalla doxorubicina nei topi Kunming e nelle cellule H9c2 [127].

In molti casi, la cardiomiopatia diabetica provoca insufficienza cardiaca. La diidromiricetina ha aumentato la funzione mitocondriale nei topi diabetici indotti da streptozotocina, come dimostrato dall'aumento del contenuto di ATP, dell'attività della citrato sintasi e delle attività del complesso I, II, I, IV e V[128]. Inoltre, la quercetina ha protetto i mitocondri ripristinando l'equilibrio redox cellulare dopo l'ipertrofia cardiaca indotta da isoproterenolo nei topi. La quercetina ha attenuato l'ipertrofia cardiaca aumentando la disponibilità del gruppo sulfidrilico e l'attività della superossido dismutasi mitocondriale e riducendo l'apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale nello stesso modello [129]. Sorprendentemente, l'iniezione intraperitoneale di luteolina nei topi con danno miocardico indotto da lipopolisaccaridi ha mitigato il danno mitocondriale e lo stress ossidativo diminuendo la fosforilazione dell'AMPK nel tessuto cardiaco settico e stabilizzando il potenziale della membrana mitocondriale. In sintesi, la luteolina attenua il danno miocardico indotto dai lipopolisaccaridi associato a alterazioni mitocondriali nei topi attraverso l'inibizione dell'apoptosi e il miglioramento dell'autofagia attraverso la modulazione della segnalazione AMPK [16]. Inoltre, l'icariina, un glicoside flavonolico prenilato, ha protetto i cardiomiociti H9C2 dallo stress ossidativo scavenging ROS e promuovendo la fosforilazione della via ERK. Icarian ha anche preservato l'omeostasi del Ca2 più e la stabilità del potenziale della membrana mitocondriale [130]. Inoltre, la cianidina, un pigmento antocianico, ha migliorato la funzione mitocondriale nei topi con danno miocardico indotto da lipopolisaccaridi riducendo il danno ossidativo attraverso il fattore associato Opal e il gene antiossidante tioredossina-1 (Trx1)[131]. La tilianina, un glicoside flavonoide naturale, è noto per il suo effetto cardioprotettivo contro l'ischemia miocardica/danno da riperfusione (MIRI). (CaMKII)-apoptosi mitocondriale mediata e c-Jun N-terminal chinasi (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Inoltre, l'effetto cardioprotettivo della fisetina, un flavonoide naturale, è stato studiato in modo completo in un esperimento combinato (in vitro, in vivo e in silico). I risultati hanno mostrato che il trattamento con fisetina potrebbe sopprimere lo stress ossidativo mitocondriale e la disfunzione mitocondriale e reprimere l'attività della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3), dove gli effetti indotti sono stati riportati come possibili meccanismi d'azione [133]. In un altro studio sugli animali, la somministrazione di fisetina (20 mg/kg) ha attenuato le dimensioni dell'infarto miocardico, l'apoptosi, la lattato deidrogenasi e la creatina chinasi nel siero/perfusato del cuore di ratto sottoposto a danno da ischemia/riperfusione. I risultati hanno concluso che l'attivazione della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) è necessaria per mediare la cardioprotezione associata alla fisetina contro il danno da ischemia/riperfusione nei cuori di ratto [134]. Inoltre, la fosforilazione di Drpl alla serina 616 è associata ad un aumento delle attività degli enzimi Drpl che di conseguenza contribuiscono alla morte cellulare. È noto che il danno miocardico dopo l'arresto cardiaco (CA) porta a una disfunzione miocardica critica e

morte, inclusa la disfunzione mitocondriale. A questo proposito, la baicalina, una molecola flavonoide naturale, è stata studiata in vivo per la sua cardioprotezione contro il danno indotto da CA regolando la disfunzione mitocondriale. Ratti maschi Sprague-Dawley sono stati trattati con baicalin (100 mg/kg, somministrato per via intragastrica una volta al giorno per 4 settimane) e i risultati hanno dimostrato che questo composto ha potentemente ridotto la disfunzione mitocondriale e ha mostrato un effetto cardioprotettivo dopo CA mediante un meccanismo attraverso l'inibizione della fosforilazione della serina 616 e traslocazione di Drp1 ed eccessiva fissione dei mitocondri. In conclusione, l'inibizione di Drp1-media la fissione mitocondriale potrebbe essere il possibile meccanismo della baicalina nella prevenzione del danno miocardico indotto da CA [135].

Diversi studi preclinici (in vitro e in vivo) indicano che i flavonoidi possono invertire le mitocondriopatie associate a CVD prendendo di mira varie molecole e vie di segnalazione.

4.1.3. Disturbi neurodegenerativi

L'alluminio, un neurotossico, provoca danno ossidativo come osservato in vari disturbi neurodegenerativi come l'AD [136]. Tuttavia, la naringina ha ridotto gli effetti neurotossici dell'alluminio nei ratti. La somministrazione di una dose maggiore di naringina (80 mg/kg) ha migliorato significativamente le prestazioni cognitive, ha ridotto il danno ossidativo mitocondriale e ha sottoregolato alcuni enzimi mitocondriali, tra cui NADH deidrogenasi, succinato deidrogenasi e citocromo ossidasi, rispetto al controllo dei ratti trattati con alluminio [137] . APP e A co-localizzano nei mitocondri; A inibisce la catena respiratoria e l'alterata funzione mitocondriale può provocare alterazioni dell'APP ed eventuali alterazioni nella produzione di derivati ​​amiloidogenici [138]. Tuttavia, la quercetina ha ridotto la scissione di APP mediata da A e BACE1- in un modello murino di AD transgenico triplo (3xTg-AD)[139]. Il trattamento con quercetina ha anche ridotto i livelli di ROS e ripristinato la normale morfologia mitocondriale nei neuroni dell'ippocampo affetti da tossicità neuronale indotta da H2O2-e la neurodegenerazione indotta da A ciò suggerisce che la quercetina potrebbe prevenire la disfunzione mitocondriale neuronale [140].

Inoltre, la quercetina ha sovraregolato la protein chinasi D1 (PKD1), Akt, cAMP response-element binding protein (CREB) e il gene target CREB BDNF, tutti associati a disfunzione mitocondriale correlata a disturbi neurodegenerativi [141,142] - nel MN9D murino cellule dopaminergiche. Inoltre, la quercetina ha aumentato la capacità bioenergetica mitocondriale e ha protetto le cellule MN9D dalla neurotossicità indotta da 6-idrossidopamina ({9}}OHDA) [143]. È interessante notare che l'attività dell'acetilcolinesterasi causa danni mitocondriali; tuttavia, gli inibitori della colinesterasi aumentano la biogenesi mitocondriale attraverso la PK attivata da AMP nell'ippocampo [144]. La y-secretasi mitocondriale partecipa al metabolismo dell'APP associata ai mitocondri [145]. A questo proposito, una meta-analisi di 17 studi preclinici su modelli animali di AD ha rivelato che l'EGCG esercita effetti neuroprotettivi riducendo l'attività dell'acetilcolinesterasi, aumentando l'attività -, - e y-secretasi, diminuendo i livelli di A42 e la fosforilazione della tau e modulando l'anti- processi ossidativi, antinfiammatori e anti-apoptotici [146]. Inoltre, l'isoquercitrina flavonoide ha potenziato la funzione mitocondriale attenuando la perdita di potenziale della membrana mitocondriale, sottoregolando il canale anionico voltaggio-dipendente della membrana mitocondriale esterna (VDAC) e prevenendo l'accumulo di mtROS in un modello di AD indotto da streptozotocina in Neuro-2a murino cellule di neuroblastoma [18]. Altri due flavonoidi, mangiferina e morin hanno alleviato i disturbi mitocondriali indotti da A come la diminuzione della capacità respiratoria, la depolarizzazione della membrana mitocondriale e il rilascio di citocromo c nei neuroni corticali nel modello AD [147].

La quercetina ha aumentato l'attività del complesso mitocondriale I (dimostrata da una maggiore ossidazione del NADH), limitando la produzione di mtROS in un modello di ratto di PD indotto da rotenone [17]. Recentemente, l'effetto neuroprotettivo della quercetina è stato studiato in 6-cellule di feocromocitoma di ratto PC12 trattate conOHDA e nel modello di ratto lesionato con 6-idrossidopamina ({6}}OHDA) di PD. I risultati del test in vitro hanno mostrato che il trattamento con quercetina (20 uM) promuoveva il controllo della qualità mitocondriale, riduceva lo stress ossidativo, aumentava i livelli dei marcatori mitofagici (Parkin e PINK1) e riduceva l'espressione della proteina -syn in6-OHDA cellule PC12 trattate. Inoltre, i risultati del test in vivo hanno dimostrato che il trattamento di ratti PD con quercetina (10 mg/kg/giorno e 30 mg/kg/giorno) per due settimane mediante sonda gastrica ha portato a produrre comportamenti motori progressivi simili al PD, alleviando i neuroni morte e riduce il danno mitocondriale e l'accumulo di -syn. Tutti i risultati sperimentali presumevano che l'effetto neuroprotettivo della quercetina fosse sconfitto dal knockdown sia di PINK1 che di Parkin[148]. Inoltre, nelle cellule della ghiandola surrenale di ratto PC12, la miricitrina idrossiflavonoide naturale ha migliorato il danno mitocondriale indotto da 6-OHDA attraverso l'inibizione dell'ossidazione mitocondriale, come dimostrato dalla ridotta produzione di ROS e dalla perossidazione lipidica nei mitocondri cerebrali di ratto [149]. La miricitrina ha anche attenuato la disfunzione mitocondriale aumentando l'attività di DJ-1 nelle cellule dopaminergiche di SN4741 substantia nigra con disfunzione mitocondriale indotta da 1-metil-4- fenilpiridinio [150]. Un altro studio ha rivelato che l'esperidina, un flavanolo di agrumi, esercitava proprietà antiossidanti e antiapoptotiche mantenendo la funzione mitocondriale contro l'apoptosi indotta da rotenone in un modello cellulare di neuroblastoma SK-N-SH di PD [151].

È stato descritto in dettaglio il meccanismo dell'effetto neuroprotettivo di Italiani contro l'ischemia cerebrale mediante il protocollo di deprivazione di ossigeno-glucosio (OGD), in cui è stato riscontrato che Italiani influenza la funzione mitocondriale e l'infiammazione alleviando l'apoptosi mediata dai mitocondri CaMKII-dipendente e l'attivazione infiammatoria MAPK/NF-kB a seguito di lesione cellulare OGD [152]. Nella medicina tradizionale cinese, l'idrossisaffor giallo A (HSYA; un C-glucosilchinocalcone che appartiene alla famiglia dei flavonoidi) è stato ampiamente impiegato come agente protettivo contro i danni da ischemia/riperfusione. È stato anche notato che questo composto riduce i livelli di ROS e sopprime l'apoptosi cellulare. In uno studio meccanicistico, è stato scoperto che l'HSYA riduce i livelli di fenilalanina e promuove la funzione mitocondriale attraverso la sovraregolazione della proteina di fissione mitocondriale Drp1, portando a causare un effetto neuroprotettivo contro il danno da ischemia/riperfusione cerebrale [153]. Un recente studio in vivo su ratti maschi Sprague Dawley è stato progettato per valutare gli effetti protettivi del poro di transizione della permeabilità mitocondriale mediata da HSYA (mPTP) sul danno da ischemia/riperfusione cerebrale e sul suo meccanismo. I risultati ottenuti hanno indicato che il trattamento con HSYA ha notevolmente migliorato la vitalità delle cellule endoteliali microvascolari cerebrali (BMEC), ridotto la produzione di ROS, l'apertura di mPTP e la traslocazione del citocromo c. HSYA è stato anche rilevato per potenziare MEK e aumentare la fosforilazione dell'espressione di ERK nei BMEC, ostacolare l'apoptosi mediata dai mitocondri e reprimere la ciclofilina D (CypD). È interessante notare che HSYA riduce le dimensioni dell'infarto nei modelli animali[154]. La nobiletina, un flavonoide polimetossilato, è comunemente rilevata nel genere Citrus. In molteplici indagini biochimiche, è stato scoperto che la nobiletina regola la disfunzione mitocondriale mediata dalla downregulation del sistema ETC ostacolando il complesso e ⅢI nei mitocondri puri e nei neuroni corticali dei ratti. Questa molecola a varie concentrazioni negli intervalli micromolari è stata notata per ridurre potentemente la produzione di ROS mitocondriali, ri-strainare la segnalazione apoptotica, migliorare la produzione di ATP e migliorare la vitalità neuronale in condizioni di repressione del complesso I. L'effetto indotto era correlato alla sottoregolazione della traslocazione dell'IA, alla sovraregolazione dell'attività del complesso I e all'espressione di fattori antiossidanti come Nrf2 ed eme ossigenasi 1(HO-1). Sulla base dei dati acquisiti, questo studio ha suggerito che la nobiletina potrebbe avere un'azione neuroprotettiva promettente contro malattie neurodegenerative come AD e PD [155].

Come discusso sopra, i flavonoidi possono alleviare i disturbi mitocondriali principalmente riducendo ROS o mantenendo le funzioni mitocondriali; queste capacità possono migliorare la funzione cognitiva associata ai due disturbi neurodegenerativi più comuni, AD e PD (Tabella 1).

4.2.Dati clinici

Oltre agli studi preclinici, la ricerca clinica evidenzia anche l'efficacia dei flavonoidi nell'eziopatologia delle mitocondriopatie, inclusi tumori, malattie cardiovascolari e disturbi neurodegenerativi.

4.2.1.Cancro

Nonostante gli effetti benefici dei flavonoidi chiariti in ambito preclinicocancrostudi, nessuno studio clinico fino ad oggi si è concentrato direttamente sugli effetti meccanicistici dei flavonoidi sui disturbi mitocondriali. Otto Warburg ha ipotizzato che la disfunzione mitocondriale avvii la formazione del cancro caratterizzata da una ridotta produzione di energia glicolitica in contrasto con la respirazione mitocondriale [156]. Terapie mirate che utilizzano flavonoidi contro l'effetto Warburg potrebbero avere importanti applicazioni nella futura gestione del cancro [157]. Gli integratori di flavonoidi potrebbero supportare la prevenzione del cancro, specialmente negli individui ad alto rischio; fattori di rischio chiave includono obesità (dovuta a scarsa attività fisica e/o stile di vita sedentario)[158,159], esposizione allo stress [160], sindrome di Flammer [161], processi di invecchiamento accelerato [162] e infiammazione cronica [163]. Inoltre, le predisposizioni genetiche [164], l'individuazione precoce di alterazioni mitocondriali [156] e l'individuazione di tumori con potenziale metastatico]165|sono altamente predittivi nella gestione del cancro. Pertanto, la profilazione individualizzata del paziente è uno strumento essenziale per la predisposizione al cancro e la diagnosi precoce [166]. Nella valutazione delle applicazioni dei flavonoidi nella stratificazione dei pazienti e nella terapia individualizzata, è essenziale considerare i vari meccanismi alla base del cancro, poiché i tumori associati a alterazioni mitocondriali possono differire da quelli associati a mutazioni nucleari [167-169].

Alla fine, l'applicazione di sostanze naturali di origine vegetale come i flavonoidi da soli o in combinazione con farmaci antitumorali potrebbe costituire una strategia promettente contro il fenotipo di Warburg nel quadro delle 3 PM.

4.2.2.Malattie cardiovascolari

I mitocondri svolgono un ruolo significativo nella patogenesi di vari CVD. Tuttavia, l'attuale ricerca clinica volta a trovare nuove molecole applicabili contro le CVD si concentra principalmente sulle proprietà protettive generali dei flavonoidi piuttosto che sul loro impatto diretto sui disturbi mitocondriali.

Il trattamento con isoflavoni per 12 settimane ha ridotto i livelli sierici di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs) (CRP) e ha migliorato la dilatazione flusso-mediata brachiale nei pazienti con aterosclerosi clinicamente manifesta e precedente ictus ischemico [170]. Inoltre, l'assunzione con la dieta di cibi ricchi di flavonoidi può prevenire le mitocondriopatie legate alle malattie cardiovascolari. I flavonoidi, inclusi flavonoli, flavoni, flavanoni, antocianidine e proantocianidine, hanno ridotto significativamente il rischio di mortalità per malattie cardiovascolari[171]. È interessante notare che i flavonoidi nei tè neri, verdi, alle erbe e ai frutti di bosco possiedono effetti protettivi contro varie malattie cardiovascolari, tra cui ictus, infarto del miocardio e malattie coronariche [172].

Inoltre, l'amiloidosi da transtiretina è una rara malattia sistemica progressiva caratterizzata da un aumento dello spessore della parete ventricolare sinistra e da disfunzione diastolica. In molti casi, questa malattia porta a cardiomiopatia mitocondriale da transtiretina amiloidotica [173]. Dopo 12 mesi di trattamento con tè verde e suoi estratti, in cui l'EGCG è abbondante, l'ecocardiografia non ha rivelato cambiamenti nello spessore della parete cardiaca e nella progressione della massa, suggerendo che il tè verde esercita effetti protettivi contro la cardiomiopatia mitocondriale amiloidosica della transtiretina [174]. Inoltre, la menopausa nelle donne è spesso correlata al processo di invecchiamento e ad un maggiore rischio di malattie cardiovascolari con possibili connessioni mitocondriali [175,176]. Nelle donne in menopausa precoce, l'integrazione con proteine ​​di soia e isoflavoni ha ridotto significativamente vari marcatori di rischio di CVD [177].

Inoltre, le funzioni mitocondriali alterate causano anche iperinsulinemia, intolleranza al glucosio, dislipidemia, obesità e pressione sanguigna elevata, note collettivamente come sindrome metabolica [178]. I mirtilli ricchi di flavonoidi hanno ridotto le concentrazioni plasmatiche di lipoproteina a bassa densità (LDL), malondialdeide sierica e idrossinonenale nei pazienti con sindrome metabolica. Questi risultati suggeriscono che i mirtilli hanno effetti cardioprotettivi e alleviano la sindrome metabolica [179]. Inoltre, i mirtilli rossi (Vaccinium macrocarpon Ait.) ricchi di polifenoli, inclusi flavonoidi e acido ellagico, hanno aumentato la capacità antiossidante plasmatica e ridotto l'ossidazione dei lipidi diminuendo l'LDL ossidato e la malondialdeide nelle donne con sindrome metabolica [180].

Inoltre, le alterazioni della struttura e/o della funzione mitocondriale sono associate a un rischio più elevato di varie malattie cardiovascolari, tra cui cardiomiopatia ischemica, insufficienza cardiaca e ictus [53]. Pertanto, una maggiore assunzione di flavonoidi a base di frutta, in particolare attraverso alimenti ricchi di antociani (cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, petunidina, peonidina) e ricchi di flavanoni (eriodictyol, esperetina, naringenina), ha ridotto il rischio di infarto miocardico non fatale e ischemia ictus negli uomini [181]. I flavonoidi hanno anche un potenziale nella prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica. I flavonoidi nell'estratto di aronia (Aronia melanocarpa) hanno ridotto i livelli sierici di 8-isoprostano, LDL ossidato, hsCRP e proteine ​​chemiotattiche dei monociti-1 (MCP-1) e aumentato i livelli di adiponectina nei pazienti sopravvissuti a un infarto del miocardio e aveva ricevuto una terapia con statine [182]. In conclusione, gli studi clinici attuali forniscono dati prevalentemente generali sull'efficacia dei flavonoidi contro le CVD piuttosto che meccanismi precisi legati alla funzione mitocondriale.

4.2.3. Disturbi neurodegenerativi

I disturbi neurodegenerativi sono strettamente associati alla deregolazione mitocondriale [69]. I flavonoidi possono attenuare potentemente l'impatto negativo della disfunzione mitocondriale sulla patogenesi dei disturbi neurodegenerativi, come dimostrato dalla ricerca preclinica.

Tuttavia, gli studi clinici attuali offrono principalmente risultati che riguardano gli effetti generali dei flavonoidi sulle malattie neurodegenerative. L'aumento dello stress ossidativo cellulare porta all'accumulo di -syn e successivamente alla disfunzione mitocondriale [183]. Il flavonoide EGCG inibisce l'aggregazione -syn e riduce la tossicità associata. Pertanto, il trattamento con EGCG può potenzialmente ritardare o prevenire varie mitocondriopatie associate a disturbi neurodegenerativi [184]. Tuttavia, il trattamento con EGCG non ha modificato la progressione dell'atrofia multisistemica, una malattia neurodegenerativa associata all'aggregazione -syn nei neuroni e negli oligodendrociti. Inoltre, dosi più elevate (1200 mg) sono state collegate ad effetti epatotossici in diversi pazienti [185].

Inoltre, la disfunzione mitocondriale è associata a un metabolismo alterato dell'omocisteina, che porta all'invecchiamento della degenerazione dei tessuti [186]. Pertanto, livelli elevati di omocisteina plasmatica sono tipici nei pazienti con AD in una fase moderata rispetto ai pazienti con AD nel gruppo iniziale e di controllo. Una bevanda antiossidante ricca di polifenoli ha ridotto i livelli plasmatici di omocisteina totale nei pazienti con AD, specialmente nella fase moderata [187]. L'estratto di Ginkgo biloba ricco di flavonoidi (EGb 761) ha migliorato la cognizione, la vita quotidiana e il comportamento sociale nei pazienti con AD o demenza multi-infartuale non complicata, entrambi associati a disturbi mitocondriali [188]. Inoltre, la somministrazione di EGCG nei pazienti ha ritardato la progressione delle disabilità associate all'atrofia multisistemica |189].

Sebbene gli effetti benefici dei flavonoidi siano stati osservati negli studi clinici citati, non sono stati valutati meccanismi dettagliati riguardanti le alterazioni mitocondriali. Pertanto, l'attuale ricerca clinica indica significativi effetti positivi dei flavonoidi sulle malattie neurodegenerative, ma gli effetti diretti dei flavonoidi sulla funzione mitocondriale rimangono non chiariti. La tabella 2 fornisce una panoramica dettagliata degli studi clinici discussi sul ruolo dei flavonoidi nell'eziopatologia delle mitocondriopatie, inclusi cancro, malattie cardiovascolari e disturbi neurodegenerativi.

5. Conclusioni

I recenti progressi nella medicina 3P dimostrano che la stratificazione del paziente e la profilazione individualizzata del paziente sono strumentali per una prevenzione mirata ed economicamente vantaggiosa e trattamenti su misura per la persona [4,5,7,9]. La valutazione individualizzata delle alterazioni mitocondriali [190,191] è essenziale per la valutazione del rischio correlato alle mitocondriopatie e alle patologie associate, inclusi ma non limitati a cancro, malattie cardiovascolari e disturbi neurodegenerativi [192-194]. Il targeting dell'omeostasi mitocondriale è un'innovazione promettente nella strategia terapeutica complessiva.

Il trattamento e la prevenzione delle malattie nei pazienti con mitocondriopatie hanno attirato molta attenzione nella ricerca attuale, nuove strategie terapeutiche. Contestualmente, i flavonoidi, composti polifenolici presenti in natura, sono di particolare interesse poiché esercitano significativi benefici per la salute nelle cure primarie, secondarie e terziarie proteggendo da sovraccarico di stress, genotossicità, disfunzione mitocondriale e patologie associate [195-199].

Sia gli studi preclinici che quelli clinici dimostrano che i flavonoidi sono agenti altamente protettivi che riducono le alterazioni mitocondriali e attenuano i rischi di patologie associate. Per migliorare i risultati individuali e aumentare l'efficacia in termini di costi, l'approccio delle 15:00 è fortemente raccomandato per implementare questi benefici nell'assistenza sanitaria fornendo nuove opportunità per la prevenzione e il trattamento dei disturbi legati allo stress, oncologia, cardiologia e neurologia, tra gli altri [4,5, 7.9.200.201].