Parte 2: Funzioni renali e delle ghiandole salivari dopo tre cicli di terapia con PSMA-617 ogni quattro settimane in pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione

Cistancheè il rizoma del genere Cistanche nella famiglia delle Lidangaceae. È dolce e salato nel gusto e caldo in natura. Appartiene al meridiano del rene e dell'intestino crasso. Ha alcuni effetti di yang del rene tonificante e di essenza e sangue nutriente. Per l'impotenza causata da impotenza, insufficienza renale o mancanza di essenza e sangue, Cistanche ha un certo effetto se assunto con moderazione. Pertanto, Cistanche ha un certo effetto tonificante renale. Cistanche ha un buon effetto terapeutico sulla carenza renale. Cistanche è ricco di alcaloidi,echinacoside, polisaccaridi,sostanze cristalline neutre, amminoacidi, oligoelementi, vitamine e altri componenti. Può rinvigorire lo yang del rene, ricostituire l'essenza e il sangue, inibire la comparsa dei sintomi della "carenza di yang" e prevenire la perdita di peso. Può prevenire e curare efficacemente malattie come l'insufficienza renale degli uomini,impotenza, emissioni notturne, eiaculazione precoce e mestruazioni irregolari, amenorrea e infertilità delle donne.

3. Risultati

3.1. Popolazione di studio

Un totale di 27 pazienti che sono stati sottoposti a un'adeguata scansione PET [68Ga]Ga-PSMA, nonché a salivari erene in questo studio sono state incluse la scintigrafia prima del primo ciclo e 4 settimane dopo il terzo ciclo di PSMA-RLT. L'età media dei pazienti era di 71±7 anni. Prima della terapia, la mediana e l'intervallo dei livelli di creatinina per tutti i pazienti erano 0,95 （0.71-1,16 mg/dL）, rispettivamente e il livello sierico di PSA era 81,03 （5 .91-3305 ug/L）, rispettivamente. Le caratteristiche dei pazienti studiati sono riassunte nella Tabella 1. Di questi pazienti, un sottogruppo di 24 pazienti è stato sottoposto a scintigrafia salivare e renale aggiuntiva immediatamente prima di ogni ciclo PSMA-RLT.

3.2. Scintigrafia della ghiandola salivare

In totale sono state eseguite 98 scintigrafie salivari. In tutti i pazienti (n: 27), e come dimostrato nella Tabella 2, non vi era alcuna differenza significativa per l'EF prima e tra ogni ciclo di terapia e quattro settimane dopo il 3° ciclo PSMA-RLT per la ghiandola parotide destra e sinistra come così come per la ghiandola sottomandibolare destra e sinistra e per tutte le ghiandole insieme. Per quanto riguarda il tempo di picco nella scintigrafia salivare prima e tra i tre cicli di terapia e un mese dopo l'ultimo ciclo di terapia, non vi era alcuna differenza significativa per la ghiandola parotide destra e sinistra, o per la ghiandola sottomandibolare destra e sinistra. Tuttavia, per tutte le ghiandole salivari combinate, un test ANOVA ha prodotto differenze significative nei valori del tempo di picco prima dell'inizio della terapia rispetto ai valori quattro settimane dopo l'ultimo terzo trattamento (p=0.03), con lo Scheffe test come test post-hoc, quindi non ha rivelato differenze significative nei valori medi tra i cicli, come mostrato nella Tabella 2. Inoltre, non c'era alcuna differenza significativa tra i valori di AR dopo 5 min per le ghiandole parotidee sinistra e destra così come per le ghiandole sottomandibolari sinistra e destra e per tutte le ghiandole insieme prima dell'inizio del PSMA-RLT e quattro settimane dopo l'ultimo terzo ciclo, tutte illustrate nella Tabella 2 e nella Figura 2a.

3.3. Funzione renale e scintigrafia

Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nei livelli medi di creatinina tra i 3 cicli di terapia e le 4 settimane dopo l'ultimo ciclo:(ultimo ciclo 0.98±0.28;2° ciclo: 0 .94± 0.27;3° ciclo: 0.95±0.28; quattro settimane dopo il 3° ciclo: 1.02±0.35;p{{ 21}}.58), come mostrato nella Tabella 3. Inoltre, parametri di relativifunzione renaleacquisite dalla scintigrafia renale come le pendici del Patlak destro e sinistro non hanno rivelato differenze significative tra i primi tre cicli di terapia e un mese dopo il terzo ciclo in tutti i pazienti studiati: Patlak destro 1° ciclo:47,3±11,9; 2° ciclo:48.9±13.1;3° ciclo:51.6±8.0; quattro settimane dopo il 3° ciclo:45,4±11,1;p{{20}}.28)e (Patlak a sinistra:1° ciclo:52,7 ±11,9;2° ciclo:51,1±13,1;3° ciclo:48,4±8. 0 quattro settimane dopo il 3° ciclo: 54,6±11,1;p=0.28). Non vi era inoltre alcuna differenza significativa per l'integrale di 0.7-2 min sulle curve di renogramma normalizzate all'attività iniettata come misura della clearance, così come non vi era alcuna differenza significativa tra i valori prima dei tre cicli di terapia e i valori quattro settimane dopo il terzultimo ciclo:(entrambi i reni combinati: 1° ciclo: 94,5± 46,7; 2° ciclo:94,3±40.5;3° ciclo: 101,5±36,5; quattro settimane dopo il 3° ciclo:83,1±32,7;p=0.16), (rene destro:1° ciclo: 88,7±42,3; 2° ciclo: 89,1±38,8;3° ciclo: 100,8±31,7; quattro settimane dopo il 3° ciclo:77,0 ±34,2;p=0.20) e (rene sinistro:1° ciclo: 100,4±50,5;2° ciclo:99,7±43,0;3° ciclo: 102,2±41,8; quattro settimane dopo il 3° ciclo:89,2±30,6;p{ {113}}.67), vedere la Tabella 3 e la Figura 2b.

3.4. 168Ga] Imaging PET Ga-PSMA

La quantificazione delle immagini PET [6Ga]Ga-PSMA ha dimostrato una differenza significativa nei valori SUVmax per le ghiandole sottomandibolari intere di entrambi i lati (20,2±5,5 vs.16,6±4,8;p= 0.001)prima del primo ciclo e 4 settimane dopo il terzo ciclo di terapia. Inoltre, i valori SUVmax di sinistra（20.5主5.7vs.16.6±4.8; p=0.014） e le ghiandole sottomandibolari di destra （19,9 土 5,4 vs 16,6 主 4,9; p{31}}.03） sono diminuite significativamente quattro settimane dopo il terzo ciclo di terapia rispetto ai valori di SUVmax prima del inizio terapia, Tabella 4.

Per quanto riguarda il volume metabolico, invece, i risultati non hanno indicato differenze significative tra la scansione PSMA prima e 4 settimane dopo l'ultimo ciclo di terapia, né per il lato destro né per il lato sinistro, né per l'intera ghiandola sottomandibolare, vedere Tabella 4 e Figura 2c.

3.5. Questionario

Dei 27 pazienti, 21 hanno completato un questionario sulla secchezza delle fauci prima di ottenere il primo ciclo, 20 prima del secondo ciclo, 14 prima del terzo ciclo e 19 un mese dopo il terzo ciclo. Di questi, quattro pazienti hanno risposto "sì" (19 percento) e diciassette (81 percento) hanno risposto "no" alla domanda sulla secchezza delle fauci prima di ricevere PSMA-RLT. Prima del secondo ciclo, tre uomini (15%) hanno risposto "sì" e diciassette (85%) hanno risposto "no". Prima del terzo ciclo, due pazienti (14%) hanno risposto "sì" e dodici ({11}} percento) hanno risposto "no". Quattro settimane dopo il terzo ciclo, sette pazienti (37%) hanno risposto "sì" e dodici (63%) hanno risposto "no". I risultati del test O di Cochran non hanno indicato differenze significative sulla questione della secchezza delle fauci (sì o no) prima di ottenere ogni ciclo e quattro settimane dopo l'ultimo terzo ciclo, p=0.19.

4. Discussione

Le ghiandole salivari presentano un'elevata espressione dei recettori PSMA e sono, di conseguenza, l'organo con la dose di radiazioni assorbita più alta (1.0±0.6 Gy/GBq) dopo PSMA-RLT [43]. Questo studio è il primo a utilizzare sia la scintigrafia delle ghiandole salivari che le immagini PET [68Ga]Ga-PSMA per valutare l'effetto di un regime PSMA-RLT intensivo di tre cicli di 7400 PSMA-RLT ogni quattro settimane sulla funzione delle ghiandole salivari. Oltre al fatto che i valori dei parametri della scintigrafia salivare come EF, RA dopo 5 minuti e il tempo di picco non sono cambiati in modo significativo prima e dopo il trattamento con questo regime terapeutico, c'è stato solo un piccolo ma statisticamente non significativo aumento dal 19% al 37 per cento dei pazienti che riferiscono secchezza delle fauci. Ciò è in buon accordo con la compromissione lieve e transitoria delle ghiandole salivari precedentemente notata in altri studi con vari regimi PSMA-RLT. Ahmadzarfar et al. riportato labbra secche solo nel 20% dei pazienti 2 settimane dopo aver ricevuto un ciclo di 4.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Altri studi hanno riportato xerostomia temporanea o solo una leggera percentuale di xerostomia (circa 8,7%) in uomini che hanno acquisito 1-2 cicli di 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. Inoltre, Scarpa et al. hanno registrato una xerostomia in tre pazienti su dieci, che era transitoria in due pazienti e permanente in un solo paziente [46], e Kratochwil e colleghi hanno descritto una xerostomia rilevante dopo tre cicli PSMA-RLT in due su trenta pazienti [27]. Sebbene fosse solo un danno funzionale lieve (cioè di grado 1) o transitorio, altri studi precedenti hanno rilevato xerostomia in un'ampia percentuale di pazienti (87%) dopo un massimo di quattro cicli di 7,5 GBq PSMA-RLT[43,47]. Quindi, per i pazienti che abbiamo studiato, il tempo di picco medio è aumentato di circa un minuto quando abbiamo confrontato i valori prima e quattro settimane dopo il terzo ciclo, indicando una leggera compromissione della funzione delle ghiandole salivari dopo tre cicli di terapia.

Inoltre, i risultati della scansione PET quantificata [6Ga]Ga-PSMA hanno mostrato una significativa diminuzione del SUVmax per le ghiandole sottomandibolari destra e sinistra e per entrambe le ghiandole sottomandibolari combinate. Ciò è in accordo con i risultati di uno studio precedente [46] in cui una significativa diminuzione del SUVmax era evidente anche per le ghiandole sottomandibolari dopo 2-3 cicli di 6,1±{6}},3 GBq PSMA-RLT. Infatti, è noto che il PSMA è espresso sull'epitelio delle cellule delle ghiandole acinose e non sulle cellule del dotto [48]. Il declino del SUVmax può quindi essere probabilmente spiegato dalla morte cellulare dovuta alla tossicità salivare, che è accompagnata da una perdita di funzione. Contrariamente a Scarpa et al. che hanno riscontrato una significativa diminuzione del volume delle ghiandole sottomandibolari da 7,5 ml a 6,2 ml, non abbiamo riscontrato una variazione significativa del volume metabolico, che dovrebbe essere associato ad una apprezzabile perdita cellulare. Ciò è supportato anche dalla considerazione che assumendo una dose assorbita dalle ghiandole salivari di 0,8-2,5 Gy/GBq [49], la dose cumulativa massima nel nostro regime terapeutico di 3 cicli di 7,4 GBq solo leggermente supera la dose critica alle ghiandole salivari di 26-50 Gy[43]. Come accennato nell'introduzione, il PSMA-RLT può essere condotto anche con emettitori alfa, in particolare con [225Ac]attinio. In questo caso, anche la tossicità delle ghiandole salivari è un importante fattore limitante di questa terapia [50,51. Pertanto, studi paragonabili ai nostri con la scintigrafia delle ghiandole salivari sarebbero utili per valutare l'impatto preciso di tali terapie sulla funzione delle ghiandole salivari.

Per quanto riguarda la funzionalità renale, non vi è stata alcuna variazione significativa dei livelli medi di creatinina durante l'intera durata della terapia e quattro settimane dopo l'ultimo ciclo. Ciò corrisponde bene ai risultati di molti altri studi che hanno utilizzato altri regimi terapeutici, in cui non sono stati riportati cambiamenti significativi nella funzione renale anche dopo PSMA-RLT. Tra questi vi è il recente lavoro di Rosar et al. che hanno dimostrato un aumento del GFR determinato dalla formula MDRD dopo sei cicli di PSMA-RLT con un'attività mediana di 6,5 GBq [52]. Alcuni studi hanno descritto una compromissione della funzione renale lieve dose-dipendente di circa il 4,5% dopo 2-5 cinque cicli di PSMA-RLT con una dose media cumulativa di [//Lu]lutezio di 18,8± 6,7 GBq a 6-10 settimana intervalli [53,54]. In altri studi precedenti, come lo studio di Yadav et al., non è stata rilevata nefrotossicità in 31 pazienti dopo 1.11-5.55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. In uno studio di Yordanova et al., la proporzione di pazienti con cistatina C elevata che avevano una sensibilità diagnostica maggiore rispetto alla creatinina sierica e potevano rilevare una limitazione GFR anche moderata, è aumentata dal 25% al ​​basale al 58% dopo il trattamento. [23], che potrebbe ulteriormente indicare una leggera riduzione di solo circa il 30 percento rispetto al basale e il basso carico della terapia sulla funzione renale dei pazienti con mCRPC. Tuttavia, Rahbar et al. non hanno riscontrato alterazioni significative nella creatinina mediana e nel tasso di estrazione tubulare mediana nei pazienti di sesso maschile che hanno sperimentato fino a due dosi di PSMA-RLT con un'attività media di 5,9±0,5 GBq [56].

In sostanza, anche con il nostro intervallo di terapia più rigoroso di sole 4 settimane, non c'era nefrotossicità rilevante, che è stata confermata anche dai risultati della scintigrafia renale.

In particolare, la scoperta che l'integrale ({0}}.7-2.0min)/attività, come parametro surrogato della funzione renale, non è cambiato in modo significativo suggerisce che nessuna restrizione clinicamente rilevante della funzione renale si verifica dopo PSMA-RLT. Allo stesso modo, l'implicazione di [51Cr]Cr-EDTA GFR nello studio di Hofman et al. per valutare la tossicità renale sotto l'effetto di PSMA-RLT non ha rivelato effetti tossici renali di questa terapia su pazienti con mCRPC dopo aver ottenuto fino a 4 cicli con un attività mediana di 7,5 GBq e un tempo mediano tra i cicli di trattamento di 6,1 settimane [47].

Nonostante l'uso della scintigrafia come indagine affidabile per valutare la funzione salivare e renale in una coorte di pazienti che hanno tutti ottenuto un protocollo terapeutico omogeneo con uguale dose di attività e intervallo tra i cicli, il disegno retrospettivo dello studio e la piccola dimensione del campione di i pazienti analizzati potrebbero limitare i risultati di questa ricerca. Pertanto, le differenze nella popolazione di pazienti riguardo ai trattamenti pre-PSMA-RLT, inclusa la chemioterapia, che potrebbe influenzare negativamente la funzione renale, e gli stadi del tumore potrebbero aver influenzato l'incidenza della tossicità del trattamento osservata nei pazienti inclusi in questo studio. Inoltre, il breve periodo di follow-up di sole 4 settimane dopo l'ultimo ciclo di terapia è un altro problema che potrebbe ostacolare le conclusioni di questo studio.

5. Conclusioni

Complessivamente, abbiamo concluso che la ghiandola salivare e la funzione renale dei pazienti con mCRPC erano solo leggermente interessate dal regime di trattamento più restrittivo di 7,4 GBq per ciclo e un intervallo di sole 4 settimane tra i cicli. Ciò supporta ulteriormente la buona tollerabilità e innocuità di PSMA-RLT nei pazienti di sesso maschile con mCRPC, anche se studi longitudinali sulla funzione delle ghiandole salivari dopo PSMA-RLT potrebbero fornire una migliore valutazione degli effetti a lungo termine di questa terapia.

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