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Recenti studi hanno dimostrato che la plumbagin ha attività antinfiammatorie, antiallergiche, antibatteriche e antitumorali; tuttavia, non è stato ancora dimostrato se la plumbagin sopprima la sintesi di melanina indotta dall'ormone stimolante gli alfa-melanociti (-MSH) per prevenire l'iperpigmentazione. In questo studio, abbiamo dimostrato che la plumbagin sopprime significativamente la sintesi di melanina stimolata da -MSH nelle cellule di melanoma di topo B16F10. Per comprendere il meccanismo inibitorio della plumbagin sulla sintesi della melanina, abbiamo eseguito test di attività della tirosinasi cellulare o priva di cellule e analizzato l'espressione genica correlata alla melanogenesi. Abbiamo dimostrato che la plumbagina sopprime direttamente l'attività della tirosinasi indipendentemente dal meccanismo trascrizionale associato alla melanogenesi, che include il fattore di trascrizione associato alla microftalmia (MITF), la tirosinasi (TYR) e la proteina 1 correlata alla tirosinasi (TYRP1). Abbiamo anche studiato se la plumbagin fosse tossica per i normali cheratinociti umani (HaCaT) e le cellule epiteliali del cristallino (B3) che possono essere danneggiate dall'uso di cosmetici per la cura della pelle. Sorprendentemente, concentrazioni inferiori di plumbagin (0,5-1 µM) hanno effettivamente inibito la sintesi della melanina e l'attività della tirosinasi, ma non causano tossicità nei cheratinociti, nelle cellule epiteliali del cristallino e nelle cellule di melanoma del topo B16F10, suggerendo che il plumbagin è sicuro per l'applicazione cutanea. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l'effetto inibitorio del plumbagin sulla pigmentazione può renderlo un componente accettabile e sicuro per l'uso nelle formulazioni cosmetiche per la cura della pelle utilizzate per lo sbiancamento della pelle.

Secondo studi pertinenti,cistancheè un'erba comune conosciuta come "l'erba miracolosa che prolunga la vita". Il suo componente principale èCistanoside, che ha vari effetti comeantiossidante, antinfiammatorio, Epromozione della funzione immunitaria. Il meccanismo tra cistanche esbiancamento della pellerisiede nell'effetto antiossidante della cistancheglicosidi. La melanina nella pelle umana è prodotta dall'ossidazione della tirosina catalizzata datirosinasie la reazione di ossidazione richiede la partecipazione dell'ossigeno, quindi i radicali liberi dell'ossigeno nel corpo diventano un fattore importante che influenza la produzione di melanina. Cistanche contiene cistanoside, che è un antiossidante e può quindi ridurre la generazione di radicali liberi nel corpoinibendo la produzione di melanina.

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Parole chiave:plumbagin; melanogenesi; pigmentazione; tirosinasi

1. Introduzione

La melanina consiste in un gruppo di pigmenti sintetizzati nei melanociti epidermici che svolge un ruolo importante nella difesa della pelle dai danni delle radiazioni ultraviolette (UV) [1]. La melanogenesi anormale, l'aumento o la diminuzione della produzione di melanina, è strettamente associata a diverse malattie della pelle tra cui il melanoma e i disturbi della pigmentazione, come il cloasma e le lentiggini [2,3]. La biosintesi della melanina viene avviata da molteplici stimoli tra cui l'irradiazione UV, le citochine infiammatorie e la segnalazione ormonale. In particolare, l'ormone stimolante i melanociti (-MSH) rilasciato dai cheratinociti esposti ai raggi UV può stimolare la biosintesi della melanina nei melanociti epidermici attivando l'asse cAMP-PKA-CREB (proteina ciclica dell'adenosina monofosfato-proteina chinasi A-cAMP che lega la proteina legante l'elemento di risposta) [3] . L'asse cAMP-PKA-CREB attivato porta ad un aumento dell'mRNA che codifica il fattore di trascrizione associato alla microftalmia (MITF). MITF aumenta l'espressione genica della tirosinasi (TYR), della proteina 2 correlata alla tirosinasi (TYRP1) e della proteina 2 correlata alla tirosinasi (TYRP2) dopo la stimolazione -MSH nei melanociti [3,4]. Inoltre, molte vie di segnalazione che controllano la crescita cellulare, comprese le protein chinasi attivate dal mitogeno (MAPK), la chinasi di risposta extracellulare (ERK) e l'AKT, sono essenziali per la melanogenesi regolando la stabilità e l'attività del MITF [5].

L'enzima tirosinasi, un'ossidasi multifunzionale contenente rame, svolge un ruolo essenziale nella biosintesi della melanina catalizzando le reazioni in cui la L-tirosina viene idrossilata a L-diidrossifenilalanina (L-DOPA) e la L-DOPA viene ossidata in o-chinone (dopachinone ) [5,6]. Pertanto, alcuni inibitori della tirosinasi inibiscono anche la biosintesi della melanina e questi includono resveratrolo, arbutina e honokiol, che sono stati tutti utilizzati nelle applicazioni cosmetiche per lo sbiancamento della pelle [7].

Plumbagin è un semplice idrossil-naftochinone, che è stato estratto per la prima volta dalle radici delle piante del genere Plumbago e ha dimostrato di possedere notevoli proprietà medicinali [8]. Sono state riportate attività antinfiammatorie, antitumorali, antiallergiche e antibatteriche della plumbagin [8,9]. Infatti, è stato riportato che la plumbagin inibisce l'attivazione dei neutrofili, l'angiogenesi e l'espressione della collagenasi sopprimendo la topoisomerasi-II, suggerendo l'uso della plumbagin come potenziale farmaco nel trattamento dell'artrite reumatoide [10]. Inoltre, diversi rapporti hanno dimostrato che la plumbagina mostra attività antitumorale in diversi tipi di cancro, tra cui seno [11], prostata [12], ovarico [13], polmone [14], carcinoma della pelle [15] e cancro del fegato [16]. Sebbene stia diventando chiaro che la plumbagina può essere utile come intervento terapeutico nel trattamento di varie malattie umane, non è mai stato riportato l'effetto inibitorio della plumbagina sulla melanogenesi legata all'iperpigmentazione.

Nel presente studio, abbiamo valutato gli effetti inibitori della plumbagin sulla melanogenesi stimolata da -MSH. Qui mostriamo che plumbagin sopprime significativamente la biosintesi della melanina indotta da MSH nelle cellule di melanoma del topo B16F10 inibendo l'attività della tirosinasi ma che non inibisce l'espressione genica mediata da MITF associata alla melanogenesi.

2. Risultati

2.1. Struttura chimica ed effetti citotossici della plumbagina nelle cellule di melanoma di topo B16F10

Prima di studiare gli effetti anti-melanogenici della plumbagin, abbiamo prima valutato la sua tossicità nelle cellule di melanoma di topo B16F10 che producono melanina. La struttura chimica del plumbagin è mostrata nella Figura 1A. I risultati del nostro test di citotossicità in cui le concentrazioni di plumbagin inferiori a 5 μM non hanno influenzato la vitalità cellulare nelle cellule B16F10 sono mostrati nella Figura 1B.

2.2. Plumbagin sopprime la sintesi di melanina indotta da MSH nelle cellule di melanoma di topo B16F10

Successivamente abbiamo studiato gli effetti inibitori della plumbagin sulla sintesi di melanina indotta dall'ormone stimolante i melanociti (-MSH) nelle cellule B16F10. Abbiamo dimostrato che plumbagin sopprime fortemente l'accumulo di melanina indotta da MSH in un mezzo di coltura di cellule B16F10 (Figura 2A). Per confermare l'effetto inibitorio della plumbagin sulla sintesi di melanina indotta da -MSH, abbiamo determinato il contenuto di melanina extracellulare o intracellulare in assenza o presenza di plumbagin nelle cellule B16F10 stimolate da -MSH. Le figure 2B e C mostrano che la plumbagina riduce significativamente il contenuto di melanina extracellulare e intracellulare.

2.3. Plumbagin non regola l'espressione genica della melanogenesi indotta da MSH e le cascate di trasduzione del segnale

Poiché il fattore di trascrizione associato alla microftalmia (MITF) è un fattore di trascrizione essenziale che regola l'espressione genica associata alla melanogenesi attraverso l'asse -MSH-PKA-CREB, abbiamo studiato se la plumbagin potesse regolare l'espressione genica mediata dal MITF associata alla melanogenesi. Innanzitutto, abbiamo determinato un punto temporale della massima espressione genica della melanogenesi per MITF, tirosinasi (TYR) e proteina 1 correlata alla tirosinasi (TYRP1) sotto stimolazione -MSH. MITF è fortemente sovraregolato dopo il trattamento -MSH per 2 h (Figura 3A). TYR e TYRP1 sono stati notevolmente sovraregolati dopo 48 ore di trattamento con -MSH (Figura 3A). I livelli di proteina MITF e tirosinasi sono aumentati in risposta al trattamento -MSH e non sono stati soppressi dal trattamento plumbagin (Figura 3B). Coerentemente, plumbagin non ha inibito i livelli di mRNA MITF, TYR e TYRP1 dopo la stimolazione -MSH, suggerendo che plumbagin non regola il meccanismo trascrizionale correlato all'espressione genica della melanogenesi nelle cellule B16F10 (Figura 3C). Poiché la fosforilazione e l'attivazione di AKT, ERK1/2 e CREB (principali cascate di trasduzione del segnale che regolano la melanogenesi) sono necessarie per la melanogenesi [3], abbiamo ulteriormente studiato se plumbagin regola queste vie di trasduzione del segnale associate alla melanogenesi. I nostri risultati, descritti nella Figura 3D, mostrano che plumbagin non altera la segnalazione di AKT, ERK1/2 o CREB dopo il trattamento con -MSH.

2.4. Plumbagin inibisce l'attività della tirosinasi

Poiché i prodotti naturali che inibiscono direttamente o indirettamente la tirosinasi potrebbero essere utili per lo sviluppo di cosmetici sbiancanti per la pelle, abbiamo successivamente studiato l'effetto inibitorio della plumbagin sull'attività dell'enzima tirosinasi. In questo studio, abbiamo dimostrato che la plumbagin sopprime significativamente l'attività enzimatica della tirosinasi cellulare indotta da -MSH nelle cellule B16F10 (Figura 4A). Per capire se la plumbagin inibisce direttamente o indirettamente l'attività della tirosinasi, è stata misurata l'attività della tirosinasi acellulare. Plumbagin inibisce fortemente anche l'attività di ossidazione della L-DOPA della tirosinasi derivata da funghi, suggerendo che plumbagin sopprime la melanogenesi inibendo direttamente l'attività della tirosinasi (Figura 4B). Inoltre, nei campioni trattati con vitamina C e plumbagin a concentrazioni comprese tra 0, è stato osservato un aumento significativo delle attività di scavenging dei radicali utilizzando un dosaggio dell'1,1-difenil-2-picrylhydrazyl (DPPH) in campioni trattati con vitamina C e plumbagin a concentrazioni comprese tra 0.1 a 5 mg/ml. Di conseguenza, 5 mg/mL di plumbagin hanno mostrato un effetto simile sull'attività di scavenging dei radicali a quelli di 0,1 mg/mL di vitamina C (Figura 4C).

2.5. Plumbagin non è tossico nei cheratinociti normali e nelle cellule epiteliali del cristallino

Poiché i cosmetici come la crema per la pelle sono per uso esterno e la citotossicità potrebbe causare problemi alla pelle, abbiamo ulteriormente studiato se la plumbagin è tossica per i normali cheratinociti (HaCaT) e le cellule epiteliali del cristallino (B3) e se può essere utile per lo sviluppo dello sbiancamento della pelle cosmetici. Di conseguenza, abbiamo scoperto che concentrazioni inferiori di plumbagin (1-5 µM) non causano tossicità nelle cellule HaCaT e B3, ma sono efficaci nell'inibizione della sintesi di melanina (Figura 5A). Inoltre, la plumbagin non ha indotto l'H2AX correlato al danno del DNA e non ha ridotto le proteine ​​poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e caspasi -3 correlate all'apoptosi cellulare nelle cellule HaCaT e B3 (Figura 5B), suggerendo che la plumbagin potrebbe essere accettabile per l'uso in prodotti sbiancanti per la pelle senza mostrare alcuna tossicità cutanea.

3. Discussione

Plumbagin è un metabolita secondario di origine vegetale e mostra diverse funzioni biologiche, tra cui attività antinfiammatorie, antitumorali, antiallergiche e antibatteriche [8,9]. Tuttavia, non era noto se la plumbagin avesse un effetto inibitorio sulla melanogenesi legata all'iperpigmentazione e al melanoma. In questo studio, abbiamo dimostrato che la plumbagin sopprime fortemente la melanogenesi nelle cellule di melanoma B16F10 e questo lavoro potrebbe fornire un'opportunità per lo sviluppo di cosmetici per la cura della pelle basati sulle attività antinfiammatorie, antiallergiche, antibatteriche e anti-melanogenesi della plumbagin.

Poiché la sovraregolazione della melanogenesi è spesso osservata nel melanoma maligno con livelli di tirosinasi sovraespressi nel sangue così come nei tessuti tumorali, è evidente che la melanogenesi è un potenziale bersaglio per la chemioterapia dei melanomi maligni [1]. Nel presente studio, abbiamo scoperto che la plumbagina sopprime direttamente l'attività della tirosinasi indipendentemente dal meccanismo trascrizionale associato alla melanogenesi (Figura 6). Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che la plumbagin può essere un potenziale componente di una strategia preventiva e terapeutica per la gestione del melanoma maligno. In effetti, sono stati riportati gli effetti anti-melanoma, chemiosensibilizzanti e radiosensibilizzanti del plumbagin sulla terapia del melanoma [17-21].

In studi precedenti che si occupavano degli effetti antitumorali e antinfiammatori della plumbagin, in modelli in vitro sono stati utilizzati circa 5–10 µM di plumbagin (superiore alla concentrazione utilizzata in questo studio) [17,22 ,23]. Pertanto, abbiamo studiato l'effetto tossico della plumbagin nelle cellule proliferative, inclusi i normali cheratinociti (HaCaT) e le cellule epiteliali del cristallino (B3), che possono essere danneggiate dai cosmetici per la cura della pelle. I nostri risultati hanno dimostrato che concentrazioni inferiori, circa 0,5–1 µM di plumbagin, non sono tossiche per i normali cheratinociti e le cellule epiteliali del cristallino, ma sono sufficientemente efficaci da ridurre l'attività della tirosinasi e la sintesi di melanina. Inoltre, abbiamo anche scoperto che la plumbagin sopprime più efficacemente la melanogenesi rispetto a 1 mM di arbutina o 0,2 mM di acido kojico, che sono noti agenti sbiancanti per la pelle. Questi risultati suggeriscono che il plumbagin è sicuro per l'uso come componente per lo sviluppo di cosmetici sbiancanti per la pelle.

4. Materiali e Metodi

4.1. Reagenti e Anticorpi

4.2. Saggio di coltura cellulare e vitalità cellulare

4.3. Immunoblotting

Le cellule in coltura sono state lisate utilizzando 1% di IGEPAL (ottilfenossipolietossietanolo), 150 mM di NaCl, 50 mM di Tris-HCl (pH 7,9), 10 mM di NaF e un cocktail di inibitore della proteasi nel tampone di lisi. I campioni di proteine ​​​​sono stati separati mediante elettroforesi su gel di sodio dodecil solfato-poliacrilammide (SDS-PAGE) e le proteine ​​​​separate sono state quindi trasferite su una membrana di polivinilidene difluoruro (PVDF) (Millipore, Billerica, MA, USA). Le membrane sono state incubate durante la notte con anticorpi primari (1:1000) a 4 °C e quindi incubate con anticorpi secondari coniugati con HRP (1:10.000) per 1 ora a temperatura ambiente. Le proteine ​​​​sono state visualizzate utilizzando un kit ECL Prime (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA).

4.4. Misurazione del contenuto di melanina intracellulare ed extracellulare

Il contenuto di melanina è stato determinato e quantificato utilizzando un metodo precedentemente descritto con una leggera modifica [2,24]. Per l'analisi del contenuto di melanina, le cellule B16F10 sono state coltivate in DMEM privo di rosso fenolo contenente il 10% di siero bovino fetale. Le cellule B16F10 sono state coltivate con trattamento -MSH in assenza o presenza di plumbagin per 3 o 4 giorni. Le cellule o i terreni in coltura sono stati raccolti e i pellet sono stati sciolti in NaOH 1N contenente il 10% di DMSO a 80 °C per 1 ora. Il contenuto di melanina è stato misurato utilizzando un lettore di assorbanza a 475 nm (OD475) e il contenuto di melanina è stato quindi normalizzato alla concentrazione di proteine ​​cellulari.

4.5. Isolamento dell'RNA e RT-PCR quantitativa

4.6. Saggio di attività della tirosinasi cellulare

L'attività della tirosinasi cellulare è stata determinata utilizzando un metodo precedentemente descritto con modifica [25,26]. Le cellule B16F10 in coltura sono state incubate con -MSH in assenza o in presenza di plumbagin e le cellule sono state quindi lavate e lisate con PBS contenente l'1% di desossicolato di sodio e 0,5% di Triton X{{8} }. Dopo aver determinato la concentrazione proteica, 50 µg di proteine ​​sono stati incubati con 2,0 mM di L-DOPA e 0,1 M di PBS (pH 6,8) per 1 ora a 37 °C. L'ossidazione di L-DOPA è stata misurata a 475 nm (OD475) utilizzando un lettore di assorbanza. L'attività è stata misurata utilizzando la seguente formula: attività della tirosinasi ( percentuale )=(OD475 del campione/OD475 del controllo) × 100.

4.7. Saggio di attività della tirosinasi senza cellule

4.8. Saggio di attività di scavenging radicale DPPH

4.9. Analisi statistica

5. Conclusioni

Riferimenti

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