Malattia polmonare interstiziale post-COVID e altre conseguenze polmonari Parte 1

PAROLE CHIAVE

COVID-19/Test di funzionalità polmonare/Tomografia computerizzata/Biopsia/Sequele/PASC/Fibrosi polmonare

PUNTI CHIAVE

*Le sequele post-acute della SARS-COV-2 o le condizioni post-COVID sono una sindrome scarsamente definita, possibilmente con effetti di lunga durata.

*L'insufficienza respiratoria è una delle complicanze più gravi dell'infezione da COVID-19 e contribuisce a maggiori morbilità e mortalità.

*Diversi studi hanno dimostrato test di funzionalità polmonare e risultati radiologici anomali in pazienti guariti dall'infezione da COVID-19.

*Le prove sulla fibrosi polmonare post-COVID sono in evoluzione.

La Cistanche può agire come un anti-fatica e un potenziatore della resistenza, e studi sperimentali hanno dimostrato che il decotto di Cistanche tubulosa potrebbe proteggere efficacemente gli epatociti epatici e le cellule endoteliali danneggiate nei topi nuotatori in carico, sovraregolare l'espressione di NOS3 e promuovere il glicogeno epatico sintesi, esercitando così un’efficacia antifatica. L'estratto di Cistanche tubulosa, ricco di glicosidi feniletanoidi, potrebbe ridurre significativamente i livelli sierici di creatina chinasi, lattato deidrogenasi e lattato e aumentare i livelli di emoglobina (HB) e glucosio nei topi ICR, e questo potrebbe svolgere un ruolo anti-fatica diminuendo il danno muscolare e ritardare l'arricchimento di acido lattico per l'accumulo di energia nei topi. Il composto Cistanche Tubulosa Tablets ha prolungato significativamente il tempo di nuoto sotto carico, ha aumentato la riserva di glicogeno epatico e ha diminuito il livello di urea sierica dopo l'esercizio nei topi, mostrando il suo effetto anti-fatica. Il decotto di Cistanchis può migliorare la resistenza e accelerare l'eliminazione della fatica nei topi che esercitano, e può anche ridurre l'aumento della creatina chinasi sierica dopo l'esercizio con carico e mantenere normale l'ultrastruttura del muscolo scheletrico dei topi dopo l'esercizio, il che indica che ha gli effetti di migliorare la forza fisica e anti-fatica. Cistanchis ha inoltre prolungato significativamente il tempo di sopravvivenza dei topi avvelenati da nitriti e ha migliorato la tolleranza all’ipossia e all’affaticamento.

Clicca su stanco tutto il tempo

【Per ulteriori informazioni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

INTRODUZIONE

L'insufficienza respiratoria è una delle complicanze più gravi dell'infezione da COVID-19 e contribuisce a una significativa morbilità e mortalità. La gravità della malattia varia da una malattia lieve/asintomatica a una malattia critica che richiede ventilazione meccanica. Vi è stata una crescente preoccupazione per le sequele polmonari, inclusi sintomi, anomalie nei test di funzionalità polmonare (PFT) e fibrosi polmonare.1 Le nostre conoscenze sulla storia naturale del recupero dopo l'infezione da COVID-19 sono limitate.

Questo articolo si concentra su due concetti. In primo luogo, gli autori cercano di descrivere le conoscenze disponibili sulla malattia polmonare post-COVID, compresi i cambiamenti fisiologici polmonari, le caratteristiche dell’imaging, la malattia polmonare fibrotica e altre complicanze. Successivamente, gli autori discutono le sequele post-acute della SARS-CoV-2 (PASC): una sindrome poco compresa che comprende un conglomerato di sintomi "dalla testa ai piedi" che affligge un sottogruppo di pazienti in convalescenza da COVID{{ 6}}.

MALATTIA POLMONARE POST-COVID

Test di funzionalità polmonare anormali

I sopravvissuti al COVID-19 dimostrano anomalie eterogenee nella PFT (Tabella 1) e diminuzioni nella capacità di esercizio/diffusione dell'ossigeno (Tabella 2). A tal fine, le anomalie della PFT nei sopravvissuti a gravi lesioni polmonari non sono un concetto del tutto nuovo. Ad esempio, è stato riscontrato che i sopravvissuti per 5- anno alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) presentavano un deficit funzionale con una distanza mediana di cammino percorsa al minuto di 6- minuto (6MWD) prevista al 76%.2 Una meta-analisi di test a lungo termine Gli esiti a termine dopo che la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) hanno identificato una ridotta 6MWD e una capacità di diffusione ridotta del monossido di carbonio (DLCO) rispetto agli individui sani.3

Diversi studi condotti in tutto il mondo hanno dimostrato una ridotta capacità di diffusione, volumi polmonari (capacità polmonare totale [TLC]), 6MWD e desaturazione da sforzo nei pazienti COVID-19 durante il follow-up. La riduzione della DLCO è l'anomalia della PFT più comune.4 In un ampio studio italiano,5 il sesso femminile, la malattia renale cronica e la modalità di somministrazione di ossigeno durante la degenza ospedaliera hanno dimostrato di essere fattori di rischio per la DLCO inferiori all'80% al follow-up e il sesso femminile, la BPCO e il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) hanno dimostrato di essere fattori di rischio associati a DLCO per meno del 60% al follow-up. Tuttavia, in un altro studio, la prevalenza della ridotta funzionalità polmonare era simile tra i partecipanti in terapia intensiva e non in terapia intensiva.6 Il punteggio della tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) durante la malattia acuta e le opacità parenchimali polmonari residue alla dimissione erano correlati anche alla minore capacità di diffusione dopo 3 mesi.7–9 Uno studio europeo che ha valutato le sequele respiratorie di pazienti affetti da COVID ventilati meccanicamente-19 ha mostrato un'alta prevalenza di test di funzionalità polmonare anormali; Il 53,5% dei pazienti aveva una TLC ridotta, mentre l'87% aveva una DLCO ridotta a 3 mesi dalla dimissione. La 6MWD mediana era di 482 m (82% del previsto).10 Uno studio prospettico di coorte ha mostrato una riduzione significativa della 6MWD nei pazienti con COVID-19 rispetto alla popolazione sana (differenza mediana - 128,43 m). 8

Lo studio svizzero sui polmoni COVID-19 ha riportato risultati di PFT 4 mesi dopo i sintomi iniziali in 113 pazienti. I pazienti con precedente malattia grave o critica avevano volumi polmonari inferiori rispetto ai pazienti con malattia lieve o moderata e avevano una capacità di diffusione anormalmente ridotta, una capacità funzionale ridotta e una desaturazione dell'ossigeno dimostrata sotto sforzo.11 Zhao e colleghi12 hanno dimostrato che livelli elevati di D-dimero erano associati a una diminuzione della diffusione. capacità nei PFT di follow-up, possibilmente indicativa di formazione di microtrombi.

In uno studio di follow-up di {{0}} anni, solo un piccolo numero di pazienti aveva una DLCO inferiore all'80%, suggerendo un miglioramento della funzione polmonare da 6 a 12 mesi.4 Osservazioni simili sono state fatte in uno studio di {{ Studio di follow-up di 6}} anni. La percentuale di sopravvissuti al COVID-19 con un punteggio mMRC di almeno 1 era di 168 (14%) su 1191 pazienti a 2 anni, significativamente inferiore ai 288 (26%) su 1104 a 6 mesi (P < 0,0001) . La percentuale di individui con una 6MWD inferiore al limite inferiore dell'intervallo normale è diminuita continuamente nei sopravvissuti al COVID-19 in generale e nei tre sottogruppi con diversa gravità iniziale della malattia. Tuttavia, i pazienti critici presentavano un carico significativamente più elevato di compromissione ventilatoria restrittiva e di compromissione della diffusione polmonare rispetto ai controlli al follow-up a 2- anni. 13

Sequele radiologiche

Lo sviluppo di fibrosi polmonare è una complicazione nota dopo una grave infezione del tratto respiratorio e tali cambiamenti sono stati segnalati nei sopravvissuti alla SARS e alla MERS.14 Anomalie radiografiche residue sono riscontrate in un'ampia percentuale di sopravvissuti al COVID-19 al momento della dimissione e successivo follow-up.15,16 In uno studio, il modello predominante alla TC è cambiato nel tempo con cambiamenti consolidativi che hanno raggiunto il picco 3 settimane dopo la comparsa dei sintomi e successivamente sono diminuiti. L'opacizzazione a vetro smerigliato (GGO) o GGO con pattern reticolare è stato il pattern anomalo più comune dall'esordio dei sintomi fino a 12 mesi dopo la dimissione dall'ospedale.4

van Gassel e colleghi10 hanno riportato risultati polmonari normali solo in 2/46 pazienti al 3-mese di follow-up e GGO è stata notata nell'89% dei casi. I pazienti ricoverati in terapia intensiva hanno mostrato ispessimento del setto interlobulare e bronchiectasie come i cambiamenti più frequenti osservati alla TC del torace a 3 mesi.8 I pazienti ricoverati in terapia intensiva avevano una prevalenza più elevata di anomalie TC persistenti al 3- mese di follow-up. La distribuzione della GGO era principalmente subpleurica e simile nell'aspetto a un pattern di polmonite interstiziale non specifica (NSIP). I partecipanti con cambiamenti residui limitati mostravano principalmente bande parenchimali subpleuriche o atelettasie a piccole placche.6

Più di un terzo dei sopravvissuti a COVID-19 grave ha dimostrato cambiamenti di tipo fibrotico (bronchioctasie da trazione, bande parenchimali e nido d'ape) a 6 mesi dall'esordio della malattia e due terzi dei partecipanti hanno mostrato una risoluzione radiografica completa o GGO residua o ispessimento interstiziale.15 Una TC di follow-up a 12- mesi in un sottogruppo di pazienti che presentavano anomalie polmonari interstiziali fibrotiche (ILA) a 6 mesi ha dimostrato ILA fibrotiche stabili in più di due terzi e un leggero miglioramento nel resto . Età superiore a 50 anni, ARDS e un punteggio di coinvolgimento polmonare più elevato alla TC al basale erano predittori di cambiamenti di tipo fibrotico nel polmone. Anche la necessità di ventilazione meccanica non invasiva era un fattore predittivo di cambiamenti di tipo fibrotico.17 Da notare che la progressione delle ILA non era evidente. In un altro studio di follow-up di 1- anni, i ricercatori hanno scoperto che l'età, il fumo, l'ipertensione, la minore SaO2 e le infezioni batteriche secondarie durante la fase acuta erano significativamente associati ad anomalie radiologiche residue. I parametri del volume polmonare della TLC e del volume residuo erano significativamente inferiori nei pazienti con anomalie CT residue rispetto a quelli senza anomalie 1 anno dopo la dimissione ospedaliera.4

Nello studio svizzero sui polmoni, l'attenuazione del mosaico è stata la variazione radiologica più comune ad un follow-up di 4-mese. Oltre il 50% dei pazienti con malattia grave o critica presentava attenuazione del mosaico, alterazioni reticolari e distorsione dell'architettura al follow-up a 4- 4-mesi. Fattori di rischio per la fibrosi post-SARS e MERS erano anche l’età avanzata e la probabilità di essere stati in terapia intensiva14,18,19

Malattia polmonare fibrotica: la prova è nel budino

Vari insulti come il danno polmonare indotto dal ventilatore,20–22 l’infezione batterica e l’iperossia23–25 possono contribuire alla fibrosi post-COVID. La maggior parte dei pazienti con malattia polmonare interstiziale infiammatoria persistente (ILD) necessita di ossigeno supplementare, degenza in terapia intensiva e ventilazione meccanica durante la degenza ospedaliera.26

Nei pazienti affetti da COVID-19 è stato riscontrato uno spettro di modelli di lesioni polmonari che varia nel tempo a partire dalla malattia iniziale. La criobiopsia polmonare transbronchiale eseguita in 12 pazienti entro 20 giorni dall'esordio dei sintomi ha mostrato anomalie delle cellule epiteliali ed endoteliali diverse dalle classiche malattie polmonari interstiziali o dal danno alveolare diffuso (DAD). L'iperplasia delle cellule alveolari di tipo II era un reperto importante nella maggior parte dei casi. Non è stata notata alcuna prova di membrane ialine.27 Numerosi altri rapporti hanno mostrato DAD acuta e organizzata in campioni di tessuto post-mortem di pazienti deceduti per malattia grave.28-30 Esistono prove istologiche di ILD fibrotica diffusa in pazienti in recupero da COVID{{6} } infezione. Nei campioni di espianti polmonari è stata descritta fibrosi simile a NSIP accompagnata da danno polmonare acuto.31–33

In un ampio studio su 50 pazienti sottoposti a criobiopsia transbronchiale per una durata media di 87 giorni dalla dimissione, la polmonite organizzata è stato il reperto patologico più comune (32%) seguito da infiltrato interstiziale linfoplasmocitico diffuso. La fibrosi a chiazze è stata osservata solo in quattro pazienti. Non c'era evidenza di membrane ialine o di ingrossamento fibroblastico dell'interstizio. La UIP classica o la NSIP non sono state identificate.34 In un altro studio, la biopsia polmonare chirurgica ha mostrato che la UIP è il reperto patologico più comune nei pazienti sottoposti a valutazione per ILD post-COVID-19. I ricercatori hanno proposto che questi pazienti avessero una malattia polmonare prima di sviluppare l'infezione da COVID-19.35

Ruolo degli steroidi e degli antifibrotici nella malattia polmonare post-COVID

Sfortunatamente, esistono pochi dati riguardo a quale (se presente) intervento dovrebbe essere intrapreso nei pazienti con anomalie polmonari persistenti/residue.

Uno studio osservazionale sul trattamento con corticosteroidi in pazienti con ILD post-COVID ha mostrato un miglioramento della dispnea, del funzionamento fisico, dell’imaging del torace e della funzione polmonare. Il 7% (o il 4% dell'intera coorte) dei pazienti presentava alterazioni interstiziali persistenti alla TC del torace 6 settimane dopo la dimissione e la maggior parte di essi presentava un pattern di polmonite organizzata.26 In un sondaggio nazionale svizzero tra pneumologi, è stata data una raccomandazione moderata a favore della uno studio empirico sugli steroidi per pazienti con anomalie interstiziali dopo COVID-19.36 Il trattamento con corticosteroidi può ridurre il tempo di recupero e il ritorno alla funzionalità per i pazienti che si stanno riprendendo da uno schema simil-polmonite organizzato associato a COVID-19.37 Tuttavia , le prove a sostegno dell’uso di corticosteroidi nell’ILD post-COVID sono limitate e i medici dovrebbero essere cauti quando prescrivono steroidi fino a quando non saranno disponibili dati attendibili sul loro utilizzo. Per riferimento, uno studio di follow-up di 15- anni sui sopravvissuti alla SARS ha mostrato che la maggior parte delle lesioni polmonari si è risolta entro 1 anno e che l'esposizione a dosi elevate di steroidi è stata associata alla necrosi della testa del femore.38

Le prove sull’incidenza della fibrosi polmonare post-COVID sono in evoluzione. Attualmente non ci sono prove a favore o contro l’uso di agenti antifibrotici nell’ILD post-COVID. La storia naturale dell’ILD post-COVID non è chiara. Esistono pochi rapporti sull'uso di nintedanib e pirfenidone in pazienti con COVID.39-41 In uno studio interventistico su pazienti con COVID-19 che richiedevano ventilazione meccanica, l'uso di nintedanib è stato associato a una durata più breve della ventilazione meccanica e a un minore percentuali di aree ad alta attenuazione sulla volumetria TC, suggerendo effetti protettivi sui polmoni.42 La tabella 3 mostra gli studi completati e in corso che valutano l'uso di farmaci antifibrotici nel COVID-19, sebbene manchino studi randomizzati controllati.

Non sorprende che la riabilitazione polmonare possa migliorare le condizioni fisiche e psicologiche, compreso l’allenamento fisico, la forza muscolare, la deambulazione e l’abilità funzionale nei pazienti con ILD post-COVID.43,44

Sequele post-acute della SARS-CoV-2

Chiamata colloquialmente "COVID lungo" o "sindrome del lungo trasportatore", la PASC o condizioni post-COVID, è una sindrome scarsamente definita che include una serie di problemi di salute nuovi, ricorrenti o in corso che possono durare settimane, mesi o anni dopo l'infezione con COVID-19.45 In effetti, a causa della mancanza di consenso sulla fisiologia sottostante, sul carico dei sintomi e sulla tempistica per l'insorgenza e la risoluzione dei sintomi, una definizione formale rimane sfuggente. I sintomi possono includere grave affaticamento e malessere post-sforzo, insorgenza di sintomi neuropsichiatrici e difficoltà di memoria/concentrazione, perdita persistente del gusto e dell'olfatto, dispnea, tosse, palpitazioni e ortostasi posturale e vari sintomi gastrointestinali (GI), per citarne alcuni. . In una meta-analisi di studi che includevano almeno 100 pazienti che descrivevano sintomi PASC, sono stati identificati 55 effetti a lungo termine (Fig. 1).46 In un ampio sondaggio, a 640 pazienti in convalescenza da COVID-19 è stato consentito di scrivere nei sintomi attribuiti alla PASC; sono stati segnalati oltre 200 sintomi aggiuntivi oltre alle 62 scelte fornite dai ricercatori.47 Questi studi illustrano, se non altro, il profondo senso di malessere che sperimentano molti pazienti.

Sindromi post-virali

La PASC sembra rappresentare una sindrome post-virale. È importante riconoscere che la PASC non è la prima (e probabilmente nemmeno l’ultima) sindrome di questo tipo. Dopo l'epidemia di influenza russa (1889 e 1892), gli osservatori notarono che un sottogruppo di sopravvissuti sviluppò sintomi di nevralgia, nevrastenia, neurite, esaurimento nervoso, catalessi da presa, psicosi, ansia e paranoia.48 Dopo l'influenza spagnola (1918-1919) ), i pazienti mostravano sintomi di parkinsonismo e catatonia.48 Il termine "encefalite letargica" guadagnò importanza, sebbene fosse stato descritto per la prima volta un anno prima, nel 1917, dopo un'epidemia di meningite con delirio a Vienna.49 Un'epidemia di poliomielite atipica nel 1935 (atipica perché 53 dei 59 casi segnalati avevano un'analisi del liquido cerebrospinale [LCS] normale) in un ospedale di Los Angeles ha portato a sintomi prolungati di ottusità mentale e diminuzione della capacità di concentrazione, sintomi dolorosi oculomotori e gastrointestinali.50 Durante gli anni '50 e in seguito, diverse epidemie a Londra, in Islanda, L'Australia e la Florida colpivano preferenzialmente le donne e il recupero era prolungato dall'affaticamento e dalla mialgia ricorrente, sebbene non fosse stata registrata alcuna mortalità.51 Da queste epidemie è emerso il termine encefalomielite mialgica (ME).51 A seguito di diverse epidemie simili alla mononucleosi negli anni '80, caratterizzate in modo simile da sintomi prolungati, fu pubblicata la prima definizione di sindrome da stanchezza cronica (CFS).52 Un aggiornamento sui criteri diagnostici fu pubblicato dai Centers for Disease Control (CDC) nel 1994, proponendo il termine CFS/ME.53-55 Il riquadro 1 mostra i criteri per la CFS/ME.

Anche le epidemie di coronavirus non stagionali più recenti forniscono lezioni. L’epidemia di SARS del 2003 si è diffusa in 29 paesi in Asia, Europa e Nord America, provocando 8.422 casi registrati e 916 decessi (11% di mortalità); Toronto, Ontario, ha avuto la più alta concentrazione. Dei 117 sopravvissuti intervistati a 1 anno dalla malattia, il 60% ha continuato a provare affaticamento, il 45% ha lamentato mancanza di respiro, il 18% aveva ridotto la 6MWD e 51 su 117 hanno continuato a richiedere visite di salute mentale; solo il 13% è rimasto asintomatico.56 I sopravvissuti a lungo termine provenienti dalla Cina hanno continuato a sperimentare malattie psichiatriche attive (40%) e stanchezza cronica (40,3%) e il 27,1% ha soddisfatto i criteri per la CFS/ME in un periodo medio di follow-up di 41,3 mesi.57 Nel 2012, la MERS ha infettato 2519 persone e ha causato la morte di 866 (35% di mortalità).

Similmente alla SARS, a 1 anno, il 48% dei sopravvissuti ha dimostrato affaticamento cronico e il 42% ha lamentato disturbo da stress post-traumatico (PTSD).58,59 Un’ampia meta-analisi dei sopravvissuti alla SARS e alla MERS ha rilevato che il 27,1% soddisfaceva i criteri per CFS/ME e avevano ridotta capacità di esercizio con anomalie della funzionalità polmonare.3

Incidenza

Si stima attualmente che l'incidenza della PASC sia compresa tra il 10% e il 35% di tutti gli individui infetti.60,61 La morbilità può essere così grave che a partire da luglio 2021, la disabilità correlata ai sintomi a lungo termine del COVID-19 è coperta ai sensi dell’Americans with Disabilities Act.62 A giugno 2022, l’Office for National Statistics del Regno Unito stima che circa 2 milioni di persone presentano sintomi di PASC. Degli intervistati, 405,000 (21%) erano a meno di 12 settimane dall'esordio dei sintomi, 1,4 milioni (74%) sono rimasti sintomatici a più di 12 settimane dall'esordio dei sintomi, 807,000 ( 41%) a 1 anno e 403,000 (21%) a 2 anni.63

Di grande interesse è anche l’impatto della vaccinazione e delle varianti virali attuali e future sullo sviluppo della PASC. Un ampio studio ha valutato l’effetto dei tempi di vaccinazione insieme a una variante dell’infezione (Delta vs Omicron) sullo sviluppo della PASC; l'incidenza di PASC è stata del 4,5% (25{{10}}1 su 56,003 persone) tra le infezioni da Omicron e dell'10,8% ( 4469 su 41.361 persone) tra le infezioni Delta. In tutti i gruppi di età, l'odds ratio (OR) del PASC variava da {{20}},24 (0,20–0,32) a 0,50 (0,43–0,59) con Omicron rispetto a Delta. Lo stato vaccinale inferiore a 3 mesi aveva l'OR più alto di 0,5 (0,43-0,59), ma non c'erano dati sufficienti per determinare l'incidenza di PASC nella popolazione non vaccinata.64 Un sondaggio sui sintomi PASC auto-riferiti nel Regno Unito ha rilevato un 49,7% minore incidenza di PASC dalla variante Omicron BA.1 rispetto a Delta in coloro che erano stati doppiamente vaccinati. È interessante notare che la tripla vaccinazione non sembra conferire alcuna differenza nel rischio PASC tra Delta e Omicron BA.1/BA.2, mentre l’infezione compatibile con Omicron BA.2 ha aumentato la probabilità di sintomi PASC del 21,8% rispetto a Omicron BA.1.65. Questi risultati possono implicano che una serie di vaccinazioni a due dosi potrebbe essere sufficiente per ridurre il rischio PASC con Omicron ma non con Delta. Infine, vi sono alcuni suggerimenti secondo cui la vaccinazione stessa potrebbe ridurre le probabilità di PASC nei soggetti precedentemente infetti. Uno studio su 28.356 adulti infettati prima della vaccinazione ha rilevato che una dose di vaccino ha portato a una diminuzione iniziale del 12,8% della probabilità di PASC e una seconda dose ha portato a una diminuzione iniziale di PASC dell’8,8%, mantenuta a 67 giorni di follow-up.66 L’evoluzione delle varianti virali, dei tipi di vaccino e dei tassi comunitari di immunità di gregge e di vaccinazione rendono difficile generalizzare, sebbene queste osservazioni sollevino domande affascinanti sui modi per ridurre l’incidenza della PASC.

【Per ulteriori informazioni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】