Potenziali implicazioni della quercetina nelle malattie autoimmuni

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Le malattie autoimmuni sono un problema sanitario mondiale con tassi crescenti di morbilità e sono caratterizzate da rottura e disregolazione del sistema immunitario. Sebbene la loro eziologia e patogenesi rimangano poco chiare, l'applicazione di integratori alimentari sta gradualmente aumentando nei pazienti con malattie autoimmuni, principalmente a causa dei loro effetti positivi, della relativa sicurezza e del basso costo. La quercetina è un flavonoide naturale ampiamente presente in frutta, erbe e verdure. È stato dimostrato che ha una vasta gamma di effetti benefici e attività biologiche, tra cuiantinfiammatorio, antiossidantee neuroprotezione. In diversi studi recenti, la quercetina ha attenuato l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, la sclerosi multipla e il lupus eritematoso sistemico nell'uomo o in modelli animali. Questa recensione riassume le prove per l'applicazione farmacologica della quercetina per le malattie autoimmuni, il che supporta l'opinione che la quercetina possa essere utile per la loro prevenzione e trattamento.

Parole chiave:malattie autoimmuni, quercetina, artrite reumatoide, infiammazione, stress ossidativo

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introduzione

Le malattie autoimmuni sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da sindromi sistemiche, in cui le risposte immunitarie adattive autoreattive contribuiscono al danno immuno-mediato a cellule e organi (1). La patogenesi e l'eziologia di queste malattie non sono del tutto chiare, ma si ritiene che una complessa interazione di rischio genetico, fattori ambientali, fattori mentali ed eventi stocastici interrompa l'equilibrio tra tolleranza immunologica e autoimmunità (2, 3). Il polifenolo quercetina (3,3',4',5,{8}}pentaidrossiflavone) è un flavonoide alimentare che si trova comunemente nelle verdure (asparagi), nella frutta (mele, capperi, aronia, mirtilli rossi) ed erbe medicinali tra cui foglie di levistico, aneto, coriandolo e ravanello (4-6). Molti studi precedenti hanno dimostrato che dosi appropriate di quercetina hanno una varietà di attività biologiche ed effetti neuroprotettivi, antiallergici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori, antimicrobici e antitumorali (7-12). Vari studi scientifici in corso stanno studiando l'uso di prodotti naturali per sviluppare farmaci per il trattamento di malattie autoimmuni. La quercetina può essere utile come integratore alimentare per prevenire o curare malattie autoimmuni.

Nel presente manoscritto, riassumeremo gli effetti protettivi della quercetina in molteplici malattie autoimmuni e valuteremo i meccanismi molecolari della quercetina che possono modulare le risposte immunitarie.

ATTIVITA' BIOLOGICA E FUNZIONI DELLA QUERCETIN

Negli integratori alimentari, le dosi giornaliere di quercetina sono generalmente comprese tra 1 e 250 mg (13). Dopo l'ingestione, la quercetina può combinarsi con le proteine ​​salivari per formare aggregati binari solubili proteina-quercetina (14). All'arrivo nell'intestino tenue, la quercetina viene deglicosilata dalla lattasi florizina idrolasi per produrre quercetina aglicon.cistanche bienfaitsNel cieco e nel colon, i glucosidi della quercetina possono essere assunti direttamente tramite il trasportatore del glucosio sodio-dipendente-1 o secreti nel lume tramite la proteina 2 di resistenza multifarmaco (15). La quercetina può essere assorbita nelle cellule epiteliali tramite la dispersione dipendente dalla lipofilia. Prima di entrare nel sistema circolatorio la maggior parte della quercetina ingerita dalla cavità intestinale viene convertita in metaboliti coniugati (16). Circa il 60 percento -81 percento della quercetina viene convogliato al fegato attraverso l'epitelio, dove viene metabolizzato e convertito in una forma biodisponibile (17). La maggior parte della quercetina e dei suoi metaboliti vengono escreti attraverso l'intestino, ma piccole quantità vengono escrete dai reni nelle urine (18). Studi recenti suggeriscono che il microbiota intestinale partecipa alla produzione di glicosidasi ed enzimi che convertono la quercetina in molecole più facilmente assorbibili (19,20). Evidentemente la quercetina può essere metabolizzata come derivati ​​glucuronidati, metilati e solfati come l'acido omoprocatechuico, l'acido protocatechuico e l'acido 4-idrossibenzoico (21).

Cistanche può migliorare l'immunità

Secondo quanto riferito, la quercetina esercita potenti effetti antinfiammatori, principalmente attraverso l'inibizione della produzione di citochine, la riduzione dell'espressione della ciclossigenasi e della lipossigenasi e il mantenimento della stabilità dei mastociti (22-24). Secondo quanto riferito, può ridurre l'infiammazione indotta da Streptococcus suis inibendo l'attivazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38, delle chinasi correlate al segnale extracellulare (ERK1/2) e del fattore nucleare kappa B (NF-KB). Può anche ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-a, l'interleuchina (IL)-1 e IL-6 (25). In uno studio, il trattamento con quercetina a una dose di 25 mg/kg nei ratti diabetici ha ridotto la produzione di prostaglandina E-2, IL-1 e leucotriene B-4, favorendo la guarigione delle ferite nei ratti (26). Allo stesso modo, la quercetina ha inibito la produzione di TNF-, IL-6 e IL{21}} nelle cellule mononucleate umane U937 attivate da lipopolisaccaridi (27). Anche un aumento dell'attività mieloperossidasica mediato dall'indometacina nei tessuti dello stomaco e dell'ileo, nonché l'attivazione di NF-KB e la produzione di IL-8 nelle cellule Caco-2, sono stati inibiti dalla quercetina (10 ug/ mL)(28), Nelle cellule RAW264.7 trattate con lipopolisaccaridi, la quercetina ha inibito la produzione di TNF-o. e ossido nitrico sintasi (iNOS) e la fosforilazione e l'attivazione della chinasi proteica N-terminale Jun/attivata dallo stress. Inoltre, la quercetina ha soppresso la traslocazione di NF-KB, AP-1 e NF-KB-DNA-binding e la trascrizione del gene reporter (29). Secondo quanto riferito, può proteggere le cellule endoteliali della vena ombelicale umana dall'infiammazione indotta da H2O2, che è mediata dalla downregulation delle molecole di adesione delle cellule vascolari 1 e CD80 (30). Oltre a inibire le citochine pro-infiammatorie come TNF-a, IL-1 e IL-6, la quercetina promuove anche la secrezione di citochine antinfiammatorie come IL-10 (31) .

L'eccellente attività antiossidante della quercetina è esercitata principalmente attraverso effetti sull'attività del glutatione, degli enzimi e delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e regolando le vie di trasduzione del segnale come l'eme ossigenasi 1/fattore nucleare eritroide 2-fattore correlato (Nrf2 ), protein chinasi attivata dal mitogeno, recettore toll-like 4/fosfatidilinositolo-3-chinasi e protein chinasi attivata dall'adenosina monofosfato 5' (32). La quercetina può ridurre il ferro ad alto valore, inibendo così l'ossidazione dei lipidi e spegnendo i ROS, aiutando a sopprimere l'infiammazione e prevenire le malattie correlate (33).colesterolo delle cistanzeKalantari et al. (34) hanno riportato che la quercetina alleviava significativamente il danno epatico nei topi sopprimendo i radicali liberi e sovraregolando i livelli di enzimi antiossidanti tra cui glutatione perossidasi, superossido dismutasi e catalasi. In un altro studio, una matrice di nanocellulosa rivestita di quercetina aveva una forte attività antiossidante(35). Bai et al. (36) hanno formulato film compositi di carbossimetil chitosano-quercetina che hanno mostrato capacità antiossidanti in modo sostenuto in alimenti acquosi e lipidici. Infine, è stato riportato che la quercetina ha effetti neuroprotettivi e attività antitumorale.

La quercetina è stata sottoposta a studi clinici e fino ad oggi non sono state osservate tossicità o effetti collaterali significativi nell'uomo. Negli studi clinici sono stati osservati effetti inibitori della quercetina sull'infiammazione, poiché ha la capacità di sopprimere diversi tipi di cancro(37). Ulteriori studi clinici dovrebbero essere condotti per confermare gli effetti della quercetina sulle malattie autoimmuni e caratterizzare meglio i potenziali meccanismi di questi effetti benefici.

QUERCETIN E MALATTIE AUTOIMMUNE Artrite reumatoide

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia autoinfiammatoria cronica sistemica. I principali sintomi clinici sono la sinovite e la progressiva distruzione di più articolazioni, che possono portare a deformità e disfunzioni articolari. Può anche causare danni multi-sistema e, nei casi più gravi, morte prematura. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la quercetina ha alleviato significativamente la rigidità mattutina e il dolore nei pazienti con AR (38). In quello studio, i punteggi DAS 28 e HAQ dei pazienti con AR in un gruppo con quercetina erano inferiori a quelli in un gruppo placebo. Negli studi in vivo (39-41), la quercetina ha ridotto i punteggi artritici e migliorato significativamente i sintomi nei topi con AR inibendo l'infiltrazione dei neutrofili e riducendo i livelli di citochine pro-infiammatorie come l'interferone y, il TNF-, la proteina chemiotattica dei monociti 1, IL -6 e IL-17. Ha anche inibito la formazione di trappole extracellulari dei neutrofili sopprimendo l'autofagia (42). In un altro studio, in un modello di artrite murina, il trattamento con quercetina ha ridotto IL{12}} e TNF-o. rilascio e inibito i livelli di pre-pro-endotelina 1 e cicloossigenasi 2 mRNA inibendo l'attivazione della segnalazione di NF-KB ed eme ossigenasi 1/Nrf2 (43). Yang et al.(4) hanno scoperto che la quercetina attenuava l'artrite indotta dal collagene regolando l'equilibrio Th17/Treg, sovraregolando l'espressione dell'eme ossigenasi 1 e inibendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Sacco et al.(45) hanno riportato che la quercetina proteggeva dal danno articolare invertendo gli effetti deleteri dell'artrite di ratto indotta da adiuvante completa di Freund. In quello studio, gli effetti protettivi erano strettamente associati a riduzioni dell'aspartato aminotransferasi, ROS e sostanze reattive all'acido tiobarbiturico, un aumento dell'attività della catalasi e riduzioni del danno al DNA e della frammentazione del DNA a doppio filamento.

La migrazione aberrante, la proliferazione e l'invasione di sinoviociti simili ai fibroblasti (FLS) sono considerate parti importanti dell'eziopatogenesi dell'AR. In vitro, la quercetina ha inibito significativamente la migrazione e l'invasione di FLS e ridotto i livelli di F-actina. Ha anche aumentato il livello di miR-146a ma ha inibito l'espressione del fattore di trascrizione GATA 6 negli FLS(46). Kim et al.(47) hanno riportato che la quercetina ha ridotto questa differenziazione degli osteoclasti quando i monociti CD14* sono stati coltivati ​​con RA-FLS o cellule Th17 prestimolate con IL-17-e ha ridotto l'attivatore del recettore del fattore nucleare indotto da IL-17- ligando kappa-B (RANKL) livelli in RA-FLS e ha inibito l'attivazione del bersaglio dei mammiferi della rapamicina. Molti studi indicano che la quercetina può inibire la generazione di cellule simili agli osteoclasti, la depressione del riassorbimento osseo e la formazione di anelli di F-actina nelle cellule RAW264.7, nei macrofagi del midollo osseo e nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano pretrattate con RANKL o colonia di macrofagi -fattore stimolante(48-52). Questi risultati suggeriscono che la quercetina può svolgere un ruolo nella protezione contro la distruzione dell'osso artritico.

L'AR colpisce i tessuti e gli organi extra-articolari, inclusi i vasi sanguigni, il sistema nervoso e gastrointestinale, il cuore, i polmoni e i reni. In un modello di artrite indotta da adiuvante stabilito nei ratti, Piovezana Bossolani et al. (53) hanno rilevato effetti neurodegenerativi sul sistema nervoso enterico del digiuno e infiammazione della mucosa intestinale. Il trattamento con la sola quercetina ha invertito i suddetti effetti neurodegenerativi in ​​una certa misura, probabilmente a causa delle sue capacità antinfiammatorie, antiossidanti, antiartritiche e neuroprotettive.

Malattia infiammatoria intestinale

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) comprende un gruppo di condizioni poligeniche complicate e multifattoriali, che comprendono principalmente la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. È caratterizzato da un'infiammazione cronica, progressiva e recidivante nel tratto gastrointestinale, che aumenta il rischio di cancro associato alla colite. La quercetina ha dimostrato di essere un potente composto antinfiammatorio in una varietà di modelli di test biologici in vitro e in vivo, ma la quercetina orale non ha mostrato gli effetti desiderati in un modello di colite (54, 55). Ciò potrebbe essere in parte dovuto al fatto che viene assorbito nel tratto gastrointestinale superiore e quindi non raggiunge il tratto gastrointestinale inferiore. Il rapido metabolismo della quercetina è svantaggioso rispetto al trattamento dell'IBD a meno che il flavonoide non venga introdotto nella sua forma glicosilata, la più comune delle quali è la rutina composta. Solo circa il 10 per cento della rutina ingerita per via orale è generalmente in grado di passare le cellule epiteliali, il resto viene convertito in solfato e derivati ​​glucuronidici dal microbiota intestinale per generare quercetina (56). Sebbene la rutina possa avere effetti diretti nel trattamento delle IBD, è ragionevole supporre che la sua attività e i suoi effetti farmacologici siano esercitati attraverso la conversione nell'aglicone bioattivo, la quercetina (57). La rutina viene idrolizzata dai batteri intestinali nel colonsintetizzare la quercetina, quindi può agire come profarmaco con la quercetina come componente attivo. La rutina ha dimostrato di avere potenti effetti in vivo(58).

In un modello di ratto di colite infiammatoria indotta da acido trinitrobenzene solfonico, la somministrazione orale di 10 o 25 mg/kg di rutina ha ridotto il danno del colon (59). In un modello murino di colite indotta da destrano solfato sodico (DSS), la rutina ha avuto un ruolo positivo nella controllando l'infiammazione del colon e la progressione della malattia, nonché nella riduzione di ossido nitrico, iNOS, ciclossigenasi 2 e prostaglandina E2(60). Mascaraque et al. (61) hanno riferito che la rutina (57 mg/kg/die per via orale) ha migliorato significativamente la colite da trasferimento di cellule CD4 più CD62L più T nei topi, ma la quercetina non ha avuto effetti evidenti. La rutina ha anche mostrato risultati promettenti nel modello di ratto di colite indotta da acido acetico, in cui il pretrattamento (25 e 100 mg/kg) ha portato a miglioramenti significativi degli indicatori infiammatori (62). In studi recenti, la quercetina ha alleviato la colite indotta da DSS rafforzando l'integrità intestinale e la capacità antiossidante del fegato, regolando le vie ERK1/2-FKBP e RXR-STAT3 (63) e aumentando i livelli di glutatione nel siero e inibendo lo stress ossidativo nel un modello cellulare Caco-2 indotto da H2O2(64). L'integrazione alimentare con 30 mg/kg di quercetina esercita effetti terapeutici in un modello di colite indotta da Citrobacter rodentium in topi C57BL/6, in parte grazie alla sua capacità di attenuare le citochine pro-infiammatorie e regolare il microbiota intestinale (65). Ju et al. (66) hanno riferito che la quercetina potrebbe migliorare la colite indotta da DSS e hanno ipotizzato che ciò fosse probabilmente dovuto alla modulazione degli effetti antinfiammatori dei macrofagi attraverso la via eme ossigenasi 1-dipendente.

Alcune prove suggeriscono che la glicosilazione della quercetina, come dimostrato dalla rutina, è un'importante caratteristica strutturale dei flavonoidi rispetto alla loro efficacia contro le IBD. La deglicosilazione dei flavonoidi nell'intestino tenue è indotta dalle glucosidasi epiteliali e dalla microflora del colon, con conseguente produzione di agliconi bioattivi come la quercetina (67). La quercetina e i suoi glicosidi, che sono comuni nel sangue nei prodotti coniugati, devono essere progettati in modo tale che dopo l'assorbimento rilascino quercetina attiva con un pattern specifico nel colon. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi esperimenti di formulazioni per affrontare questo problema e migliorare l'efficacia farmacologica della quercetina. La somministrazione orale di microcapsule caricate con quercetina generate con un polimero di pectina/caseina ha attenuato il danno macroscopico e l'edema, ha ridotto il reclutamento dei neutrofili e ha ridotto i livelli di IL-1 e IL{5}} nei tessuti del colon di topi con acetico colite acido-indotta (68). Shen et al. (69) hanno progettato una micella di profarmaco a doppia risposta costituita da quercetina e glicole chitosano biocompatibile, che tendeva ad accumularsi nei siti di infiammazione intestinale e mostrava una migliore efficacia terapeutica rispetto ai farmaci liberi quercetina e mesalazina in un modello di colite murina.

Complessivamente, le prove disponibili suggeriscono l'efficacia delle forme glicosilate di quercetina ingerite per via orale come la rutina o la quercetina somministrate tramite vettori di farmaci per l'IBS. La sulfasalazina, un comune farmaco aminosalicilato, funziona anche attraverso l'interazione con il microbiota del colon con conseguente rilascio di frazioni attive nel sito dell'IBD. Sfortunatamente, tuttavia, il frammento non farmacologicamente attivo della sulfadiazina che viene scisso durante questo processo ha effetti collaterali sistemici. I principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento delle MICI come 5-aminosalicilati, corticosteroidi, agenti immuno-modificanti e agenti biologici hanno mostrato svantaggi tra cui perdita di efficacia, costi sostanziali e indisponibilità di formulazioni progettate per la somministrazione orale. La quercetina è uno dei flavonoidi naturali più abbondanti e ha un potenziale terapeutico promettente per il trattamento delle IBD. La rutina orale che porta al rilascio della biomolecola attiva quercetina nel sito dell'infiammazione può essere una terapia efficace per l'IBD.

Sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria autoimmune del sistema nervoso centrale caratterizzata da ampia demielinizzazione e neurodegenerazione dovute all'attivazione della glia, alla morte degli oligodendrociti e all'esaurimento degli assoni. In uno studio in vitro condotto utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti con SM, il trattamento con quercetina ha ridotto la loro proliferazione e modulato i livelli di IL-1, metalloproteinasi di matrice 9 e TNF-a nei supernatanti di colture cellulari (70). L'attivazione cronica della microglia può portare alla produzione di mediatori infiammatori e neurotossici inclusi ossido nitrico, iNOS e ROS, che sono strettamente associati alla patogenesi e allo sviluppo della SM (71). Il composto 3'-O-(3-cloropivaloil) quercetina ha ridotto l'espressione di iNOS nella microglia BV-2 attivata dai lipopolisaccaridi e ha inibito l'attivazione di NF-KB (72). In uno studio sui topi che utilizzava l'encefalomielite allergica sperimentale, un disturbo demielinizzante infiammatorio cellulo-mediato che è il modello autoimmune più comunemente usato della SM, il trattamento con quercetina ha inibito l'attivazione indotta da IL{14}} di JAK2, TYK2, STAT3 e STAT4 , nonché La differenziazione (73). I mastociti sono coinvolti nei processi infiammatori e nelle risposte allergiche in cui la stimolazione immunologica provoca la produzione di mediatori infiammatori. È stato suggerito che i mastociti siano la porta immunitaria del cervello e siano probabilmente associati a processi neuropatologici inclusa la SM (74). La quercetina è stata associata a riduzioni del rilascio di triptasi e IL-6 e all'inibizione dell'mRNA dell'istidina decarbossilasi dai mastociti umani (75). La quercetina può essere utile nel trattamento complementare per la SM.

Altre malattie autoimmuni

Il lupus eritematoso sistemico è una malattia caratterizzata da infiammazione immuno-mediata e produzione eccessiva di autoanticorpi. La quercitrina ha attenuato i sintomi della nefrite da lupus in un modello murino di lupus eritematoso sistemico, in parte attraverso l'inibizione dell'attivazione dei linfociti T CD4 più e delle reazioni infiammatorie da parte dei macrofagi (76). Il morbo di Graves è il disturbo tiroideo autoimmune più comune associato all'ipertiroidismo. Secondo quanto riferito, la quercetina può inibire il danno al DNA modulando lo stress ossidativo nei linfociti dei pazienti con malattia di Graves in vitro (77). La dermatite atopica è una malattia cutanea autoimmune e infiammatoria caratterizzata da lesioni cutanee che mostrano infiltrazione di mastociti, eosinofili e macrofagi. In un modello murino di dermatite atopica, il trattamento con quercetina ha ridotto le concentrazioni di TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 e IFN-y nei tessuti cutanei(78), sottoregolando HMGB1, RAGE , p-NF-KB e livelli ERK1/2 e Nrf2 sovraregolato (79,80).

CONCLUSIONE

Le malattie autoimmuni sono condizioni sistemiche difficili da curare e i pazienti spesso richiedono un trattamento a lungo termine. Lo sviluppo e la patogenesi delle malattie autoimmuni coinvolgono molteplici associazioni e fattori interagenti. È probabile che la diversità e la complessità delle associazioni tra i componenti coinvolti limitino gli effetti delle terapie e contribuiscano ad effetti collaterali negativi. La quercetina possiede attività antinfiammatorie, antiossidanti, neuroprotettive e antiallergiche, nonché la capacità di interagire con più molecole e bersagli (Figura 1). Inoltre, i trattamenti con dosi apprezzabili di quercetina sono stati evidentemente poco tossici o non tossici. La quercetina dovrebbe diventare una potenziale opportunità e un supplemento per il trattamento e la prevenzione delle malattie autoimmuni. Tuttavia, è particolarmente importante poiché finora non ci sono prove che la quercetina possa ridurre la morbilità e la mortalità delle malattie autoimmuni. Gli effetti diretti della quercetina sullo squilibrio immunitario nei pazienti non sono ancora confermati. Mancano ancora ulteriori studi clinici, la maggior parte dei meccanismi sottostanti sono stati riportati in modelli animali e devono essere dimostrati per la loro applicazione farmacologica. È necessario studiarlo a fondo per quanto riguarda le dosi elevate per rilevare possibili effetti collaterali indesiderati. Solo studi randomizzati controllati ben progettati con campioni di grandi dimensioni riveleranno la biosicurezza e l'efficacia di queste applicazioni attualmente sperimentali. A causa della sua scarsa solubilità in acqua, dell'alto tasso metabolico, della scarsa biodisponibilità e assorbimento orale e della rapida clearance corporea, la sua applicazione è limitata. È inoltre necessaria una migliore conoscenza della farmacodinamica, della farmacocinetica e della maggiore biodisponibilità della quercetina. In vista delle direzioni e priorità future, suggeriamo alcune raccomandazioni di protocollo per studi futuri. Gli studiosi possono esplorare diverse vie di somministrazione nelle diverse condizioni mediche di diverse malattie come l'iniezione locale per effetti antinfiammatori nell'AR. Negli studi in vitro, le co-colture tridimensionali di diverse cellule responsabili di una malattia possono imitare il microambiente. Ad esempio, le cellule sinoviali dei fibroblasti, gli osteoblasti e gli osteoclasti possono essere utilizzati negli studi sull'AR e le cellule epiteliali e i fibroblasti intestinali possono essere adottati negli studi sulle IBD. Infine, è utile aumentare la solubilità, la biodisponibilità e la specificità target della quercetina all'interno del corpo umano. Lo studio dei composti strutturalmente rilevanti della quercetina presenta un nuovo argomento per ulteriori esperimenti.

Questo articolo è tratto da Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org