Potenziali meccanismi molecolari dell'affaticamento cronico nel COVID a lungo raggio e in altre malattie virali Parte 2

COVID a lungo raggio e stanchezza cronica

La Cistanche può agire come un anti-fatica e un potenziatore della resistenza, e studi sperimentali hanno dimostrato che il decotto di Cistanche tubulosa potrebbe proteggere efficacemente gli epatociti epatici e le cellule endoteliali danneggiate nei topi nuotatori in carico, sovraregolare l'espressione di NOS3 e promuovere il glicogeno epatico sintesi, esercitando così un’efficacia antifatica. L'estratto di Cistanche tubulosa, ricco di glicosidi feniletanoidi, potrebbe ridurre significativamente i livelli sierici di creatina chinasi, lattato deidrogenasi e lattato e aumentare i livelli di emoglobina (HB) e glucosio nei topi ICR, e questo potrebbe svolgere un ruolo anti-fatica diminuendo il danno muscolare e ritardare l'arricchimento di acido lattico per l'accumulo di energia nei topi. Il composto Cistanche Tubulosa Tablets ha prolungato significativamente il tempo di nuoto sotto carico, ha aumentato la riserva di glicogeno epatico e ha diminuito il livello di urea sierica dopo l'esercizio nei topi, mostrando il suo effetto anti-fatica. Il decotto di Cistanchis può migliorare la resistenza e accelerare l'eliminazione della fatica nei topi che esercitano, e può anche ridurre l'aumento della creatina chinasi sierica dopo l'esercizio con carico e mantenere normale l'ultrastruttura del muscolo scheletrico dei topi dopo l'esercizio, il che indica che ha gli effetti di migliorare la forza fisica e anti-fatica. Cistanchis ha inoltre prolungato significativamente il tempo di sopravvivenza dei topi avvelenati da nitriti e ha migliorato la tolleranza all’ipossia e all’affaticamento.

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Sulla base della nostra attuale esperienza di ricerca [126], trattare il virus SARS-CoV-2 in laboratorio è un'esperienza eccezionalmente impegnativa e unica rispetto ad altri virus RNA simili. Potenziali meccanismi come l’aumento della trasmissibilità [127], la fuga immunitaria [128], il fallimento diagnostico [129] e la ridotta efficacia dei vaccini hanno portato allo sviluppo di nuove varianti [130] che contengono mutazioni piuttosto significative in tutti i suoi quattro domini proteici punta (S), involucro (E), membrana (M) e nucleocapside (N). È stato dimostrato che le mutazioni in questi domini proteici alterano l'infettività e la trasmissibilità di un ceppo individuale nella comunità. Forse le più preoccupanti sono le varianti contenenti mutazioni nella proteina S e la conseguente capacità della variante di eludere i vaccini approvati e altre modalità di trattamento [131]. SARS-CoV2 utilizza un meccanismo multistrato per corrompere le cellule ospiti (Fig. 5). Questi potenziali meccanismi includono, ma non sono limitati al legame con il recettore ACE-2 seguito dall'internalizzazione nell'epitelio alveolare [132-134]; infezione dopo impegno attivo con la proteasi transmembrana TMPRSS2 [135, 136]; infiammazione nel glicocalice endoteliale seguita dalla distruzione dell'acido ialuronico [137]; "dispersione" della proteina della punta [138] seguita dall'inserimento nella membrana ospite tramite vescicole esosomiali che diffondono l'infezione attraverso la punta (S), l'involucro (E) e la membrana (M) pseudovirioni racchiusi in proteine ​​[139]; una trascrizione diretta e rapida delle proteine ​​virali dal suo RNA a filamento positivo; integrazione del materiale genetico con il genoma dell'ospite [140, 141] all'ingresso nelle cellule seguita dallo sfruttamento del macchinario di sintesi genetica dell'ospite [142]; assumendo il controllo dei processi metabolici cellulari di traduzione e trasporto delle proteine ​​[143] e di trasporto, e infine aumentando una "tempesta di citochine" [144] attraverso la sintesi di citochine e chemochine infiammatorie (Fig. 5). Il COVID-19 mostra esiti patologici complessi e sfaccettati che corrompono quasi tutti gli organi del corpo umano. Di conseguenza, COVID-19 non è solo una malattia virale, ma il suo significato patologico potrebbe estendersi all’infiammazione cronica [145–148], all’autoimmunità [149, 150], al cancro [151] e alla neurodegenerazione [152–154 ].

Sebbene il COVID-19 sia significativamente associato alla morte, il 10% dei sopravvissuti totali mostra una patologia cronica che include febbre, debolezza e affaticamento muscolare. Questi sintomi sono noti congiuntamente come sequele post-acute di COVID-19 (PASC); comunemente indicati in letteratura e qui come pazienti COVID a lungo raggio (Long haulers). I "trasportatori a lungo raggio" [155] sono per lo più negativi alla PCR per COVID-19 [156], nonostante i sintomi persistenti. Sebbene il meccanismo sottostante sia ancora sconosciuto, sulla base della storia delle malattie infiammatorie virali, si prevede che la disregolazione della risposta immunitaria adattativa [157, 158] possa essere una componente critica della progressione della malattia. L'attivazione delle cellule T1 CD4+ in seguito all'infezione da SARS-CoV2 e la successiva produzione di citochine antivirali IFN- potrebbero essere utili (25) per l'uccisione iniziale del virus; tuttavia, l'attivazione prolungata di queste cellule T potrebbe comportare lo sviluppo di una risposta infiammatoria patologica (Fig. 5) inclusa un'elevata produzione di chemochine e citochine rilasciate da macrofagi e microglia attivati. Questi fattori solubili reclutano e impegnano le cellule T1 sulla microglia seguita dall'attivazione microgliale che causa demielinizzazione delle fibre neuronali, debolezza sensoriale e potenzialmente affaticamento muscolare. A sostegno di tale possibilità, i pazienti con SARS-CoV2 potrebbero sperimentare una “tempesta di citochine” caratterizzata da produzioni aumentate di citochine infiammatorie [159] come IL2, IL12, IFN-, IL6 e TNF. Numerosi casi clinici hanno inoltre evidenziato la potenziale risposta demielinizzante [160-163] nei pazienti infetti da SARS-CoV2-. Un caso di studio [160] ha rivelato che una donna infetta da SARS-CoV di 54-anni2-è stata ricoverata in ospedale dopo un attacco. Una scansione MRI ha rivelato molteplici lesioni demielinizzanti attive nel cervello con numerose anomalie della sostanza bianca periventricolare. Sono state osservate anomalie iperintense della sostanza bianca anche nel midollo spinale superiore. In un altro caso [162], un paziente post-COVID di 21-un anno-19, che soddisfaceva i criteri clinici per PASC e COVID a lungo raggio-19, è stato ricoverato in seguito a vomito intermittente e malessere da 4 giorni. Una successiva risonanza magnetica cerebrale ha rivelato la presenza di lesioni bilaterali posteriori della capsula interna e di mielite trasversa estesa longitudinalmente (LETM) nel midollo spinale superiore. Combinando le prove che mostrano una produzione esagerata di citochine infiammatorie, la risposta demielinizzante nel sistema nervoso centrale e il ruolo della risposta immunitaria adattativa compromessa (Fig. 5) potrebbero spiegare i sintomi osservati di debolezza muscolare cronica, anomalie sensoriali, disfunzione cognitiva e autonomica che si osserva nei trasportatori a lungo raggio.

Sebbene le prove fino ad oggi suggeriscano che la SARS-CoV2 possa colpire soprattutto le cellule vascolari e immunitarie [164], pochi studi su colture cellulari in vitro hanno riportato anche una proprietà neuroinvasiva diretta della SARS-CoV2 nei neuroni derivati ​​da iPSC [165] e nelle cellule progenitrici neurali [166 ], che è stato ulteriormente suffragato da rapporti che suggeriscono un’infezione diretta da SARS-CoV-2 nei neuroni corticali [167].

Un'altra ipotesi alla base della patogenesi del COVID a lungo raggio è un'alterazione biochimica delle vie metaboliche mitocondriali critiche (Fig. 6). Similmente all’HIV, le trascrizioni di RNA virale di SARS-CoV2 sono state trovate [168] nei mitocondri ospiti e pertanto suggeriscono un ruolo diretto di SARS-CoV2 nella modulazione della funzione mitocondriale. Durante la fase acuta dell’infezione virale, SARS-CoV2 sembra dirottare il meccanismo mitocondriale dell’ospite per favorire la sintesi di ATP mitocondriale e la dinamica mitocondriale per la sua sopravvivenza. Tuttavia, è noto che l'infezione virale cronica o a lungo termine compromette il metabolismo energetico mitocondriale della sintesi di ATP; sovraregolare la sintesi e il rilascio di molecole proapoptotiche come Bax, Bad e il citocromo C; e aumentare le produzioni ROS. Allo stesso modo, l’infezione cronica da HCV compromette il metabolismo energetico mitocondriale attraverso l’inibizione dell’attività dei complessi I e V [175] e diminuisce l’ossidazione degli acidi grassi [176]. L’infezione prolungata da HIV induce anche la depolarizzazione mitocondriale, la produzione di ROS e l’attivazione della caspasi 3 promuovendo così una morte mitocondriale accelerata [177]. L’infezione cronica da SARS-CoV2 sembra anche indurre le vie alternative di produzione di energia della glicolisi anaerobica e la produzione di lattato [178], potenziando così l’affaticamento muscolare (Fig. 6).

Neuroinfiammazione nella ME/CFS

Sebbene si creda che la neuroinfiammazione svolga un ruolo critico nella patogenesi della ME/CFS, il meccanismo molecolare è ancora sfuggente. Gli studi sull’uomo volti a valutare il contributo delle specie infiammatorie nella ME/CFS sono limitati, principalmente a causa della difficoltà nell’ottenere campioni di liquido cerebrospinale e della mancanza di studi di imaging non invasivi adeguatamente potenziati in coorti validate [179]. Studi caso-controllo che valutano il liquido cerebrospinale raccolto da pazienti ME/CFS rispetto ai campioni di confronto con SM indicano un modello marcatamente disturbato di attivazione immunitaria del sistema nervoso centrale nei pazienti ME/CFS con noti aumenti di CCL1 (eotassina) e una relazione inversa tra l'antagonista del recettore dell'interleuchina 1 e fattore 1 stimolante le colonie, fattore 2 stimolante le colonie e interleuchina 17F, senza effetti sull'interleuchina 1 o sull'interleuchina 1 . Inoltre, uno studio [180] ha valutato il liquido cerebrospinale dei pazienti ME/CFS suggerendo che la disregolazione immunitaria specifica del sistema nervoso centrale nei pazienti ME/CFS potrebbe contribuire direttamente alla patogenesi. Ciò suggerisce un disturbo nella segnalazione dell’interleuchina 1 [181–183]. È interessante notare che numerosi studi che valutano i modelli di espressione delle citochine nel sangue periferico dei pazienti ME/CFS indicano una firma piuttosto coerente dell’attivazione delle citochine proinfiammatorie e un modello complessivo di cellule T helper di tipo 1 associato all’attivazione immunitaria [184-189].

Sulla base della nostra letteratura pubblicata [190], il siero ME/CFS ha evocato produzioni di ROS e nitriti nelle cellule microgliali in coltura. Ulteriori analisi molecolari hanno rivelato che la produzione di ROS indotta dal siero ME/CFS può essere dovuta all'impegno dei recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata o RAGE. Il nostro studio ha anche evidenziato che i pazienti ME/CFS potrebbero anche dimostrare un deterioramento dell’autofagia che causa sovraregolazioni sieriche di diversi marcatori autofagici tra cui ATG13 e alfa-sinucleina. È noto anche che l’alfa-sinucleina induce l’attivazione microgliale [191-193]. Sia le alfa-sinucleine oligomeriche [194] che quelle S129P [195] inducono eventi neuroinfiammatori. La compromissione dell'autofagia causa direttamente il metabolismo mitocondriale e la produzione di energia. Studi recenti evidenziano anche il ruolo dell'attivazione delle cellule T CD4+ve e CD8+ve nella patogenesi della ME/CFS [187]. Mandarano et al. hanno dimostrato che nei pazienti ME/CFS, sia le cellule CD4 che quelle CD8+T hanno una glicolisi ridotta e un metabolismo energetico mitocondriale difettoso.

Conclusione

In sintesi, l’infezione virale è spesso associata a debolezza muscolare, affaticamento e degenerazione. Come meccanismo molecolare, l’alterazione dell’immunità adattativa è ampiamente accettata. Virus come EBV [196], HHV6 [197] e HIV [198] infettano direttamente le cellule T CD4+. Queste cellule T infette proliferano e interagiscono con le cellule presentanti l'antigene (APC) come cellule dendritiche, macrofagi, cellule NK e microglia (Tabella 1). POWV infetta direttamente i macrofagi. La diafonia Tat stimola la produzione di citochine infiammatorie, il reclutamento di cellule T infiammatorie nel sistema nervoso centrale guidato dalle chemochine, la morte delle cellule progenitrici oligodendrogliali, la demielinizzazione oligodendrogliale, la disfunzione neuronale nel cervelletto e nel midollo spinale con conseguente diminuzione della trasmissione sinaptica alla giunzione neuromuscolare. Similmente al sistema nervoso centrale, la neuropatia demielinizzante periferica è frequentemente osservata in tutte le malattie virali. Le cellule T CD4+ infette mostrano meccanismi infiammatori simili di espressioni sovraregolate di citochine, attivazione dei macrofagi, morte delle cellule di Schwann [199], demielinizzazione dei nervi periferici e affaticamento muscolare.

In un'altra ipotesi, le cellule T citotossiche CD8+ infettate dal virus si infiltrano direttamente nel tessuto muscolare causando la degenerazione muscolare, che è frequentemente osservata nell'infezione da EBV e POWV. Tuttavia, non è noto se SARS-CoV2 infetti direttamente le cellule T CD4+ o CD8+. Tuttavia, SARS-CoV2 infetta direttamente le APC come macrofagi, cellule dendritiche e microglia causando un'attivazione cellulare delle cellule T CD4+ e Cd8+. Dopo l'attivazione, queste cellule T infiammatorie si infiltrano potenzialmente nel sistema nervoso centrale e aumentano una serie di risposte demielinizzanti tra cui l'attivazione microgliale, la morte degli OPC, la demielinizzazione oligodendrogliale, l'alterazione della trasmissione sinaptica che alla fine porta alla debolezza muscolare e all'affaticamento. Oltre a ciò, abbiamo anche discusso un meccanismo biochimico di danno mitocondriale e un deficit cronico del metabolismo energetico nella patogenesi delle sequele post-acute di COVID-19. Nel loro insieme, il nostro articolo di revisione ipotizza una visione meccanicistica dell’affaticamento muscolare cronico dovuto a un’infezione virale a lungo termine.

Abbreviazioni

ME/CFS Encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica

PASC Sequele post-acute del COVID-19

Virus EBV Epstein-Barr

HHV6 Herpesvirus umano 6

HIV Virus dell'immunodeficienza umana

Mφ Macrofago COVID-19 Malattia da coronavirus 2019

NO Ossido nitrico

ROS Specie reattive dell'ossigeno

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da Simmaron Research Inc., un'organizzazione di ricerca senza scopo di lucro 501C, Incline Village, NV 89451, come risultato dei fondi della Fondation Hesse Sibylla, Quebec, CA.

Contributi dell'autore

AR ha concepito l'idea e ha progettato la recensione. GG e AR hanno scritto l'articolo di revisione. KK, DP e GA hanno fornito input e correzione di bozze. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Disponibilità di dati e materiali

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Dichiarazioni

Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Nessuna parte di questo articolo di recensione, comprese immagini e testi, è stata pubblicata o riprodotta prima in qualsiasi libro, articolo o altra letteratura pubblicata. Le immagini sono originali e non copiate da altre fonti.

Consenso alla pubblicazione

Tutti gli autori hanno fornito il loro consenso a pubblicare questo articolo di revisione.

Interessi conflittuali

AR, GG, JA e DP sono dipendenti di Simmaron Research INC, un'organizzazione di ricerca senza scopo di lucro 501C. Tutti gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

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Nota dell'editore

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