Valore predittivo dell'acquaporina urinaria 2 per il danno renale acuto in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata acuta Ⅱ

3. Risultati

3.1. Caratteristiche del paziente

Complessivamente sono stati studiati 189 pazienti adulti (129 maschi e 60 femmine).AKIè stata diagnosticata in 69 (36,5%) pazienti. Rispetto ai pazienti del gruppo non-AKI, quelli del gruppo AKI presentavano le seguenti caratteristiche: erano più anziani, avevano meno probabilità di avere LVEF e più probabilità di averemalattia renale cronica(IRC) o ipertensione e avevano un basale più elevatosiero di creatinina, inferioreemoglobina, Elivelli di potassio più elevati(p < 0.05). Per quanto riguarda i biomarcatori di interesse, la medianalivelli sierici di BNPerano 1210 pg/ml e 479 pg/ml, e i livelli mediani di UAQP2 erano rispettivamente 61,5 ng/ml e 30,9 ng/ml.AKI e non AKIgruppi (p < {{0}}.001). Per compensare la variazione nella diluizione delle urine, i valori UAQP2 delle urine sono stati aggiustati in base all'UCr. I livelli mediani di UAQP2/Cr nei gruppi AKI e non AKI erano rispettivamente 1,09 fmol/mg e 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabella 1). Inoltre, i livelli sierici sia di BNP che di UAQP2 aumentavano con la gravità dell'AKI (Figura 1).

QUANTO TEMPO IMPIEGA LE CISTANCHE A FUNZIONARE SUI PAZIENTI CON MALATTIE RENALI?

Tabella 1. Caratteristiche basali dei pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca con o senza AKI.

AKI,danno renale acuto; BNP,peptide natriuretico cerebrale; Hb,emoglobina; LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra; MAP, pressione arteriosa media; UAQP2, escrezione urinaria di acquaporina 2; UCr,creatinina urinaria; WBC, conta dei globuli bianchi. I dati continui sono presentati come media ± deviazione standard o mediana (25°, 75° percentile).

Figura 1. Livelli di BNP sierico (a) e AQP2 urinario (b) negli stadi KDIGO. Abbreviazioni: AQP2, acquaporina 2; BNP, peptide natriuretico cerebrale; KDIGO, Malattia renale: migliorare i risultati globali. Abbreviazioni: BNP, peptide natriuretico cerebrale; UAQP2, escrezione urinaria di acquaporina 2; UCr, creatinina urinaria. Figura 1. Livelli di BNP sierico (a) e AQP2 urinario (b) negli stadi KDIGO. Abbreviazioni: AQP2, acquaporina 2; BNP, peptide natriuretico cerebrale; KDIGO, Malattia renale: migliorare i risultati globali. Abbreviazioni: BNP, peptide natriuretico cerebrale; UAQP2, escrezione urinaria di acquaporina 2; UCr, creatinina urinaria.

Circa la metà dei pazienti con AKI aveva un AKI di stadio 2 o 3 (Tabella 2). Alla fine, sette (11,1%) dei pazienti con AKI sono stati sottoposti ad emodialisi. Un totale di 24 pazienti hanno avuto l'esito composito di AKI e mortalità intraospedaliera. I pazienti nel gruppo AKI hanno avuto una degenza ospedaliera significativamente più lunga. I pazienti tendevano anche ad avere una mortalità intraospedaliera più elevata, una maggiore riammissione entro 180 giorni e una maggiore riammissione entro 365 giorni rispetto ai loro colleghi non-AKI, sebbene la differenza non fosse significativa (Tabella 2).

Tabella 2. Esiti intraospedalieri e tasso di riammissione dei pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca con o senza AKI.

3.2. Associazione tra BNP sierico, UAQP2 e rischio di AKI

Quando i rischi noti di AKI non sono stati aggiustati, i livelli sierici più elevati di BNP, UAQP2 e UAQP2 normalizzato erano significativamente associati a un aumento del rischio di AKI (Modello 1 della Tabella 3). Questi biomarcatori sono rimasti significativamente associati al rischio di AKI nonostante ulteriori aggiustamenti per tutte le covariate (Modello 5 della Tabella 3). Al contrario, l’associazione tra questi tre biomarcatori e il rischio dell’esito composito (AKI stadio 3 e mortalità intraospedaliera) non era significativa con l’aggiustamento per le covariate.

Tabella 3. Associazione di BNP, UAQP2 e UAQP2/Cr con il rischio di AKI e il composito di AKI di stadio 3 e mortalità intraospedaliera

Tabella 4. Discriminazione tra AKI e il composito di AKI stadio 3 e mortalità intraospedaliera: analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore dei biomarcatori di insufficienza cardiaca e disfunzione renale.

3.4. 180-Tassi di sopravvivenza giornaliera dei sottogruppi con biomarcatori alti e bassi

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, rispettivamente (Tabella 4). Tuttavia, indipendentemente dal fatto che UAQP2 fosse normalizzato o meno, non è stata osservata alcuna differenza significativa nei tassi di sopravvivenza a 180-giorni dei sottogruppi alti rispetto a quelli bassi (Figura 3).

Figura 3. Tassi di mortalità cumulativi durante il follow-up dei pazienti in 180- giorni, con stratificazione del cut-off ottimale di UAQP2 (a) e UAQP2/UCr (b). Abbreviazioni: UAQP2, escrezione urinaria di acquaporina 2; UCr, creatinina urinaria.

4. Discussione

A nostra conoscenza, questo è il primo studio a valutare i livelli di UAQP2 nell’AKI tra i pazienti in terapia intensiva con ADHF. Indipendentemente dal fatto che fossero normalizzati dall’UCr, i livelli di UAQP2 erano significativamente più alti nei soggetti con AKI rispetto a quelli senza. Inoltre, i livelli di UAQP2 aumentavano con lo stadio AKI. Anche dopo aver aggiustato età, sesso, diabete mellito, ipertensione, pressione arteriosa media, LVEF e creatinina basale, il livello UAQP2 è risultato associato al rischio di AKI. UAQP2 ha inoltre dimostrato un AKI abbastanza discriminante e l'esito composito dell'AKI di stadio 3 e della mortalità intraospedaliera. I nostri risultati supportano il potenziale diagnostico di UAQP2 nell’AKI per i soggetti con ADHF.

L’attivazione neuroormonale gioca un ruolo chiave nella sindrome cardiorenale. Quando l’insufficienza cardiaca diventa più grave, la pressione sanguigna si abbassa e la perfusione renale peggiora, causando rispettivamente l’attivazione dei barocettori e del sistema renina-angiotensina-aldosterone [34]. L’attivazione neurormonale peggiora ulteriormente la funzione cardiaca già compromessa, che a sua volta porta ad un ulteriore deterioramento della funzione dell’organo bersaglio, formando un circolo vizioso [35]. Tra le complesse vie di attivazione neuroormonale, l’AVP svolge un ruolo importante nello scompenso cardiaco [36]. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la diminuzione del volume circolatorio efficace paradossalmente causa un aumento [37,38]. Nel rene, l’AVP si lega al recettore V2, portando ad un aumento della produzione di adenosina monofosfato ciclico, provocando ulteriormente la fosforilazione dell’AQP2 tramite la proteina chinasi A e trasportando l’AQP2 alla membrana apicale delle cellule principali [39,40]. La ritenzione idrica mediata da AVP e l’iponatriemia da diluizione sono prevalenti nei pazienti con insufficienza cardiaca e dopo intervento di cardiochirurgia [41,42]. In particolare, il livello UAQP2 è strettamente associato all’AQP2 nel rene [23,24]. I nostri risultati sono coerenti con le attuali teorie riguardanti il ​​ruolo fisiopatologico dell’AVP nella sindrome cardiorenale e supportano il valore diagnostico di UAQP2 per rilevare l’AKI nei pazienti con ADHF.

L’AKI è comune negli individui con ADHF e una diagnosi tradizionale di AKI attraverso il metodo della creatinina è limitata dal ritardo di 24-72 ore dall’esordio all’aumento [13]. Studi precedenti hanno inoltre supportato l’uso di biomarcatori per migliorare la diagnosi e la prognosi dell’AKI nella popolazione critica [43,44]. I medici possono adottare misure nefroprotettive per migliorare gli esiti dei pazienti se l’AKI viene riconosciuto precocemente [6]. Sebbene alcuni esperti abbiano espresso dubbi sull’uso dei biomarcatori per rilevare l’AKI nei pazienti con ADHF a causa della loro incoerenza, l’attuale scoperta di un aumento di UAQP2 nell’AKI tra i pazienti con insufficienza cardiaca è promettente per il suo potenziale ruolo terapeutico. Attualmente, gli antagonisti del recettore V2 come il tolvaptan sono disponibili in commercio e vengono utilizzati per pazienti con condizioni che vanno dall’insufficienza cardiaca refrattaria ai diuretici convenzionali [45]. Un recente studio di Imamura et al. hanno proposto di utilizzare UAQP2 per la previsione della risposta al tolvaptan in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata [46]. In un dotto collettore relativamente conservato, l’AVP plasmatico stimola la fosforilazione e il trasporto di AQP2 alla membrana apicale delle cellule principali, e UAQP2 può essere utilizzato come biomarcatore funzionale per il dotto collettore [46]. Al contrario, UAQP2 è quasi non rilevabile nei pazienti che non rispondono alla terapia con tolvaptan, come i pazienti con insufficienza renale cronica avanzata o nefropatia diabetica, probabilmente a causa del deterioramento della funzionalità dei dotti collettori [46-49]. Inoltre, uno studio recente ha anche proposto modifiche nell’UAQP2 che potrebbero essere utilizzate per prevedere la risposta al tolvaptan nei pazienti con malattia renale policistica autosomica dominante [50]. La nostra scoperta di livelli aumentati di UAQP2 nei pazienti con AKI con ADHF può aiutare a identificare un candidato possibile per i pazienti che rispondono alla terapia con tolvaptan. Inoltre, il profilo di sicurezza di tolvaptan era favorevole e i pazienti hanno manifestato solo effetti collaterali minori, come sete e secchezza delle fauci [51]. Sono necessarie ulteriori indagini per valutare l'uso della terapia con tolvaptan guidata da UAQP2-nei pazienti con ADHF e AKI.

L’aumento di UAQP2 nell’AKI indotto da ADHF potrebbe non essere universale in tutti gli scenari di AKI. Diminuzioni dei livelli esosomali di UAQP2 sono state misurate in diversi modelli animali di AKI, tra cui danno renale indotto da I/R, lipopolisaccaride (LPS), cisplatino e gentamicina [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. hanno riferito livelli significativamente ridotti di esosoma UAQP2 durante AKI grave indotto da I/R. Anche il traffico apicale di AQP2 nella cellula principale diminuisce nel danno renale indotto da I/R. Inoltre, nei ratti con AKI I/R unilaterale, sono stati riportati una diminuzione dell’osmolalità delle urine e un aumento del volume delle urine, suggerendo un grave difetto di concentrazione urinaria [30]. Inoltre, nell’AKI indotto da LPS, anche l’espressione di AQP2 è ridotta nonostante un marcato aumento dei livelli sierici di AVP [53]. Una spiegazione per tale differenza nei livelli di UAQP2 potrebbe essere la diversa fisiopatologia dell’AKI; L’AKI è una sindrome con eziologie eterogenee e diversi modelli di AKI presentano diversi meccanismi di danno renale. Ad esempio, l’AVP svolge un ruolo essenziale nella fisiopatologia dell’AKI correlato all’ADHF, ma molto meno in altri tipi di AKI. Nell’AKI I/R unilaterale, un aumento dell’endotelina-1 può inibire la permeabilità all’acqua indotta da AVP attraverso i recettori dell’endotelina di tipo B [30,54]. La degradazione accelerata della proteina AQP2 è stata proposta per l’AKI indotto da LPS [53]. Un'altra possibile spiegazione potrebbe essere la diversa tempistica della misurazione dell'UAQP2 rispetto all'insorgenza dell'evento. Abbiamo misurato UAQP2 quando i pazienti sono stati ricoverati in terapia intensiva, mentre è possibile osservare una diminuzione dei livelli di UAQP2 il giorno 7 in un modello di ratto I/R bilaterale. La misurazione sequenziale di UAQP2 nei pazienti con ADHF può fornire maggiori informazioni. A differenza degli studi precedenti, che misuravano l'UAQP2 esosomiale, in questo studio abbiamo analizzato l'UAQP2 totale. L’AQP2 esiste sia in forma solubile che in forma legata alla membrana nelle urine, e UAQP2 è prevalentemente localizzato nell’esosoma a bassa densità [55]. L'UAQP2 nell'esosoma è quindi proporzionale ai livelli di UAQP2 nel loro insieme [20,55]. Similmente all’UAQP2 solubile, il livello di UAQP2 esosomiale è correlato al livello di AQP2 renale [56]. L'ELISA è stato utilizzato nel nostro studio per quantificare l'UAQP2, che misura sia le forme esosomiali che quelle solubili di UAQP2 con buone prestazioni [57]. Sebbene la misurazione dell’UAQP2 esosomale possa essere un buon candidato, il metodo ottimale per isolare gli esosomi è ancora dibattuto [58]. Sono necessari ulteriori studi.

Il nostro studio ha diversi limiti. Innanzitutto, abbiamo misurato UAQP2 solo una volta per predire l’AKI nei pazienti con ADHF. La misurazione sequenziale dei biomarcatori può riflettere meglio il danno renale e migliorare il potere predittivo. Inoltre, i livelli plasmatici di AVP non erano disponibili nel nostro studio. In secondo luogo, sia i ruoli che l’espressione di UAQP2 nell’AKI con ADHF richiedono ulteriori indagini. Il meccanismo della secrezione urinaria di AQP2 è ancora poco compreso. Ulteriori modelli animali potrebbero aiutare a estrapolare l’esatto meccanismo e le applicazioni di UAQP2 nell’ADHF con AKI. In terzo luogo, gli esosomi urinari non sono stati valutati nel nostro studio a causa di limitazioni tecniche. Infine, sono giustificati ulteriori studi prospettici per esplorare l’uso di UAQP2 per l’AKI, data la piccola dimensione del campione e il disegno osservazionale del nostro studio.

5. Conclusioni

In sintesi, UAQP2 dimostra un potere discriminante accettabile per la diagnosi precoce dell’AKI nei pazienti con ADHF, così come per il BNP sierico. Inoltre, la combinazione dei due marcatori può fungere da nuovo biomarcatore non invasivo per differenziare l’AKI. La combinazione aveva l'AUROC più alto; quindi, ha il potenziale per l’identificazione precoce dell’AKI. Sono necessari ulteriori studi per valutare la relazione tra i livelli di UAQP2 e la risposta a tolvaptan nell’AKI per i pazienti con ADHF.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, C.-HC e Y.-CC; metodologia, C.-HC e Y.-CC; software, M.-JC; validazione, GK e C.-CL; analisi formale, M.-JC, GK e C.-CL; indagine, P.-CF e C.-HC; risorse, M.-JC, C.-HC e Y.-CC; cura dei dati, M.-JC; stesura-preparazione di bozze originali, M.-JC; scrittura-revisione e editing, M.-JC e C.-HC; visualizzazione, C.-HC; supervisione, C.-HC; amministrazione del progetto, C.-HC; acquisizione fondi, C.-HC e M.-JC Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo studio è stato sostenuto da sovvenzioni del Ministero della Scienza e della Tecnologia e del Programma di ricerca del Chang Gung Memorial Hospital (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 e CORPG5H0081).

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Lo studio è stato condotto secondo le linee guida della Dichiarazione di Helsinki e approvato dal Comitato di Revisione Istituzionale del Chang Gung Memorial Hospital. (n. 201401993B0, approvato il 6 febbraio 2017).

Dichiarazione di consenso informato: il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti coinvolti nello studio.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: i dati presentati in questo studio sono disponibili su richiesta da parte dell'autore corrispondente. I dati non sono disponibili al pubblico a causa di restrizioni sulla privacy/etiche.

Ringraziamenti: Gli autori ringraziano Alfred Hsing-Fen Lin e Ben Yu-Lin Chou per la loro assistenza nell'analisi statistica.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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