Risultati preliminari di citochine plasmatiche infiammatorie elevate nei bambini con autismo che hanno sintomi gastrointestinali co-morbosi Parte 2

2.2. Analisi statistiche

Le concentrazioni di citochine e chemochine sono state trasformate in log naturale per l'analisi statistica. Le covariate di interesse come possibili fattori di confusione includevano l'età del bambino al prelievo di sangue. Le risposte immunitarie possono cambiare con l'età; quindi, è importante adeguarsi all'età come fattore di confusione. Sono state eseguite analisi di covarianza (ANCOVA), aggiustate per l'età al prelievo di sangue, per confrontare le concentrazioni di analita nei casi e nei controlli con e senza sintomi gastrointestinali.

Le medie aggiustate e gli errori standard sono stati presentati come valori esponenziali in unità pg/mL. i valori p sono stati corretti per confronti multipli utilizzando il metodo Tukey-Kramer e considerati statisticamente significativi se p < 0.05 dopo l'applicazione delle correzioni. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SAS versione 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Le citochine sono proteine ​​importanti nel corpo che possono influenzare la crescita, la differenziazione e la funzione di ogni cellula del corpo. L'immunità nel corpo è anche strettamente correlata alle citochine.

L'immunità è la resistenza del corpo a germi, virus e altri agenti patogeni. Quando il corpo viene invaso da agenti patogeni provenienti dal mondo esterno, il sistema immunitario produce una varietà di cellule e sostanze per proteggere il corpo. Queste sostanze includono molte citochine, che possono regolare l'attività dei globuli bianchi nel sistema immunitario, promuovere la produzione di anticorpi e quindi migliorare l'immunità del corpo.

Le citochine possono anche agire direttamente sui patogeni, attivando macrofagi e cellule NK per attaccare e uccidere i patogeni. Inoltre, le citochine possono anche partecipare alla regolazione della risposta infiammatoria e della soppressione immunitaria e svolgere un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo di malattie autoimmuni.

Pertanto, citochine adeguate svolgono un ruolo molto importante nell'immunità del corpo. Gli scienziati stanno anche studiando modi per utilizzare le citochine per migliorare l'immunità del corpo. Alcuni modulatori immunitari e potenziatori immunitari sono stati ampiamente utilizzati nell'immunoterapia.

In conclusione, le citochine sono strettamente correlate all'immunità, lo sviluppo dell'immunità richiede una ragionevole regolazione delle citochine e anche un numero sufficiente di citochine può migliorare l'immunità. Pertanto, dovremmo concentrarci attivamente sul mantenimento dell'equilibrio delle citochine nel nostro corpo per mantenere la nostra salute fisica e l'immunità. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità perché i polisaccaridi in Cistanche possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e potenziare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

Clicca benefici per la salute di cistanche

3. Risultati

Non abbiamo riscontrato differenze in alcuna citochina tra i controlli TD che presentavano sintomi gastrointestinali e quei controlli TD che non presentavano sintomi gastrointestinali, dopo aver aggiustato per l'età del bambino al prelievo di sangue (Tabella 1).

Tra i casi AU, rispetto a quelli senza sintomi gastrointestinali, quelli con sintomi gastrointestinali avevano citochine immunitarie innate significativamente più alte, tra cui; IFN {{0}} livelli (media aggiustata 86.574 (errore standard 1.234) vs. 38.092 (1.241) pg/mL, p=0.04); livelli di IL-1 (23,999 (1,496) vs. 5,028 (1,513) pg/ml, p=0,04); TNF (21,672 (1,349) rispetto a 5,094 (1,358) pg/ml, p=0,006); e IL-15 (3,561 (1,405) rispetto a 0,690 (1,418) pg/ml, p=0,006).

Per le citochine principalmente associate a risposte linfocitarie adattative, tra cui; IL{{0}} (2.052 (1,391) contro 0,525 (1,404) pg/ml, p=0,03); IL-12p70 (5,989 (1,332) rispetto a 1,954 (1,342) pg/ml, p=0,04); IL-4 (3,456 (1,432) rispetto a 0,669 (1,445) pg/ml, p=0,01); e, IL-13 (1,747 (1,568) vs. 15,502 [1,551] pg/mL, p=0,005), questi erano significativamente elevati nei casi AU con sintomi gastrointestinali rispetto a quei casi AU senza GI sintomi. È interessante notare che la citochina regolatrice IL-10 era diminuita nei casi AU con sintomi gastrointestinali rispetto a quelli senza sintomi gastrointestinali (1,504 (1,516) vs. 9,365 (1,499) pg/mL, p=0,01).

Le concentrazioni medie di GM-CSF erano significativamente più alte nel gruppo AU con sintomi GI rispetto ai controlli TD senza sintomi GI dopo l'aggiustamento per l'età del bambino al prelievo di sangue (16.248 (1.298) vs. 4.568 (1.298) pg/mL, p {{ 9}}.04; Tabella 1). Inoltre, i livelli di altre citochine innate sono aumentati per IL-1 (23,999 (1,496) vs. 9,757 (1,383) pg/mL; p=0.011); IFN -2 (86.574 (1.234) vs. 50.3 (1.184) pg/ml; p=0.026); TNF (21,672 (1,1,349) rispetto a 8,248 (1,271) pg/ml; p=0,006) e IL-15 (3,561 (1,405) rispetto a 0,905 (1,314) pg/ml; p=0.01) in AU con sintomi gastrointestinali rispetto ai controlli TD senza sintomi gastrointestinali.

I bambini AU con sintomi GI avevano livelli di IL{{0}} significativamente più alti rispetto ai controlli TD con sintomi GI (0.542 [1.707], p=0.03). Anche i livelli di IL-13 erano significativamente più alti nei bambini AU con sintomi GI rispetto ai livelli nei controlli TD con sintomi GI (1.113 (1.923), p=0.03). Anche i livelli di IL-15 erano significativamente più alti nei bambini AU con sintomi gastrointestinali rispetto ai bambini TD con sintomi gastrointestinali (0,499 (1,660), p=0,01).

Le concentrazioni di diverse altre citochine differivano tra casi e controlli con e senza sintomi gastrointestinali, ma non hanno raggiunto la significatività statistica a {{0}}.05. I livelli di IL-5 erano più alti nei bambini AU con sintomi GI rispetto ai bambini AU senza sintomi GI (0.433 (1.504) vs. 0.106 ( 1,520) pg/ml, p=0,08); inoltre, i livelli di IL-5 erano più alti nei bambini AU con sintomi gastrointestinali rispetto ai bambini TD senza sintomi gastrointestinali (0,071 (1,839) pg/mL, p=0,07). Anche i bambini AU con sintomi gastrointestinali avevano concentrazioni di IL-6 più elevate rispetto ai bambini AU senza sintomi gastrointestinali (3,487 (1,492) vs. 0,886 (1,507) pg/mL, p=0,09) e i bambini AU con I sintomi gastrointestinali avevano concentrazioni di IL-6 più elevate rispetto ai bambini TD senza sintomi gastrointestinali (0,583 (1,815) pg/mL, p=0,07). Allo stesso modo, i livelli di IL-7 erano più alti nei bambini AU con sintomi GI rispetto ai bambini TD senza sintomi GI (7.637 (1.381) vs. 1.848 (1.619), p=0.08).

4. Discussione

Il sistema immunitario svolge un ruolo essenziale nella protezione dell'ospite dalle infezioni ed è continuamente sfidato da stimoli sia esterni che interni. L'infiammazione è un'importante risposta di difesa e sopravvivenza, innescata da meccanismi immunitari innati e adattativi.

Tuttavia, un'infiammazione persistente o una risposta immunitaria disregolata potrebbero portare alla compromissione dei processi fisiologici sia nel sistema immunitario che in quello non immunitario. Inoltre, l'infiammazione porta ad un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno che possono causare stress ossidativo e danni ai tessuti.

In AU, noi e altri abbiamo osservato alterazioni di geni immuno-correlati, marcatori infiammatori, stress ossidativo, attivazione delle cellule immunitarie e risposta ai patogeni [3,5,10,34]. In questo studio preliminare, abbiamo scoperto che i bambini con sintomi AU e GI hanno livelli elevati di citochine innate IFN , IL-1a, IL-15 e TNF e citochine adattative IL-2, IL-4, IL-12 (p70) e IL-13, ma l'IL-10 della citochina regolatoria è diminuita rispetto ai bambini con AU senza sintomi gastrointestinali.

Nei controlli TD non abbiamo riscontrato differenze basate sui sintomi gastrointestinali. I bambini AU con sintomi GI avevano livelli di IL-4 e IL-13 significativamente più alti rispetto ai controlli TD con sintomi GI. Inoltre, diverse citochine innate erano aumentate nei bambini con AU con sintomi gastrointestinali rispetto ai controlli TD senza sintomi gastrointestinali, inclusi GM-CSF, IL-1, IFN -2 e TNF.

Infine, anche la citochina IL-15 correlata alla mucosa era aumentata in AU con sintomi gastrointestinali rispetto sia ai controlli TD che a quelli senza sintomi gastrointestinali. Questi dati suggeriscono che potrebbero esserci diversi modelli di citochine plasmatiche nei bambini con AU dipendenti dalla presenza di comorbilità come i sintomi gastrointestinali.

La premessa/utilità dei marcatori biologici o delle firme in AU è semplice; per aiutare nelle diagnosi, per aiutare a monitorare i trattamenti/interventi e per indicare i percorsi patologici coinvolti nella/e causa/i. Tuttavia, l'implementazione di marcatori biologici nella ricerca o in contesti clinici in AU è tutt'altro che semplice e finora è stata ampiamente poco studiata.

Ad esempio, in questo studio le differenze nei biomarcatori plasmatici erano evidenti solo nel gruppo AU con sintomi gastrointestinali e non in quelli senza sintomi gastrointestinali, dopo l'aggiustamento per l'età al prelievo di sangue del bambino e la correzione statistica per confronti multipli. Ciò può riflettere una vera differenza nell'attivazione immunitaria nel gruppo AU con GI o che il gruppo AU senza GI è più eterogeneo.

Sulla base degli strumenti disponibili nello studio CHARGE (vale a dire, valutazioni che utilizzano VABS, MSEL, ADOS e ADI-R;), non siamo stati in grado di rivelare ulteriori comorbilità in AU come ansia, disturbi da deficit di attenzione e iperattività o ingrossamento del cervello crescita che può avere anche una base immunitaria nei partecipanti allo studio. Queste comorbilità potrebbero essere presenti in entrambi i gruppi AU, tuttavia, sulla base delle attuali valutazioni, non vi erano differenze sostanziali nei punteggi tra i due gruppi AU.

Ulteriori studi con campioni di dimensioni maggiori sono giustificati per indagare se anche altre comorbilità possano essere identificate utilizzando le citochine plasmatiche. Oltre alle differenze all'interno dei gruppi AU, c'erano anche differenze tra AU con controlli GI e TD, con e senza problemi GI nei livelli plasmatici di citochine; questo ha aggiunto un ulteriore potenziale per le citochine plasmatiche come firme biologiche per le comorbilità gastrointestinali.

L'aumento della produzione di IL-15 in AU con GI rispetto a AU senza GI e sia TD (con e senza sintomi GI) ha diverse implicazioni per la salute immunitaria della mucosa. IL-15 è prodotto dalle cellule epiteliali nell'intestino e dalle cellule immunitarie innate come i macrofagi e le cellule dendritiche. IL-15 promuove la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine, influenza l'espressione dell'integrina di adesione della mucosa - E 7 - sulle cellule T intraepiteliali e può anche indurre la proliferazione delle cellule epiteliali intestinali [35].

Nel tratto gastrointestinale, IL-15 è sovraespresso nella mucosa intestinale dei pazienti con malattia celiaca e si ritiene che contribuisca al danno epiteliale [36]. La salute del tratto gastrointestinale dipende fortemente da una funzione di barriera intestinale intatta, in parte regolata da giunzioni strette situate tra gli enterociti. Utilizzando il lattulosio: test del mannitolo, è stata dimostrata una diminuzione della permeabilità intestinale nell'autismo [37,38].

Inoltre, uno studio precedente dimostra che il 75% dei campioni intestinali isolati da individui con autismo ha un'espressione ridotta dei componenti delle giunzioni strette che formano una barriera e il 66% ha un aumento delle claudine che formano i pori rispetto ai controlli [39]. Abbiamo anche mostrato livelli alterati nei geni che controllano i livelli di zonulina, una molecola che regola la permeabilità intestinale, nei bambini con AU con sintomi gastrointestinali ma non AU senza sintomi o controlli GI [10].

IL-15 è anche coinvolto nell'attivazione delle cellule NK, una scoperta vista in precedenza nell'autismo [5]. Inoltre, IL-15 può bloccare la generazione di cellule T regolatorie inducendo la produzione di IL-12p70 nelle cellule dendritiche [40]. Nell'autismo è stata osservata una ridotta formazione di cellule T regolatorie [22,41]. Nel presente studio, abbiamo anche riscontrato un aumento di IL-12p70 in AU con sintomi gastrointestinali.

Differenze in altre citochine innate sono state notate anche in AU con sintomi gastrointestinali. Il sistema immunitario innato funge da prima linea di difesa e viene attivato attraverso recettori di riconoscimento di modelli come i recettori Toll-like (TLR). Nel tratto gastrointestinale, queste interazioni sono importanti in quanto esiste la possibilità di rispondere a batteri commensali, agenti patogeni di origine alimentare o sottoprodotti batterici.

Le principali cellule del sistema immunitario innato includono macrofagi, cellule dendritiche, cellule NK e neutrofili. I macrofagi perivascolari e la microglia (un tipo specializzato di macrofagi) sono cellule immunitarie residenti nel cervello e proteggono da danni o infezioni. Le alterazioni nella risposta innata e nella funzione della microglia sono collegate a diversi disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l'autismo [5].

L'infiammazione cerebrale con microglia e astrociti attivati ​​che influenza la connettività neuronale con perdita della connessione sinaptica e morte delle cellule neuronali è stata descritta nell'ASD [42]. Gli studi mostrano anche livelli elevati di citochine pro-infiammatorie come IL-1, IFN, TNF e IL-8 sia a livello sistemico che nel cervello [5]. Nel frattempo, le citochine antinfiammatorie, come il fattore di crescita trasformante beta1 (TGF 1) e IL-35 sono diminuite in AU [10,25,27,42].

È interessante notare che diversi studi hanno riportato forti associazioni tra la gravità dei comportamenti correlati all'AU e i livelli di citochine, [3,13,43]. Da notare che la citochina innata IL-1 può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e IL-6 ha ruoli importanti nello sviluppo neurologico precoce e nella comunicazione neuro-immunitaria [5].

Oltre a un cambiamento nell'equilibrio delle citochine innate e dell'IL-12, abbiamo anche osservato un aumento delle citochine associate all'atopia nell'AU con sintomi gastrointestinali. IL-4 e IL-13 sono associati a risposte umorali e sono alla base dell'infiammazione nell'atopia e nelle allergie alimentari [40,46]. L'autismo è stato precedentemente associato ad un aumento delle allergie alimentari e dell'asma [44-48]. Un aumento di IL-4 è stato riscontrato anche nelle macchie di sangue neonatale di bambini che in seguito hanno sviluppato AU grave [49]. Sono necessari ulteriori studi per indagare sui biomarcatori e sulle allergie alimentari nell'UA.

Inoltre, un'altra differenza tra i gruppi AU era la riduzione dei livelli plasmatici di IL-10 che potrebbe suggerire uno squilibrio nella regolazione immunitaria. Noi e altri abbiamo osservato una diminuzione dei livelli plasmatici di altre citochine regolatorie come i livelli attivi di TGF 1 e IL-35 in adulti e bambini con AU [25,27,50]. Diversi rapporti hanno anche mostrato una diminuzione dei livelli di IL-10 nelle cellule T nei bambini con autismo [17,18,22,51]. Il mantenimento dell'omeostasi immunitaria è un equilibrio tra la fornitura di regolazione/tolleranza alle auto-proteine ​​e importanti microbi commensali benefici e la risposta ai microbi patogeni. Precedenti studi che hanno indagato le risposte stimolate nelle cellule immunitarie nei bambini AU hanno scoperto che coloro che hanno marcate fluttuazioni comportamentali e sintomi gastrointestinali, hanno ridotto IL-10 a determinati stimoli immunitari [23,24].

Mentre l'aumento dei mediatori dell'infiammazione aiuta a creare una difesa efficace contro i patogeni, l'interruzione della regolazione può portare a un'infiammazione eccessiva ed è stata implicata in molti disturbi autoimmuni, compresi quelli che colpiscono il tratto gastrointestinale come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa [52-55].

Studi recenti indicano che le risposte immunitarie dell'ospite possono influenzare il microbioma intestinale, così come il sistema nervoso, e possono essere coinvolte nella patologia dell'UA [4]. Ad esempio, la risposta immunitaria innata può modellare la composizione del microbioma attraverso la produzione di molecole antimicrobiche tra cui -defensine e -defensine, mentre le risposte adattative possono portare a IgA e cellule T specifiche per i batteri commensali [56-58]. Inoltre, la produzione di specie reattive dell'ossigeno dovuta a risposte infiammatorie può portare alla crescita eccessiva di specifiche specie batteriche, alterando la composizione del microbioma.

La composizione alterata del microbiota si trova comunemente in AU; tuttavia, le cause di ciò sono sconosciute e possono riguardare sensibilità alimentari o preferenze dietetiche [59]. Inoltre, è stato recentemente dimostrato che i sintomi gastrointestinali in AU non sono associati a cambiamenti del microbioma in AU [60], mentre mostriamo qui e in precedenza che l'attivazione immunitaria e le citochine plasmatiche sono associate a sintomi gastrointestinali in AU [10,22,25] . Sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo dell'asse immunitario-intestino-cervello, compresa l'interazione tra il sistema immunitario, la funzione di barriera intestinale, il microbioma, il nervo vagale e il sistema nervoso periferico.

Come studio preliminare, ci sono diverse limitazioni. Il nostro studio è limitato da campioni di piccole dimensioni che hanno influito su qualsiasi analisi comportamentale all'interno dei gruppi e limitato il modo in cui potremmo stratificare la nostra popolazione di studio.

Non abbiamo trovato prove per marcatori predittivi di caratteristiche di stato e tratto con nessuna citochina utilizzando analisi dell'area sotto la curva (dati non mostrati) un fatto che molto probabilmente riflette il gran numero di variabili che devono essere corrette e le piccole dimensioni del gruppo . Come con altri studi, il reclutamento di bambini TD che hanno avuto problemi gastrointestinali è stato difficile a causa della loro bassa frequenza nella popolazione generale in questa fascia di età. Ci siamo concentrati sui sintomi dei movimenti intestinali irregolari poiché questi in precedenza erano i più associati ai sintomi gastrointestinali in AU [1,3].

A causa del numero limitato, non siamo stati in grado di suddividere ulteriormente i gruppi per esaminare le differenze tra specifici gruppi di sintomi gastrointestinali (ad esempio, costipazione vs. diarrea vs. IBS), ma questo richiede ulteriori studi. Poiché il reclutamento di maschi e femmine era coerente con la diagnosi di AU, non avevamo un potere statistico sufficiente per analizzare le differenze di sesso a causa del basso numero di femmine per gruppo.

Infine, il nostro studio ha incluso un gruppo di età ristretto (giovane), negli studi di follow-up sarebbe giustificato confrontare le citochine plasmatiche nei gruppi di età più avanzata per vedere come cambiano i sintomi gastrointestinali e come sono associati alle citochine plasmatiche attraverso l'età. Inoltre, in questo studio non siamo in grado di determinare la direzione dei livelli elevati di citochine, cioè, è generato nell'epitelio intestinale, nella lamina propria, nei linfonodi mesenterici o nel fegato? Tuttavia, anche con queste limitazioni, riteniamo che questo studio fornisca indizi preziosi per le citochine plasmatiche e i sintomi gastrointestinali nei bambini con AU.

A causa dell'eterogeneità dell'AU e dei vari tipi di disfunzione immunitaria riportati, abbiamo cercato di indagare le differenze nelle citochine plasmatiche all'interno di un sottogruppo di bambini in base alla comorbilità dei sintomi gastrointestinali. Lo scopo principale di questo studio era identificare le differenze nelle citochine plasmatiche infiammatorie e regolatorie in AU con e senza sintomi gastrointestinali rispetto ai bambini TD. I bambini con sintomi gastrointestinali e AU hanno mostrato il maggior numero di differenze con citochine infiammatorie elevate e IL regolatoria ridotta-10 rispetto ai bambini AU senza sintomi gastrointestinali. L'IL-15 rilevante per la mucosa era aumentata in AU con sintomi gastrointestinali rispetto a tutti i gruppi. In precedenza abbiamo riportato risposte immunitarie alterate nei bambini con AU che manifestano sintomi gastrointestinali. Le cellule mononucleate del sangue periferico di bambini con sintomi AU e GI hanno prodotto un aumento delle citochine correlate alla mucosa ma una diminuzione del TGF 1 attivo dopo la stimolazione in vitro [10], suggerendo uno squilibrio netto rispetto a una risposta regolata.

Questi dati, insieme allo studio attuale, illustrano la necessità di trovare sottogruppi comuni all'interno dell'AU, che possano aiutare a definire trattamenti più mirati a beneficio delle persone in tutto lo spettro [1]. Il campo dell'UA richiede ulteriori indagini per chiarire la complessa patogenesi di questo ampio spettro di condizioni e comorbilità. Ciò porta alla domanda su come possiamo migliorare i disturbi intestinali nel contesto dell'UA. Ad esempio, la modulazione immunitaria può aiutare a ripristinare l'omeostasi intestinale e quali fattori immuno-correlati dovrebbero essere presi di mira? I nostri dati suggeriscono due possibili aree, la diminuzione delle citochine infiammatorie o l'aumento della regolazione immunitaria. Studi futuri potrebbero concentrarsi sull'attivazione delle cellule immunitarie nell'intestino in AU per aiutare a svelare le vie di segnalazione e l'attivazione immunitaria nei bambini con AU con comorbilità gastrointestinali.

Finanziamento:

Questo studio è stato finanziato da Autism Speaks Foundation (Grant #7567), The National Institutes of Health, grants R21HD086669, P01 ES011269-11, R01MH118209, R01HD090214, R01ES015359, NARSAD Foundation, Michael and Barbara Bass Foundation, Jane Botsford Johnson Foundation , Jonty Foundation e Brain Foundation. Questo lavoro è stato sostenuto dal Dipartimento della Difesa, attraverso il programma di ricerca sull'autismo con il premio n. W81XWH-18-1-0681. Opinioni, interpretazioni, conclusioni e raccomandazioni sono quelle dell'autore e non sono necessariamente approvate dal Dipartimento della Difesa o dal NIH.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Il protocollo dello studio CHARGE è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale dell'Università della California a Davis e dal Comitato dello Stato della California per la protezione dei soggetti umani (ID IRB: 226028-33).
Dichiarazione di consenso informato:

Il consenso informato scritto è stato ottenuto prima della partecipazione.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

I dati sono disponibili su richiesta.

Ringraziamenti:

Vorremmo ringraziare i partecipanti e le loro famiglie per la loro partecipazione allo studio e il personale dell'Istituto Davis MIND dell'Università della California e del progetto CHARGE per il loro supporto tecnico. Vorremmo ringraziare Paula Krakowiak per i suoi consigli e il supporto statistico.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

Riferimenti

Corriere, DL; Frassino, P.; Fasano, A.; Fuchs, G.; Geraghty, M.; Kaul, A.; Mawe, G.; Patterson, P.; Jones, NE Condizioni gastrointestinali nei bambini con disturbo dello spettro autistico: sviluppo di un programma di ricerca. Pediatria 2012, 130 (Suppl. S2), S160–S168. [CrossRef] [PubMed]

2. Gesundheit, B.; Rosenzweig, Giappone; Naor, D.; Lerer, B.; Zachor, DA; Prochazka, V.; Melamed, M.; Kristt, DA; Steinberg, A.; Shulman, C.; et al. Considerazioni immunologiche e autoimmuni dei disturbi dello spettro autistico. J. autoimmune. 2013, 44, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

3. Hughes, Hong Kong; Mills Ko, E.; Rosa, D.; Ashwood, P. Disfunzione immunitaria e autoimmunità come meccanismi patologici nei disturbi dello spettro autistico. Davanti. Neurosci cellulare. 2018, 12, 405. [CrossRef] [PubMed]

4. Hughes, Hong Kong; Rosa, D.; Ashwood, P. Il microbiota intestinale e la disbiosi nei disturbi dello spettro autistico. Corr. Neurolo. Neurosci. Rep. 2018, 18, 81. [CrossRef]

5. Hughes, Hong Kong; Moreno, RJ; Ashwood, P. Disfunzione immunitaria innata e neuroinfiammazione nel disturbo dello spettro autistico (ASD). Comportamento cerebrale Imm. 2023, 108, 245–254. [CrossRef]

6. Restrepo, B.; Angkustsiri, K.; Taylor, SL; Rogers, SI; Cabral, J.; Heath, B.; Hechtmann, A.; Salomone, M.; Frassino, P.; Amaral, DG; et al. Profili evolutivo-comportamentali nei bambini con disturbo dello spettro autistico e sintomi gastrointestinali concomitanti. Autismo. Ris. 2020, 13, 1778–1789. [CrossRef]

7. Santuario, MR; Kain, JN; Chen, SY; Kalanetra, K.; Lemay, DG; Rosa, DR; Yang, MU; Tancredi, DJ; tedesco, JB; Slupsky, CM; et al. Studio pilota sull'integrazione di probiotici/colostro sulla funzione intestinale nei bambini con autismo e sintomi gastrointestinali. PLoS ONE 2019, 14, e0210064. [CrossRef]

8. Kanner, L. Disturbi autistici del contatto affettivo. Nerv. Bambino 1943, 2, 217–250.

9. Frassino, P.; Murch, SH; Antonio, A.; Pellicer, AA; Torrente, F.; Thomson, Massachusetts; Walker-Smith, JA; Wakefield, popolazioni di linfociti intestinali AJ nei bambini con autismo regressivo: prove per un'ampia immunopatologia della mucosa. J.Clin. Immunolo. 2003, 23, 504–517. [CrossRef]

10. Rosa, DR; Yang, H.; Serena, G.; Storione, C.; Mamma, B.; Careaga, M.; Hughes, Hong Kong; Angkustsiri, K.; Rosa, M.; Hertz-Picciotto, I.; et al. Risposte immunitarie differenziali e profili del microbiota nei bambini con disturbi dello spettro autistico e sintomi gastrointestinali concomitanti. Comportamento cerebrale Imm. 2018, 70, 354–368. [CrossRef]

11. Torrente, F.; Antonio, A.; Heuschkel, RB; Thomson, Massachusetts; Frassino, P.; Murch, SH Gastrite focale potenziata nell'autismo regressivo con caratteristiche distinte dalla gastrite di Crohn e Helicobacter pylori. Sono. J. Gastroenterolo. 2004, 99, 598–605. [CrossRef]

12. Chaidez, V.; Hansen, RL; Hertz-Picciotto, I. Problemi gastrointestinali nei bambini con autismo, ritardi dello sviluppo o sviluppo tipico. J. Autismo Dev. Disordine. 2014, 44, 1117–1127. [CrossRef]

13. Careaga, M.; Rogers, S.; Hansen, RL; Amaral, DG; Van de Acqua, J.; Ashwood, P. Immune Endophenotypes nei bambini con disturbo dello spettro autistico. Biol. Psichiatria 2017, 81, 434–441. [CrossRef]

14.Corbett, BA; Kantor, AB; Schulmann, H.; Walker, WL; Illuminato, L.; Frassino, P.; Rocke, DM; Sharp, FR Uno studio proteomico del siero di bambini con autismo che mostra un'espressione differenziale di apolipoproteine ​​e proteine ​​del complemento. Mol. Psichiatria 2007, 12, 292–306. [CrossRef]

15. Goines, PE; Ashwood, P. Disregolazione delle citochine nei disturbi dello spettro autistico (ASD): possibile ruolo dell'ambiente. Neurotossicolo. Teratolo. 2013, 36, 67–81. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com