Iperossaluria primaria: il punto di vista del nefrologo dell'adulto

ASTRATTONegli adulti,iperossaluria primaria(PH) non si presenta sempre in modo così evidente come nei bambini, portando a diagnosi ritardate o addirittura mancate. Quando diagnosticato in età adulta,PHdi solito progredisce a un ritmo più lento e l'attenzione è rivolta alla prevenzione delle recidive di calcoli renali tanto quanto alla preservazione della funzione renale. La situazione più tragica avviene quando la diagnosi viene fatta dopo la non-funzione primaria di un innesto renale per un trattamento precedentemente sconosciutomalattia renale. Pietre ricorrenti,nefrocalcinosie le caratteristiche dell'ossalosi sistemica possono tutte presentare caratteristiche. Per queste ragioni, si dovrebbe prendere in considerazione lo screening per questa rara condizione, utilizzando mezzi biochimici e/o genetici, ma facendo attenzione ad escludere diagnosi differenziali comuni. Tali sforzi dovrebbero essere sincronizzati con altri metodi diagnosticimalattie renali rare. 

Parole chiave: presentazione clinica, diagnosi di malattie rare,calcoli renali, non-funzione primaria, screening per malattie rare

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Iperossaluria primaria(PH) quando diagnosticato nei bambini spesso dà origine ad un fenotipo grave, soprattutto se diagnosticato in bambini molto piccoli, e spesso porta amalattia renale allo stadio terminale(ESRD) [1]. Al contrario, nella maggior parte dei pazienti adulti con IP, l’attenzione è posta sulla prevenzione delle recidive di calcoli almeno tanto quanto sulla preservazione della funzione renale, soprattutto nell’IP di tipo 2 e 3 [2, 3]. La progressione della malattia è più lenta nei pazienti diagnosticati in età adulta rispetto alla forma infantile grave [26], ma sfortunatamente ciò può portare ad un ridotto senso di urgenza del trattamento, poiché la condizione non è percepita come “pericolosa per la vita”. Di conseguenza, l’attenzione principale nella popolazione adulta riguarda il modo in cui diagnosticare l’IP nei pazienti che altrimenti non avrebbero mai ricevuto una diagnosi.

SCREENING E PRESENTAZIONE CLINICA NEGLI ADULTI

Indizi clinici negli adulti La modalità di presentazione negli adulti è molto più varia in termini di sintomi, tempi e gravità rispetto ai bambini, quindi le strategie diagnostiche devono tenerne conto. È importante notare che l’IP può essere diagnosticata a qualsiasi età, anche negli anziani, ma in molti casi, una storia di calcoli in età precedente (o anche nell’infanzia) può essere evidenziata retrospettivamente. PH3, in particolare, potrebbe non essere rilevato; ad esempio, PH3 è stato diagnosticato in un uomo di 78- anni dopo una nefrectomia senza calcoli [4]. Ecco alcune modalità comuni di presentazione negli adulti:

• Non funzionalità primaria di un trapianto renale: sfortunatamente questa è ancora una modalità di diagnosi comune e ci sono numerosi casi clinici [5, 6], i quali sottolineano tutti che un ricevente senza una diagnosi di ESRD ma con una storia di i calcoli renali e/o la nefrocalcinosi devono essere sottoposti a un accertamento per l'iperossaluria primaria prima di essere elencati per il trapianto renale.

• Calcoli di ossalato di calcio con malattia renale cronica progressiva (CKD): questa è una delle presentazioni più suggestive, soprattutto nei casi in cui è presente un sedimento urinario blando. Oltre a considerare il danno renale acuto dovuto a un evento di calcoli acuti, i nefrologi potrebbero non considerare immediatamente una connessione tra una storia di calcoli (a volte in un lontano passato) e una malattia renale cronica non proteinurica progressiva in corso. Questi pazienti dovrebbero essere indirizzati ad una clinica metabolica specializzata (se disponibile) o ad un centro specializzato per accertamenti, poiché dovrebbe essere presa in considerazione anche la malattia di Dent. In molti centri, ciò può portare ad una biopsia renale per ottenere una diagnosi istologica e questa potrebbe mostrare caratteristiche di ossalosi [7]. Questi includono cristalli di ossalato di calcio, spesso meglio apprezzati alla luce polarizzata, e talvolta caratteristiche di infiammazione acuta non previste nei casi con sedimento urinario blando. Incoraggiamo fortemente la considerazione della biopsia renale in questi casi.

• IRC non proteinurica inspiegabileo nefrocalcinosi – a volte la storia dei calcoli risale a un lontano passato o non è affatto presente, o non è mai stata notata dal paziente. Ancora una volta, in molti centri, ciò richiederebbe una biopsia renale che dovrebbe fornire un indizio per la diagnosi [8]. Anche la presenza di un singolo cristallo di ossalato di calcio nel tessuto renale al microscopio ottico dovrebbe essere considerata anomala e dovrebbe richiedere ulteriori indagini. Molto raramente, le caratteristiche dell'ossalosi sistemica possono essere la caratteristica di presentazione negli adulti, ad esempio la paraplegia [9] o la cardiomiopatia (sebbene questo fosse nel caso della PH2) [10].

• Anamnesi familiare: poiché l'iperossaluria primaria è autosomica recessiva, di per sé una storia familiare di calcoli renali è meno utile per la diagnosi. Le eccezioni includono lo screening a cascata dopo un caso noto in famiglia o in caso di consanguineità. • Qualsiasi paziente con calcoli di ossalato di calcio (soprattutto se di ossalato di calcio puro): questo è più controverso, poiché ovviamente la maggior parte dei calcoli renali sono costituiti da ossalato di calcio e la stragrande maggioranza di questi non sarà dovuta ad iperossialuria primaria. L'analisi della pietra (anche di una pietra storica) può mostrare ossalato di calcio monoidrato senza fosfato e una densità minerale relativamente uniforme in PH1, sebbene la variazione sia possibile. L'analisi stereomicroscopica della superficie e dell'interno dei calcoli di ossalato di calcio fornisce un modo efficace per distinguere tra PH1 e iperossaluria non genetica [25]. Ma tali strutture e competenze non sono disponibili in molti centri e i test biochimici/genetici sono spesso più rapidi da organizzare. La presenza di nefrocalcinosi in un formatore di calcoli di ossalato di calcio dovrebbe aumentare la possibilità di calcoli non idiopatici, come iperossaluria primaria di qualsiasi tipo [11-13]. Il test 24 ore su 24 per l’escrezione di ossalato rimane il cardine dello screening e dovrebbe essere eseguito in qualsiasi paziente con calcoli ricorrenti di ossalato di calcio [14].

• Iperossaluria rilevata durante gli esami diagnostici di routine di un paziente con calcoli di ossalato di calcio: di solito questo avviene dopo che lo screening con raccolta di urina di 24-h ha rivelato la presenza di iperossaluria. Questo è uno dei motivi più comuni per richiedere test specifici per l'iperossaluria primaria ed è spiegato più dettagliatamente di seguito.

Screening ad alto rendimento

È necessario lo screening per identificare gli adulti con PH? Per una condizione rara con presentazione varia e esiti spesso gravi che ora possono essere curabili, ha senso prendere in considerazione un programma di screening più ampio nei pazienti potenzialmente colpiti. I requisiti sono elevata produttività, elevata sensibilità, una chiara definizione della popolazione selezionata e un test economico e facile da eseguire. Non esiste un singolo test che soddisfi questi criteri, ma le opzioni includono test delle urine a campione e forse la valutazione dei cristalli di urina, sebbene quest’ultima non sia ampiamente utilizzata [15]. Inoltre, i test dovrebbero includere il rilevamento non solo di PH1, ma anche di PH2 e PH3. I test spot delle urine per glicolato, glicerato e 4-idrossi-2-ossoglutarato hanno una buona sensibilità, in particolare per PH2 e PH3 [16]. Sarebbe necessario un meccanismo per gestire possibili falsi positivi e offrire test genetici a coloro che risultano positivi. Inoltre, lo screening per le condizioni iperossaluriche dovrebbe essere combinato con l'identificazione di altre malattie rare, con l'obiettivo di prevenire danni a lungo termine agli organi terminali, ad esempio come suggerito nella Strategia per le malattie rare del Regno Unito [24]. Tale screening è meglio collocato all’interno dei percorsi per indagare sulla CKD inspiegabile.

CONSIDERAZIONI SULLA DIAGNOSI DELL'IPEROSSALURIA NEGLI ADULTI

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), è necessario considerare quanto segue:

Iperossaluria enterica Negli adulti, questa è relativamente più comune che nei bambini ed è importante da diagnosticare, poiché la gestione è completamente diversa [18]. Sebbene alcune cause, come la resezione intestinale o la chirurgia bariatrica, siano evidenti, altre cause possono essere piuttosto subdole, come il malassorbimento associato a una lieve malattia infiammatoria intestinale non diagnosticata. In passato, l'iperossaluria primaria era una diagnosi di esclusione dopo aver considerato le numerose cause dell'iperossaluria enterica, ma con la disponibilità di screening genetici economici, potrebbe presto essere più facile escludere prima l'iperossaluria primaria.

Iperossaluria primaria di tipo 2 e 3 Negli adulti, in alcuni casi la gravità del fenotipo di questi tipi di PH può essere maggiore rispetto a quella della PH1 [2]. Pertanto, i test di screening devono cercare tutti questi. Un'opzione è lo screening dei metaboliti urinari, che, se eseguito in un laboratorio specializzato, si è rivelato efficace per il rilevamento del glicerato (per PH2) e dell'4-idrossi- 2-ossoglutarato e del 3-diidrossiglutarato (per PH3) [ 19].

Limitazioni e conseguenze dei test genetici

I test genetici sono utili solo se sappiamo quali geni esaminare. Ci sono molti pazienti con la cosiddetta iperossaluria idiopatica che hanno un'elevata escrezione di ossalato nelle urine (spesso nell'intervallo di valori osservati nelle sindromi PH) ma non hanno test genetici positivi e nessuna evidenza clinica convincente di iperossaluria enterica. Pertanto un ruolo importante rimarrà per la misurazione dell'ossalato nelle urine. Occorre considerare anche l’impatto delle diagnosi genetiche sulle famiglie, soprattutto se vi è consanguineità.

Nessun ruolo per la biopsia epatica nella pratica clinica

Vengono descritte ulteriori mutazioni, ma è difficile prevedere la reattività alla piridossina solo dalla genetica [20]. La biopsia epatica può aiutare fornendo informazioni sull'attività dell'enzima AGXT e anche aiutare a confermare la patogenicità di nuove mutazioni. Tuttavia, ottenere tessuto epatico è altamente invasivo, con evidenti rischi. Inoltre, i campioni istologici devono essere ottenuti freschi e trasportati congelati ad un laboratorio in grado di eseguire il test, ma sono pochissimi i laboratori in grado di fornire questo servizio. Di conseguenza, la biopsia epatica non è raccomandata nella pratica clinica.

OPZIONI DI TRATTAMENTO

La gestione dei pazienti con iperossaluria persistente e rischio di formazione di calcoli si è basata su un’elevata assunzione di liquidi e sull’uso di inibitori della cristallizzazione come gli alcali di potassio, che possono ridurre il rischio di calcoli, sebbene non vi siano studi condotti su pazienti con PH [17]. Poiché la fonte di ossalato è prevalentemente endogena, una dieta a basso contenuto di ossalato è di scarso beneficio. Evitare la deplezione di sale e di volume o l’uso di diuretici è prudente per prevenire la formazione di cristalli di ossalato di calcio nel nefrone, che può causare il deterioramento della funzione renale [21]. Molti pazienti diagnosticati nell'adolescenza continuano fino all'età adulta senza sviluppare ESRD. Quelli con una buona risposta alla terapia con piridossina possono normalizzare l'escrezione di ossalato nelle urine e mantenere una buona funzionalità renale. In altri, l'escrezione di ossalato rimane elevata, con rischio sia di calcoli/nefrocalcinosi che di eventuale progressione verso ESRD. La formazione ricorrente di calcoli può comportare la necessità di procedure di rimozione dei calcoli.

Con l’avvento di farmaci efficaci che riducono gli ossalati, come gli agenti che inibiscono gli enzimi della via epatica dell’ossalato come la glicolato ossidasi e la lattato deidrogenasi [22, 23], potrebbe esserci un impatto sulla prognosi a lungo termine della funzionalità renale e della recidiva di calcoli, anche se i dati sono ancora in sospeso.

CONCLUSIONI

Le strategie di screening per i pazienti adulti con sospetto di IP attualmente si basano su un elevato indice di sospetto. Quelli con una storia di calcoli renali o nefrocalcinosi e insufficienza renale cronica progressiva, o ESRD accertata alla presentazione, necessitano di una valutazione per forme genetiche di malattia renale, poiché queste spesso aumentano il rischio di insufficienza renale cronica. Ciò può includere studi sulle urine per l'ossalato o altri metaboliti nella via endogena dell'ossalato, con test genetici di follow-up in pazienti idonei. Anche se il sequenziamento di prossima generazione potrebbe rendere i test genetici la strategia iniziale di scelta in futuro, è probabile che il riconoscimento dell’iperossaluria rimanga il pilastro in quanto consentirà la diagnosi di condizioni non-PH e fornirà un mezzo per monitorare il trattamento. Le strategie genetiche dovrebbero essere sincronizzate con gli sforzi volti a diagnosticare altre cause di calcoli renali rari o insufficienza renale cronica.

RIFERIMENTI

1. Cochat P, Rumsby G. Iperossaluria primaria.N inglese J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Pazienti conl'iperossaluria primaria di tipo 2 presenta una morbilità significativa erichiedono un attento follow-up.Rene Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.Un reportdal Consorzio Europeo Iperossaluria (OxalEurope)Registro su un'ampia coorte di pazienti con iperossaluria primariatipo 3.Rene Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harabat Jet al.Diagnosi tardiva del primarioiperossaluria tipo III.Ann Clin Biochimica2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Iperossaluria primariadiagnosticato dopo trapianto di rene: segnalazione di 2 casie revisione della letteratura.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Diagnosi di iperossaluria primariadopo il fallimento del trapianto di rene: una lezione da 3casi clinici e revisione della letteratura.BMC Nefrolo2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Legno K, Sayer JA. Deposizione di cristalli di ossalato di calcionel rene: identificazione, cause e conseguenze. Urolitiasi2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Iperossaluria primariain un maschio adulto: una rara causa di malattia renale allo stadio terminalema potenzialmente fatale se diagnosticato erroneamente.Saudi J Kidney DisTrasp2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.La paraplegia come presentazionedi iperossaluria primaria.Rappresentante del caso CEN2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Cardiomiopatia restrittivain un paziente con iperossaluria primariaII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

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