Inibitori della pompa protonica e rischio di malattia renale cronica: prove da studi osservazionali

Astratto:Precedenti studi epidemiologici hanno sollevato la preoccupazione che l’uso di inibitori della pompa protonica (PPI) sia associato ad un aumento del rischio di malattie renali. Ad oggi, non è stata condotta alcuna meta-analisi completa per valutare l’associazione tra gli IPP e il rischio di malattia renale cronica (CKD). Pertanto, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi per affrontare l’associazione tra PPI e CKD. La ricerca primaria è stata condotta nei database più popolari, come PubMed, Scopus e Web of Science. Tutti gli studi osservazionali hanno valutato il rischio di insufficienza renale cronica tra gli utilizzatori di PPI e i non utilizzatori sono stati considerati per l'inclusione. Due revisori hanno condotto l'estrazione dei dati e valutato il rischio di bias. Sono stati utilizzati modelli a effetti casuali per calcolare le dimensioni degli effetti aggregati. Sono stati inclusi un totale di 6.829.905 partecipanti provenienti da 10 studi osservazionali. Rispetto all’uso di diversi PPI, l’uso di PPI era significativamente associato a un aumento del rischio di malattia renale cronica (RR 1,72, IC 95%: 1,02–2,87,p = 0.03). Questa meta-analisi aggiornata ha mostrato che i PPI erano significativamente associati ad un aumento del rischio di insufficienza renale cronica. L'associazione è stata osservata nello stesso tra gli studi di qualità moderata. Fino a quando ulteriori studi randomizzati e controllati (RCT) e studi biologici non confermeranno questi risultati, la terapia con PPI non dovrebbe fermare i pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). Tuttavia, è necessario usare cautela quando si prescrive a pazienti con malattia renale ad alto rischio.

Parole chiave: inibitori della pompa protonica;nefropatia; malattia renale cronica;malattia renale acuta; meta-analisi

1. Introduzione

L’incidenza e la prevalenza globale delle malattie renali sono in costante aumento, imponendo un peso significativo e diventando l’ottava causa di morbilità e mortalità. Le malattie renali rappresentano un problema di salute pubblica globale; si prevede che diventerà la quinta causa di mortalità più comune a livello globale entro il 2040 [1,2]. La malattia renale acuta e cronica (IRC) sono i due principali tipi di malattia renale e sono associati a un notevole onere economico e a deficit nella qualità della vita. ILincidenza e prevalenza della malattia renale cronicavariare a livello globale [3]; tuttavia, il rischio di malattia renale cronica progressiva è più alto del 60% tra le persone che vivono nel quartile socioeconomico più basso rispetto al quartile più alto [4].

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Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono uno dei farmaci più prescritti per il trattamento dei disturbi gastrointestinali legati all’acidità [5,6]. È stato riferito che il numero di prescrizioni annuali di PPI negli Stati Uniti è raddoppiato dal 2000, con una spesa annua stimata in 13,5 miliardi di dollari [7,8]. Un numero crescente di pubblicazioni ha sollevato preoccupazioni circa l’uso inappropriato degli IPP (25-70%) [9-11]. Studi precedenti hanno riportato un aumento del rischio di fratture dell’anca [12], polmonite acquisita in comunità [13], cancro al pancreas [5] e cancro gastrico [14] tra gli utilizzatori di PPI. Studi recenti hanno anche trovato un collegamento con un aumento del rischio di insufficienza renale cronica tra gli utilizzatori di PPI [15-17]. Sebbene il meccanismo biologico della loro associazione rimanga poco chiaro, diversi possibili meccanismi possono spiegare l’associazione tra l’uso di PPI e la CKD [18-20].

Questo studio attuale mirava a fornire una revisione sistematica completa e aggiornata e una meta-analisi per esaminare l’associazione tra PPI e CKD. Inoltre, abbiamo anche mirato a valutare se esiste qualche differenza nell’associazione per regione, disegno dello studio, qualità metodologica, genere e tipologia di PPI.

2. Metodi Protocollo di studio:

Il nostro studio è stato condotto e riportato secondo la meta-analisi della checklist Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) [21].

Strategia di ricerca: abbiamo condotto una ricerca sistematica di studi osservazionali in PubMed, Scopus e Web of Science, fino al 25 novembre 2022. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave combinate: inibitore/i della pompa protonica e malattia renale cronica. Non abbiamo limitato la lingua nella ricerca iniziale. La strategia di ricerca è stata sviluppata attraverso una discussione con esperti che hanno 5 anni di esperienza nella conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi. Inoltre, è stata condotta una ricerca manuale attraverso gli elenchi di riferimento di revisioni e meta-analisi precedentemente pubblicate per identificare gli studi mancanti.

Idoneità allo studio: abbiamo considerato tutti i tipi di studi osservazionali che hanno valutato l'associazione tra l'uso di PPI e il rischio di insufficienza renale cronica. Gli studi sono stati inclusi se erano (i) pubblicati in inglese, (ii) fornivano informazioni chiare sugli utilizzatori di PPI e sui criteri di inclusione per la CKD e (iii) fornivano informazioni sufficienti per calcolare una dimensione dell'effetto aggregato.

Gli studi sono stati esclusi se erano articoli di revisione, rapporti, ricerche sugli animali, abstract di conferenze, editoriali, case report o studi senza un gruppo di confronto. Due autori (CCW e MHL) hanno selezionato in modo indipendente tutti i titoli, gli abstract e i testi completi di tutti gli studi inclusi. Qualsiasi discrepanza durante il processo di screening dello studio è stata risolta attraverso la discussione con un terzo autore.

Estrazione dei dati: gli stessi due autori hanno sviluppato il modulo di estrazione dei dati per raccogliere informazioni rilevanti da articoli selezionati a testo completo. Dagli studi selezionati sono state estratte le seguenti informazioni: (i) informazioni di base: nome dell'autore, anno di pubblicazione e origine; (ii) popolazione: dimensione del campione, fonte dei dati, età e genere; (iii) metodi: disegno dello studio, criteri di inclusione ed esclusione, durata dello studio, tempo di follow-up e aggiustamenti per fattori confondenti; (iv) risultato: dimensioni dell'effetto con intervalli di confidenza (IC) al 95%.

Valutazione della distorsione dal rischio: abbiamo valutato la qualità degli studi inclusi utilizzando la scala Newcastle-Ottawa raccomandata dalla Cochrane Library [22]. Valuta la qualità degli studi non randomizzati in base alla selezione dei pazienti, alla comparabilità e all'accertamento dell'esposizione o del risultato di interesse. Per giudicare la qualità dello studio viene utilizzato un sistema a stelle con un massimo di 9 stelle (4 stelle per la selezione, 2 stelle per la comparabilità e 3 stelle per il risultato). Uno studio con 9 stelle è stato classificato come di alta qualità, con 7-8 stelle come moderato e<7 stars as low quality [5,12,23]. 

Analisi statistica: l'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software Comprehensive Meta-analysis (CMA). I rapporti di rischio aggregati (RR) con intervalli di confidenza al 95% sono stati stimati utilizzando un modello a effetti casuali basato sul metodo DerSimonian-Laird. Abbiamo disegnato i forest plot per rappresentare l'interpretazione visiva delle stime aggregate con IC al 95%. Il test Cochran Q e la statistica I2 sono stati calcolati per valutare il grado di eterogeneità tra gli studi. Il livello di significatività per la dimensione dell'effetto è stato considerato p <0,05.

3. Identificazione dei risultati dello studio:

La Figura 1 mostra il diagramma di flusso del processo di selezione dello studio in questo studio. La ricerca nelle banche dati elettroniche ha prodotto 1131 articoli; Di questi 312 sono stati esclusi per duplicazione. Inoltre, 802 articoli sono stati ulteriormente esclusi a causa di titoli o abstract irrilevanti. Pertanto, sono stati selezionati 17 articoli con testo completo e 7 studi sono stati ulteriormente esclusi poiché si trattava di revisioni, non di confronti di interesse e di disegni di studio non idonei. Infine, in questa meta-analisi sono stati inclusi 10 studi [15,24–32

Figura 1. Linee guida PRISMA per la ricerca della strategia dell'associazione tra PPI e rischio di CKD.

Caratteristiche dello studio e valutazione della qualità: la tabella 1 mostra le caratteristiche degli studi inclusi. Tra i 10 articoli inclusi in questo studio, 7 erano studi di coorte e 3 erano studi caso-controllo. L’intervallo del periodo di pubblicazione va dal 2016 al 2022. Sei studi sono stati condotti nei paesi occidentali e quattro nei paesi asiatici. L'intervallo di dimensioni del campione degli studi inclusi era compreso tra 18.504 e 5.414.695. Tutti gli studi inclusi hanno utilizzato protocolli standard per identificare gli utilizzatori di PPI e la malattia renale cronica. Il punteggio NOS medio era 8, con un intervallo interquartile (IQR) di 7-9.

Inibitori della pompa protonica e malattia renale cronica: dieci studi hanno esaminato il rischio di insufficienza renale cronica tra gli utilizzatori di PPI. L'uso di PPI era significativamente associato ad un aumento del rischio di insufficienza renale cronica rispetto agli utilizzatori che non utilizzavano PPI. Il RR aggregato era 1,72 (IC 95%: 1,02–2,87, p=0,03), con una significativa eterogeneità tra gli studi (Q=8730,48, p < 0,001, I2=99.88%)

Analisi dei sottogruppi: abbiamo anche condotto analisi complete dei sottogruppi dei 10 studi inclusi in base al disegno dello studio, alla regione, alla qualità metodologica, al genere, alle comorbidità, alla co-medicazione e ai tipi di utilizzo dei PPI (Tabella 2).

Sette studi di coorte e tre studi caso-controllo hanno valutato il rischio di insufficienza renale cronica tra gli utilizzatori di PPI. L'analisi aggregata aggiustata dei sette studi di coorte ha mostrato un aumento del rischio di malattia renale cronica tra gli utilizzatori di PPI rispetto ai non utilizzatori di PPI (RR: 1,69, IC 95%: 0.85–3,35, p=0. 13). L'RR aggregato di CKD tra gli utilizzatori di PPI per gli studi caso-controllo era 1,57 (IC 95%: 1,20–2,05, p=0,001). L'eterogeneità tra gli studi era Q=7784.31, p < 0,001 e I2=99.91% e Q=83.62, p < 0,001 e I2=97 .60, rispettivamente.

Sei studi provenienti dai paesi occidentali hanno esaminato l’impatto della terapia con PPI sul rischio di insufficienza renale cronica. Il RR complessivo aggregato è stato 1,28 (IC 95%: 1,17–1,40, p < 0.001), con una significativa eterogeneità tra gli studi (Q=66. 03, p < 0,001, I2=90,91%). Inoltre, il RR aggregato per gli studi asiatici era 2,25 (IC 95%: 0,74–6,81, p=0,14), con una significativa eterogeneità tra gli studi (Q=4858,83, p {{26} }.001, I2=99.93%).

Gli RR complessivi aggregati per il rischio di malattia renale cronica per le metodologie di qualità alta e moderata erano 1,35 (IC 95%: 1,23–1,49, p < 0.001, numero di studi, n=4) e 1,97 (IC al 95%: 0,95–4,07, p=0,06, n=6), rispettivamente. Tre studi hanno valutato il rischio di malattia renale cronica tra gli utilizzatori maschi di PPI e il RR aggregato aggiustato è stato di 1,14 (IC 95%: 1,01–1,28, p=0,03). Inoltre, quattro studi hanno valutato il rischio di malattia renale cronica tra le donne che utilizzavano PPI e il RR aggregato aggiustato era 0,95 (IC 95%: 0,63–1,42, p=0,80) (Figura 2).

Gli studi hanno valutato il rischio di insufficienza renale cronica con esomeprazolo; il RR aggregato era 1,32 (IC 95%: 1,23–1,42, p < 0.001), con eterogeneità non significativa (Q=0.82, p=0.66, I2=0). Gli RR aggregati per gli studi che utilizzavano rabeprazolo ed esomeprazolo erano 1,50 (IC 95%: 1,20–1,87, p < 0,001, n=2), 1,53 (IC 95%: 1,24–1,89, p < 0,001, n {{34 }}).

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