Piroptosi: una nuova frontiera nelle malattie renali Parte 2

4.4. Malattia renale infiammatoria. La nefrite da lupus (LN) è una complicanza comune del lupus eritematoso sistemico (LES). Clinicamente, circa il 50% dei pazienti può avere complicanze LN. La patogenesi della LN è principalmente correlata all'infiltrazione di cellule infiammatorie, all'attivazione del fattore di coagulazione del sangue e al rilascio di mediatori dell'infiammazione causati dalla deposizione di immunocomplessi nei glomeruli. I pazienti con malattia interstiziale renale e malattia vascolare di solito presentano lesioni renali molto più gravi e prognosi infausta.

In precedenza, l'infiammatorioil mediatore IL-18 erasi presume che svolga un ruolo importante in LN. Il NLRP3-Il percorso di segnalazione ASC-caspase-1 ha svolto un ruolo crucialenel danno renale del LES [79, 80]. Il ruolo di P2X7 nelè stato dimostrato che la via della piroptosi non canonica lo èrelativo all'attivazione della caspasi-1. Nel 2013, Zaoet al. [81] hanno scoperto che l'inibizione del gene P2X7/NLRP3/caspase-1 percorso di segnalazione in modo efficaceLN migliorato. UNstudio dettagliato eseguito nel 2017 confermatoche l'infiammatoriobody NLRP3 è stato attivato nei pazienti etopi con LN, che porta a lesioni delle cellule di Sertoli e gravialbuminuria [82]. Questi risultati suggeriscono il significatoDil'infiammatorio NLRP3corpo in LN. Piperina è stata trovataper alleviare LN inibendo il modello murino SLE epiroptosi delle cellule epiteliali tubulari renali umane vicine,suggerendo un possibile ruolo della piroptosi nella progressionedi LN [83]. Durante l'insorgenza e la progressione di LN,la relazione tra NLRP3 e piroptosi non lo èchiaro. Se NLRP3 scinde SGDMD, uno specificosubresta da studiare anche lo strato per la piroptosi.

La nefropatia da IgA (IgAN) è il pri più frequentemary malattia glomerulare, che significa principalmente IgA o IgAdeposizione in corrispondenza della regione mesangiale dei glomeruli, ed èaccompagnato dalla presenza o assenza di altre IgA. Èstimato che il 20 per cento–Il 40% dei pazienti con IgAN si svilupperàmalattie renali allo stadio terminale in 20 anni [84]. Pertanto, unindagine sulla patogenesi e sui fattori progressividella malattia renale IgA può fornire informazioni importantiper il trattamento della malattia.

Uno studio condotto nel 1997 ha riportato la partecipazione diquello infiammatorioIL medio-1 nella progressione diIgAN, suggerendo l'importante ruolo dell'infiammazioneInIgAN [85]. È stato recentemente riportato che l'espressionedi NLRP3 era significativamenteaumentato nei tubuli renalidi pazienti con IgAN [86, 87].

4.5. Altro.Allo stato attuale, l'occorrenza e la progressione dimolte malattie renali sono correlate alla piroptosi. Tuttavia,poiché non è ben studiato, ciò non è stato confermato. Calla nefropatia da ossalato di cio (CaOx) è causata principalmente daleccessivo accumulo di CaOx nel rene, alla fineportando alla malattia renale allo stadio terminale. E 'stato trovato cheI cristalli di CaOx potrebbero dare inizio all'IL-1 -dipendente innatoimmunità attivando la segnalazione NLRP3/ASC/caspase-1percorso dei fagociti mononucleari renali, causandolesione tubulare renale del topo e promuovere la progressionedella nefropatia da CaOx [88, 89]. Allo stesso modo, NLRP3 accelersclerosi glomerulare in un topo con nefropatia da CaOxmodello e ha portato alla progressiva insufficienza della funzione renale damediare un'infiammazionereazione [90]. Nel frattempo ilÈ stato dimostrato che l'RNA LINC00339 a codifica lunga induce l'insufficienza renalepiroptosi delle cellule epiteliali tubulari in pazienti con CaOxnefropatia attivando NLRP3 tramite miR-22-3p [91].Nella fase iniziale possono verificarsi complicazioni multipletrapianto di rene. Inoltre, è stato dimostrato cheil trapianto di rene potrebbe portare a infiammazione renale e danno epatico estremo nei ratti. I marcatori relativi ala piroptosi è aumentata notevolmente, ma la correlazione tracomplicanze derivanti dal trapianto di rene ela piroptosi necessita di ulteriori indagini [92]. Il fisiopatologicomeccanismi dell'HIV e del rene HIV-correlatolo sono anche le malattie e le lesioni renali indotte da particolatostrettamente correlato alla piroptosi [93, 94]. QuestiriscontriMaggiofornire una motivazione teorica per la scoperta di nuove terapiebersagli e le alterazioni fisiopatologiche invarie malattie renali.

5. Potenziali farmaci per la piroptosi inMalattie renali

Nell'ambito degli studi riguardanti la piroptosi nelcampodi caprettoney malattie, molti si sono concentrati sulle proteine ​​​​correlate alpercorso di segnalazione della piroptosi, ovvero NLRP3, caspase-1,e l'inibitore o attivatore di GSDMD (Tabella 2). Quercelo stagno, la curcumina e l'allopurinolo esercitano tutti effetti anti-iperuricemiae funzioni antiiperlipidemiche e da ridurreil rilascio di infiammatorifattori inibendo l'attivazione dell'infiammatoriocorpo NLRP3 nelle cellule renali, quindiritardare la progressione della DKD [95, 96]. È stato anche trovatoquel CP-456,773, uno specificoinibitore di NLRP3, potrebbe ritardarela progressione del rene del topofibrosia causa della sua fase inizialeeffetto inibitorio[97]. Un recente studio ha dimostrato che l'artemisinina, un antinfiammatoriomedicina, potrebbe alleviare rattotubulo renale interstizialefibrosisottoregolando NLRP3[98]. Tre reagenti mirati all'infiammazionemalattie renaliè stato scoperto che inibiscono direttamente l'attivazione di NLRP3.L'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) e l'alloro11-7082 potrebberomitigare ampiamente i cambiamenti patologici del lupus nephropatuo, e icariin, aflflavonoide dalla fitoterapia cinese,Erba epimedium, effettivamenteresiste all'infiammazionereazionenei ratti con IgAN [99–101]. Inoltre, alcuni medicinaliinibire indirettamente l'attivazione di NLRP3. Mdivi-1,la proteina 1 correlata alla dinamica (DRP1), ha alleviato i sintomidi topi AKI proteggendo la funzione mitocondriale e inhimordere l'attivazione di NLRP3 [102]. Inoltre, piperina in modo significativoha inibito l'attivazione dell'infiammazione NLRP3corpo e ridotto il rilascio di proinfiammatoricitokines e piroptosi del tubulo renale di topo mediante targetingAMPK per inibire lo sviluppo di LN [83]. Zhen-wutang è una famosa formula di fitoterapia cinese cheinibisce l'attivazione di NLRP3 e ritarda la riduzionedella funzione renale nei ratti IgAN aumentando la secrezionedegli esosomi renali [103].

Caspase-1 è un collegamento cruciale nel percorso della piroptosi; Quellocioè, l'inibitore della caspasi-1 inibisce anche l'occorrenza eprogressione della piroptosi. I risultati hanno mostrato che la downregulationDi -idrossibutirrato e l'espressione di proinfiammatorile citochine potrebbero alleviare il danno patologico nell'AKItopi inibendo la piroptosi [104]. Anche la mizoribina potrebbeinibire l'infiammazionereazione nel rene del renalefibrosiratti inibendo la caspasi-1 e alleviando i sintomidi ipertensione [105].

Come specificosubstrato della piroptosi, GSDMD è una chiavetarget per la regolazione della piroptosi renale. È stato trovatoquel butirrato di sodio ha alleviato la piroptosi del glomerocellule endoteliali vascolari lar nei topi DKD, fornendo anuovo target per il trattamento della DKD [69]. Studi recentiha riferito che Catalpol e Geniposide potrebbero alleviare ilsintomi dei topi DKD inibendo la piroptosi correlataproteine, come GSDMD e GSDMD-N. Ovviamente,ci sono molti potenziali farmaci per le malattie renaliresistendo alla piroptosi [107, 108]. Riboflavinaè consideratoun antinfiammatoriovitamina a causa del suo antiossidanteattività. Riboflflavin è stato trovato per ritardare la piroptosi e ilrilascio di IL-1 e IL-18 inibendo l'attivazione diAIM2 e altri inflammasomi. Attualmente, gli studi riguardantiGli inibitori AIM2 e la pirotosi sono limitati acancro. Se gli inibitori AIM2 potrebbero funzionare inibendola piroptosi richiede ulteriori indagini. Quindi, di piùla ricerca sull'argomento è altamente incoraggiata [108]. Complessivamente,i presenti studi hanno i propri limiti e richiedonoulteriore conferma.

6. Prospettive e Sintesi

In sintesi, la piroptosi è principalmente regolata dalla caspasi-1- avia canonica mediata e la caspasi-4/5/11-medipercorso non canonico. L'occorrenza e la progressionedelle malattie renali sono più o meno correlate alla piroptosi, equello infiammatoriobody NLRP3 è il più studiato. Questorevisione esamina il significatodella piroptosi nella patogenesidi danno renale acuto, rene diabetico, renalefibrosi, e infiammatorionefropatia. Il ruolo della piroptosi come aobiettivo chiave per il trattamento delle malattie renali è ancheevidenziato. Tuttavia, molti problemi rimangono da risolvereaffrontato nel corpo della ricerca.

Allo stato attuale, lo studio della piroptosi è ancora agli inizi;ci sono molte domande senza risposta. Per esempio,sebbene la famiglia delle proteine ​​delle caspasi svolga un ruolo crucialepiroptosi, indipendentemente dal canonico e dal non canonicopercorsi, sono anche le proteine ​​​​chiave che regolano il mezzoe le ultime fasi dell'apoptosi. Ecco, quando è la relazionetra piroptosi e apoptosi? La piroptosi è indipendentemodalità di morte cellulare, o è accompagnata da altre modalitàdella morte cellulare? InflL'ammazione è un processo chiave che media il piropotosi e lo stress ossidativo è un fattore frequentemente osservato nell'infiammazionereazioni. Lo stress ossidativo può mediare direttamentepiroptosi? Gli studi sulla piroptosi si sono concentrati principalmentesu due proteine ​​marcatori, GSDMD e GSDME. Molti studihanno teso a esporre i terminali NT di questi due proteins e studiato la pirotosi innescata da oligomeri.Tuttavia, nessuno studio ha mai riportato NT libero mediato dal terminalepiroptosi. Tali domande devono ancora essere provateda molti studi.

La piroptosi è in realtà un'arma a doppio taglio. Quando pirl'optosi si verifica nelle cellule normali dei tessuti renali, cioè Sertolicellule e cellule epiteliali tubulari renali, molte correlate ai renisi verificheranno malattie. La maggior parte degli studi relativi alla piroptosie le malattie renali si sono concentrate su questo aspetto. Nel frattempo,la piroptosi moderata è un'importante risposta immunitaria delcorpo che svolge un ruolo molto importante nella resistenza alle infezionie fattori di rischio endogeni. Ad esempio, la rimozione dicellule danneggiate ofibroblastinei tessuti renali attraverso piroptosis alleviare il grado di malattie renali? Pochi studihanno mai affrontato questo problema. Pertanto, ulteriori studi sonotenuto a confermarequesta ipotesi.

Al momento, molti farmaci hanno dimostrato di funzionareregolando la via della piroptosi. Tuttavia, gli studi hannoin gran parte incentrato sulcampodella cura del cancro. La ricercae lo sviluppo di medicinali per il trattamento delle patologie renalile malattie sono in corso. In futuro, i farmaci catrameottenere la piroptosi per il trattamento di un'altra malattia può esseretestato su malattie correlate ai reni e nuovi farmaci peril trattamento delle malattie renali può essere progettato perpirotosi bersaglio. Ciò fornirà una direzione molto miglioreper lo sviluppo di farmaci per i renimalattie.

Abbreviazioni

OBIETTIVO2: Assenza di melanoma 2

AKI: danno renale acuto

AMPK:Adenosina 5′-monofosfato- (AMP-)proteina chinasi attivata

ASC: proteina simile allo speck associata all'apoptosicontenente una CARTA

ATP: adenosina trifosfato

scatola: Zincoditodominio

CaOx: ossalato di calcio

SCHEDA: dominio di attivazione e reclutamento delle caspasi

CC:Un dominio coiled-coil

CHOP: proteina omologa C/EBP

CKD: Malattia renale cronica

DAMP: modelli molecolari associati al danno

DN:Nefropatia diabetica

DNA: acido desossiribonucleico

DRP1: proteina correlata alla dinamica 1

EGCG: epigallocatechina-3-gallato

ESRD: Malattia renale allo stadio terminale

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: immunodeficienza umanavirus

HMGB1: proteina della scatola del gruppo 1 ad alta mobilità

IgAN: nefropatia da IgA

IL-1 : interleuchina-1  

IL-18: interleuchina-18

IR:Danno da ischemia-riperfusione

LN:Nefrite da lupus

lncRNA: lunghi non codificanti

RNALPS:Lipopolisaccaride

LRR: ripetizioni ricche di leucina

LT:Tossina letale dell'antrace

MALAT1: adenocarcinoma polmonare associato a metastasitrascrizione 1

miR: MicroRNA

MLKL: proteina simile al dominio della chinasi di lignaggio misto

NAIP: famiglia NLR, proteina inibitoria dell'apoptosi

NCCD: Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare

NEAT1: lncRNA-Neat 1