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Mikhail V. Blagosklonny1

1Biologia da stress cellulare, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Corrispondenza a: Mikhail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Parole chiave: rapamicina, rapalog, metformina, invecchiamento,anti età, digiuno, durata della vita, durata della salute

Ricevuto: 5 agosto 2019 Accettato: 3 ottobre 2019 Pubblicato: 4 ottobre 2019

Diritto d'autore: Blagosklonny. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore e la fonte originali siano accreditati .

Cistanche ha un effetto antietà

ASTRATTO

Fin dagli albori della civiltà, l'umanità ha sognato l'immortalità. Allora perché non la scoperta delanti etàle proprietà degli inibitori di mTOR cambiano il mondo per sempre? Discuterò diverse ragioni, inclusa la paura degli effetti collaterali reali e immaginari della rapamicina, dell'everolimus e di altri farmaci clinicamente approvati, sostenendo che nessun effetto collaterale reale preclude il loro uso in quantoanti etàdroga oggi. Inoltre, l'alternativa agli effetti collaterali reversibili (ed evitabili) della rapamicina/everolimus sono gli effetti irreversibili (e inevitabili) dell'invecchiamento: cancro, ictus, infarto, cecità e morte prematura. Discuterò anche perché è più pericoloso non usarloanti etàfarmaci piuttosto che usarli e come le combinazioni di farmaci a base di rapamicina siano già state implementate per un potenziale prolungamento della vita negli esseri umani. Se leggi questo articolo dall'inizio alla fine, potresti renderti conto che il momento è adesso.

"Se aspetti di essere pronto, è quasi certamente troppo tardi." Seth Godin

In un ceppo di topi mutante di breve durata, l'inibitore di mTOR rapamicina (noto nella clinica come Sirolimus) estende la durata massima della vita di quasi tre volte [1]. Anche se in modo meno spettacolare, la rapamicina prolunga anche la vita nei topi normali così come nel lievito, nei vermi e nelle mosche e previene le condizioni legate all'età nei roditori, nei cani, nei primati non umani e nell'uomo. La rapamicina e il suo analogo, everolimus, sono approvati dalla FDA per uso umano e sono stati usati in sicurezza per decenni. Nel 2006, è stato suggerito che la rapamicina potesse essere utilizzata immediatamente per rallentare l'invecchiamento e tutte le malattie legate all'età negli esseri umani [2], diventando un "anti etàdroga oggi" [3].

Ma la rapamicina è stata sfortunata

La rapamicina, nota in clinica come Rapamune o Sirolimus, è stata sfortunata sin dall'inizio, tuttavia. Vent'anni fa, è stato etichettato come immunosoppressore e usato per trattare i pazienti con trapianto renale. Se invece la rapamicina fosse stata etichettata come un immunomodulatore e un farmaco antinfiammatorio, ora suonerebbe molto più allettante. Inanti etàdosi, la rapamicina "elimina l'iperimmunità piuttosto che sopprimere l'immunità" o, in senso più figurato, "ringiovanisce l'immunità" [2]. Ciò consente alla rapamicina e all'everolimus, un analogo della rapamicina, di agire come immunostimolatori [4-6], migliorando l'immunità nei pazienti oncologici [7] e negli anziani [8, 9]. Ad esempio, la rapamicina riduce il rischio di infezione da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo [10- 12], migliora l'immunità antipatogena e antitumorale nei topi [13- 15], prolunga la durata della vita nei topi inclini alle infezioni [16] e protegge gli anziani topi contro la polmonite [17]. La rapamicina inibisce anche la replicazione virale [18, 19]. Come esempio degno di nota, la rapamicina inibisce la replicazione del virus dell'influenza del 1918 (il virus dell'influenza più letale della storia) di 100- volte [19] e protegge anche dall'infezione letale con il virus dell'influenza quando somministrata durante la vaccinazione [13]. Tuttavia, come consiglia il dottor Allan Green, i pazienti che assumono rapamicina devono essere attentamente monitorati per le infezioni batteriche della pelle e sottocutanee, che dovrebbero essere trattate con antibiotici https://rapamicina.com.

Vent'anni fa si pensava che la rapamicina potesse aumentare il rischio di cancro (vedi una prossima recensione "Comprendere gli effetti collaterali della rapamicina"). Nonostante questa preoccupazione, è stato rivelato che la rapamicina previene effettivamente il linfoma e alcuni tipi di cancro nei pazienti trapiantati [20-27]. Attualmente, infatti, gli analoghi della rapamicina, everolimus e temsirolimus, sono ampiamente utilizzati nella terapia del cancro. Inoltre, la rapamicina è l'agente di prevenzione del cancro più efficace conosciuto nei topi [25, 28-32] estendendo la durata della vita dei topi inclini al cancro [33-36]. È stato anche suggerito che la rapamicina prolunghi la durata della vita prevenendo il cancro [37].

Tuttavia, i social media spesso avvertono che, sebbene la rapamicina prevenga il cancro, il suo uso per prevenire il cancro può comportare il costo del cancro. Questa auto-contraddizione mistifica un avvertimento ventennale della FDA per tutti i farmaci commercializzati come immunosoppressori (inclusi rapamicina ed everolimus): "L'aumento della suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di tumori maligni come il linfoma e il cancro della pelle possono derivare dall'immunosoppressione". Questa affermazione non dice che la rapamicina o l'everolimus causino tumori maligni. (Leggilo di nuovo). Sebbene la rapamicina e i suoi analoghi siano ora approvati dalla FDA per il trattamento del cancro e dei linfomi, le voci secondo cui questi farmaci possono causare il cancro persistono. A mia conoscenza, nessuno studio ha dimostrato che gli inibitori di mTOR causino il cancro.

A questo punto, la maggior parte degli scienziati concorda sul fatto che la rapamicina non è controindicata a causa delle preoccupazioni sugli effetti immunosoppressivi. Ma è emersa una nuova obiezione contro la rapamicina, vale a dire che la rapamicina può causare il diabete. Come discusso in dettaglio [38], la nuova ondata di "paura dell'ofrapamicina" è infondata. Allora, quali sono gli effetti metabolici della rapamicina?

Effetti metabolici o rapamicina e fame

Quando è iperattivato dai nutrienti e dall'insulina, mTOR agisce tramite S6K per inibire la segnalazione dell'insulina, causando così la resistenza all'insulina [39-44]. Il trattamento acuto con rapamicina abroga la resistenza all'insulina nelle cellule e negli animali, compreso l'uomo [45-51]. Uno studio ha dimostrato che il trattamento cronico con rapamicina può anche prevenire la resistenza all'insulina [52]. Tuttavia, in alcuni (ma non in tutti) modelli di roditori, il trattamento cronico con rapamicina può anche causare intolleranza al glucosio e persino insulino-resistenza [53-56]. Questo è stato interpretato come un effetto collaterale deleterio o addirittura come diabete di tipo 2 (T2D). In realtà, tuttavia, questi cambiamenti metabolici sono caratteristiche dello pseudo-diabete da fame benevolo (SPD), che è stato descritto 170 anni fa negli animali a digiuno e successivamente nell'uomo [57, 58]. Durante il digiuno prolungato, l'utilizzo del glucosio da parte dei tessuti non cerebrali deve essere soppresso per garantire un adeguato apporto al cervello. Quando viene poi somministrato un pasto a un animale oa un essere umano a digiuno, il glucosio appare nelle urine (glicosuria), che è un sintomo canonico del diabete. Ma questo perché il digiuno prolungato (fame) porta a una diminuzione della secrezione di insulina e all'insulino-resistenza, e la successiva rialimentazione provoca iperglicemia e glicosuria transitorie. Questo SPD può essere causato non solo da un digiuno prolungato, ma anche da una grave restrizione dell'assunzione di calorie e carboidrati [38]. Ad esempio, una grave restrizione calorica può causare intolleranza al glucosio simile al diabete [59]. Nonostante ciò, le diete ipocaloriche sono i trattamenti più efficaci per il diabete di tipo 2 [60- 62]. Alcuni ricercatori hanno riscoperto l'SPD in pazienti obesi in un programma faticoso di perdita di peso e hanno erroneamente avvertito che le diete ipocaloriche causano il diabete di tipo 2 [63].

Il sintomo obbligatorio della fame è la chetosi, poiché i chetoni sostituiscono il glucosio come principale carburante per il cervello. La dieta chetogenica, un trattamento promettente per il diabete e l'obesità negli esseri umani, può causare sintomi di SPD nei roditori (vedi riferimenti [64]). Ancora una volta, alcuni ricercatori hanno avvertito che la dieta chetogenica può favorire il diabete di tipo 2 [65]. Come discusso, tali avvertimenti potrebbero non essere giustificati [64, 66-68].

La rapamicina può essere vista come un mimetico da fame parziale [69-71]. È quindi prevedibile che, in alcune condizioni, un trattamento prolungato con rapamicina possa portare all'insorgenza di SPD [72]. Ciò è stato confermato nei topi alimentati con rapamicina, che hanno sviluppato insulino-resistenza, intolleranza al glucosio e lieve iperglicemia [54]. Tuttavia, i topi alimentati con rapamicina vivevano più a lungo e quindi erano più sani dei topi alimentati con una dieta standard [54]. Non è del tutto chiaro il motivo per cui la SPD è stata osservata solo in alcuni studi e non è stata osservata in altri studi (vedere i riferimenti [38, 73]).

È importante sottolineare che SPD è reversibile e non porta a complicazioni. Inoltre, la rapamicina riduce l'incidenza di complicanze diabetiche come la nefropatia diabetica nei roditori [42, 74-85]. Negli anziani sani, il trattamento cronico con rapamicina o everolimus non ha causato iperglicemia [8, 9, 86]. Al contrario, il rischio di iperglicemia era inferiore nel gruppo di trattamento con inibitori di mTOR rispetto al gruppo placebo [9].

In alcuni pazienti oncologici, dosi elevate di rapamicina o everolimus possono causare iperglicemia, che di solito è lieve (grado 1-2) e reversibile e non porta all'interruzione del trattamento [87-89]. L'iperglicemia è un effetto collaterale comune di molti farmaci mirati e non è una manifestazione del diabete. Everolumus, ad esempio, può causare iperglicemia diminuendo la produzione di insulina [89].

Per riassumere, il trattamento cronico con alte dosi di rapamicina può causare sintomi di SPD reversibile. L'SPD indotto dalla dieta, almeno, è benefico e terapeutico. L'SPD indotto dalla rapamicina è un effetto collaterale relativamente raro e probabilmente può essere evitato somministrando il farmaco in modo intermittente oa dosi più basse e, se si verifica un SPD, può essere annullato interrompendo il farmaco.

In alcuni studi su pazienti trapiantati, la rapamicina (sirolimus) e l'everolimus non hanno aumentato il rischio di diabete [90-95, 96]. In uno studio, nessun paziente, su 21 pazienti trattati con rapamicina, ha sviluppato il diabete, mentre l'incidenza del diabete era del 7% nei pazienti trattati con ciclosporina o tacrolimus [96]. Soprattutto, il diabete indotto da ciclosporina o tacrolimus si è risolto nell'80% dei pazienti dopo la conversione da tacrolimus/ciclosporina a rapamicina (sirolimus) [96].

D'altra parte, un ampio studio retrospettivo ha riportato un'associazione tra la fatturazione Medicare per il trattamento del diabete e l'uso di rapamicina, il che implica che la rapamicina può aumentare il rischio di diabete [97]. Tuttavia, questa associazione è stata spiegata dall'interazione tra rapamicina e inibitori della calcineurina, che aumentano i livelli a vicenda [96, 98, 99]. Di conseguenza, non è chiaro se la rapamicina di per sé aumenti il ​​rischio di diabete nei pazienti trapiantati [96]. Inoltre, ciò è ulteriormente complicato dal fatto che la maggior parte dei pazienti trapiantati sviluppa spontaneamente il diabete di tipo 2 senza trattamento con rapamicina [100].

La rapamicina non è molto più pericolosa dei normali farmaci

Se usata correttamente, la rapamicina non è molto più pericolosa della normale aspirina. L'aspirina, uno dei farmaci senza prescrizione più utilizzati, può causare numerosi effetti collaterali, tra cui sanguinamento gastrico pericoloso per la vita. Il produttore elenca come possibili effetti collaterali: ronzio nelle orecchie, confusione, allucinazioni, convulsioni, grave nausea, vomito, feci sanguinolente, tosse con sangue, febbre e gonfiore. Tuttavia, milioni di persone prendono l'aspirina ogni giorno per prevenire le malattie cardiovascolari e il cancro. È stato calcolato che i benefici dell'aspirina sono maggiori dei loro rischi [101, 102]. Credo che i vantaggi delanti etàgli effetti della rapamicina/everolimus possono anche essere maggiori (Figura 1).

Nel caso della rapamicina e dell'everolimus non sono stati confermati gli effetti collaterali più preoccupanti. A basse dosi [8, 9, 86], o quando somministrato come una singola dose alta [103], non sono stati finora rilevati effetti collaterali negli anziani. A dosi elevate, la rapamicina e l'everolimus rallentano la proliferazione cellulare, che diminuisce la conta dei globuli. Di conseguenza, trombocitopenia lieve e reversibile (bassa conta piastrinica), anemia e leucopenia sono i loro effetti collaterali più comuni. Ma una lieve riduzione delle piastrine può essere utile. In effetti, uno degli effetti previsti dell'aspirina è una diminuzione della funzione piastrinica.

Figura 1. Potenziale rischio vs benefici della rapamicinaanti etàterapia. Pro e contro: i potenziali benefici della rapamicina possono superare i suoi rischi.

C'è una ragione cruciale per cui gli effetti collaterali della rapamicina sono esagerati. La frequenza degli effetti collaterali della rapamicina è stata spesso stimata in studi privi di un gruppo placebo. Nei pazienti oncologici e trapiantati, numerosi effetti attribuiti alla rapamicina, come l'affaticamento (astenia), ad esempio, sono spesso causati dalla malattia stessa. In uno studio con placebo su volontari sani, il gruppo placebo ha riportato più effetti collaterali come affaticamento rispetto al gruppo rapamicina [104]. In recenti studi controllati con placebo su persone anziane sane, non sono stati osservati effetti collaterali rispetto al placebo [9, 86].

Mentre l'aspirina può causare ulcere gastriche ed emorragie, la rapamicina può causare stomatite e micosite (ulcerazione delle mucose della bocca e del tubo digerente) se usata a dosi elevate o cronicamente. Un raro effetto collaterale della rapamicina è la polmonite interstiziale non infettiva [105]. E inibendo la funzione dei neutrofili, la rapamicina può aumentare la gravità delle infezioni batteriche [106]. Questi effetti collaterali richiedono l'interruzione del trattamento con rapamicina. Per scopi antietà, tuttavia, la rapamicina può essere utilizzata in modo intermittente (p. es., una volta alla settimana) oa basse dosi giornaliere e può essere interrotta se si verificano effetti spiacevoli.

Da una singola dose a programmi intermittenti

Sebbene quasi tutti i farmaci, compresi quelli senza prescrizione medica come l'aspirina, possano essere fatali a dosi sufficientemente elevate, non sono noti casi fatali di sovradosaggio acuto di rapamicina (sirolimus) [103]. Ad esempio, in un tentativo di suicidio fallito, una donna di 18-anno ha ingerito 103 compresse di rapamicina (103 mg) e l'unico effetto rilevato è stato un aumento del colesterolo totale nel sangue [103]. Nei ratti, non è stato possibile determinare la LD50 della rapamicina, una misura della letalità del farmaco, poiché è superiore a 2500 mg/kg. Sebbene una singola dose di rapamicina sia sicura, è sufficiente per prolungare la vita e ridurre l'obesità in diversi modelli di roditori [1, 107]. Inoltre, il trattamento transitorio con rapamicina può essere di lunga durata, prolungando la durata della vita e prevenendo l'obesità molto tempo dopo l'interruzione del farmaco [107- 112]. L'entità dell'estensione della vita della rapamicina dipende principalmente dal raggiungimento di un livello ematico di picco elevato [113]. Una conclusione simile è stata raggiunta da uno studio sull'uso della rapamicina nell'obesità [112]. Nel 2008 è stato suggerito che un programma di somministrazione pulsata (intermittente) di rapamicina avrebbe migliorato la rigenerazione delle cellule staminali [114] evitando l'inibizione di mTORC2 [54, 115].

Pertanto, per evitare effetti collaterali e massimizzare gli effetti antietà [110], un approccio fattibile sarebbe quello di prolungare gli intervalli tra le somministrazioni di rapamicina mantenendo costante la dose totale. Ad esempio, invece della somministrazione giornaliera, può essere suggerita una somministrazione settimanale di una dose più alta per raggiungere un livello ematico di picco elevato, seguita da un periodo senza farmaci per evitare effetti indesiderati. Tuttavia, il trattamento quotidiano degli anziani (1 mg/die per diverse settimane) non è stato associato ad effetti collaterali e si è dimostrato sicuro [86]. Risultati simili sono stati ottenuti con basse dosi di altri inibitori di mTOR [9]. Un'altra opzione è un programma alternato; ad esempio, un ciclo di 3- mese di rapamicina settimanale alternato a un mese senza rapamicina. Infine,anti etàgli orari possono essere molto flessibili per adattarsi a un singolo paziente. La dose antietà ottimale è una dose massima personalizzata che non provoca effetti collaterali in un particolare paziente (Figura 2).

In conclusione, gli effetti collaterali della rapamicina sono ben noti e reversibili. Se utilizzato su unanti etàprogramma, gli effetti collaterali possono essere assenti ma, in caso contrario, possono essere mitigati combinando la rapamicina con altri farmaci antietà (metformina, statine) o interrompendola temporaneamente.

Degno di nota, l'alternativa agli effetti collaterali reversibili (ed evitabili) di rapamicina/everolimus sono gli effetti irreversibili (e inevitabili) dell'invecchiamento. E vivendo più a lungo, la nostra generazione trarrà vantaggio dal futuroanti etàscoperte (figura 1).

Ma la paura di effetti collaterali inesistenti non è l'unico motivo per cui è stato messo in dubbio l'uso degli inibitori di mTOR per l'allungamento della vita. La seconda ragione è che c'è un legittimo scetticismo su qualsiasi affermazione fatta sui farmaci anti-età perché migliaia dianti etài rimedi sono già falliti. Cosa rende quindi diversa la rapamicina?

Figura 2. Dose ottimale di rapamicina per i massimi benefici netti. L'allungamento della vita della rapamicina è dose-dipendente nei roditori. Maggiore è la dose, maggiori sono i benefici anti-età, inclusa la prevenzione del cancro e l'allungamento della vita. Negli esseri umani, gli effetti collaterali sono dose-dipendenti e i benefici netti potrebbero potenzialmente diminuire a dosi molto elevate. Questo punto del massimo beneficio netto è la dose ottimale. La dose ottimale varia nei diversi individui a causa della variabilità dei potenziali effetti collaterali. Pertanto, la dose ottimale in un particolare individuo è determinata dall'emergere di effetti collaterali. Il trattamento può essere visto come uno studio clinico di fase I/II a vita.

La storia dell'umanità: vuote promesse di immortalità

Da un lato, fin dagli albori della civiltà, l'uomo ha sognato l'immortalità. D'altra parte, dagli albori della civiltà una miriade di rimedi antietà si sono rivelati vane promesse. Ancora peggio, spesso riducono la durata della vita. Due esempi degni di nota sono gli antiossidanti e l'ormone della crescita umano. L'idea che i radicali liberi, o specie reattive dell'ossigeno (ROS), causino l'invecchiamento era basata su una "ipotesi selvaggia", come Harman, un padre della teoria dei ROS, ha riconosciuto quando ha intitolato il suo articolo, "Ho pensato, pensato, pensato per quattro mesi invano e all'improvviso venne l'idea» [116]. L'idea è semplice e intuitiva ed è stata ampiamente accettata sulla base di prove circostanziali. Infatti, i ROS sono prodotti inevitabili del metabolismo e danneggiano le biomolecole. Inoltre, un ROS eccessivo può ridurre la durata della vita. Allo stesso modo, la bomba atomica può ridurre la durata della vita. Eppure questo non significa che né le bombe atomiche né gli ossidanti siano la causa del normale invecchiamento come lo conosciamo noi.

Numerosi esperimenti supportano la teoria ROS. Tuttavia, esperimenti chiave hanno escluso la teoria ROS (vedi per riferimenti [2, 117- 122]. Per farla breve, gli antiossidanti potrebbero in teoria prolungare la durata della vita se l'invecchiamento guidato da mTOR (quasi programmato) fosse soppresso e noi visse abbastanza a lungo da morire a causa della sindrome post-invecchiamento indotta da ROS (discuterò le sfumature nel prossimo articolo "ROS e invecchiamento rivisitato"). In effetti, i ROS alla fine uccideranno qualsiasi organismo. Tuttavia, gli organismi normalmente muoiono a causa di mTOR, malattie legate all'età (invecchiamento come lo conosciamo) prima che i ROS possano ucciderli (vedi per la discussione [2]).Come analogia, considera la maggior parte dei passeggeri sul Titanic.Il trattamento antiossidante sarebbe stato loro utile per prolungare la vita? Il modo migliore per prolungare la vita per i membri di quel gruppo sarebbe stato quello di trasportare più scialuppe di salvataggio. Solo dopo il loro salvataggio in sicurezza ci si poteva aspettare che gli antiossidanti potessero aumentare ulteriormente la loro vita. Allo stesso modo, solo dopo il salvataggio dal quasi programma di invecchiamento gli antiossidanti possono potenzialmente avere un impatto.

Non sorprende che gli antiossidanti non abbiano esteso la durata della vita in nessuno studio clinico e siano stati dannosi in alcuni [122- 133]. Come disse Ristow, erano "peggio che inutili" [119]. Ad esempio, in due studi randomizzati controllati molto ampi, gli antiossidanti hanno aumentato l'incidenza del cancro, in particolare del cancro del polmone nei fumatori [131- 133]. Gli antiossidanti hanno anche aumentato la mortalità per tutte le cause. I risultati sono stati così inquietanti che due studi sono stati interrotti prima del previsto [131- 133]. Altrettanto inquietante è la scoperta che gli antiossidanti accelerano la progressione del cancro e promuovono le metastasi [134- 136]. Ma nonostante la loro inutilità, gli antiossidanti continuano a essere un affare multimiliardario. Sono ampiamente venduti come prodotti naturali sotto forma di integratori alimentari e in alimenti “ricchi di antiossidanti”.

Un altro esempio è l'ormone della crescita umano (HGH), ampiamente utilizzato per il ringiovanimento e la longevità. Tuttavia, in realtà accelera l'invecchiamento e riduce la durata della vita [137, 138]. L'ormone della crescita è un ormone pro-invecchiamento perché attiva indirettamente mTOR [139]. In particolare, il clamore sull'ormone della crescita si basa su una singola pubblicazione [140], che ne ha interpretato erroneamente gli effetti acuti [141].

Dato che tutti i precedenti rimedi antietà non hanno soddisfatto le aspettative, non sorprende che anche la scoperta degli effetti antietà della rapamicina sia accolta con scetticismo. Ma a differenza dell'HGH, gli effetti della rapamicina non si basano su un singolo documento come lo erano l'HGH, né si basano su un'ipotesi selvaggia come lo erano i ROS.

La rapamicina è un comprovato farmaco antietà

L'evidenza che la rapamicina può funzionare come farmaco anti-invecchiamento è il prodotto di migliaia di scienziati che lavorano in modo indipendente in tutto il mondo, studiando mTOR e i suoi inibitori per una serie di ragioni diverse in diversi organismi, dal lievito all'uomo. Studi su organismi modello, come lievito, vermi e mosche, hanno rivelato componenti della via di segnalazione TOR [142- 145]. È stato previsto nel 2003[146] che la conversione dalla quiescenza alla senescenza (geroconversione) è guidata da mediatori che promuovono la crescita, come mTOR, quando il ciclo cellulare è bloccato [147]. In senso figurato, la geroconversione è una crescita "contorta" che si verifica quando la crescita effettiva è completata [2], [147]. Nella coltura cellulare, mTOR viene attivato al massimo e la sieroconversione dura 3-6 giorni, mentre nel corpo umano possono essere necessari decenni. mTOR guida la geroconversione, rendendo le cellule ipertrofiche e iperfunzionali (ad esempio il fenotipo secretorio associato alla senescenza), che alla fine porta allo sviluppo di patologie legate all'età [2]. Lavorando in modo indipendente, i ricercatori clinici hanno studiato la rapamicina per la prevenzione e il trattamento di quasi tutte le malattie legate all'età, inclusi cancro, obesità, aterosclerosi e neurodegenerazione. Se un farmaco è indicato per tutte le malattie legate all'età, deve essere unanti etàfarmaco in quanto prende di mira un fattore comune di malattie legate all'età, ovvero l'invecchiamento (vedere i riferimenti [2]). Questo perché l'invecchiamento è la somma di tutte le malattie legate all'età, che limitano la durata della vita [148- 150]. La rapamicina sopprime l'invecchiamento e prolunga la durata della vita prevenendo le malattie o previene le malattie rallentando l'invecchiamento? In realtà, entrambi riflettono lo stesso processo.

Entro il 2006, un ampio corpus di lavori provenienti da diversi campi indipendenti ha indicato la rapamicina come un farmaco antietà [2]. Secondo la teoria dell'iperfunzione, l'invecchiamento è una continuazione non intenzionale (non programmata ma quasi programmata) del programma di crescita dello sviluppo, guidato in parte da mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Predizioni verificabili sono state formulate [2, 153] e confermate in numerosi studi indipendenti (si veda per i riferimenti: [150, 154]).

In due dozzine di studi che hanno utilizzato diversi ceppi di topi, la rapamicina ha allungato la durata della vita. Partendo da uno studio approfondito di Harrison et al. [155] e seguiti da studi quasi simultanei da altri [33, 108], ilanti etàgli effetti della rapamicina sono stati confermati molte volte (vedi per i riferimenti: [113, 150, 156, 157]). È importante sottolineare che la rapamicina e l'everolimus sono indicati nella maggior parte, se non in tutte, le malattie legate all'età, da tonodegenerazione del cancro [2, 158].

Farmaci convenzionali come agenti antietà

Diversi farmaci convenzionali usati per il trattamento di malattie legate all'età (p. es., ipertensione, cardiopatia ischemica, diabete, cancro, ingrossamento della prostata) possono essere considerati in qualche modoanti etàfarmaci [150, 154]. In primo luogo, questi farmaci estendono la durata della vita negli stessi organismi modello (vedi per riferimenti: [159]). Ad esempio, la metformina allunga la durata della vita non solo nei topi, ma anche nei vermi, che non soffrono di malattie umane [160, 161]. Gli ACE-inibitori prolungano la vita non solo nei ratti ipertesi, ma anche nei ratti normotesi sani [162]. Se questi farmaci non fossero farmaci ordinari per le malattie umane, i gerontologi li chiamerebberoanti etàagenti.

In secondo luogo, questi farmaci prevengono o curano più di una malattia. Ad esempio, la metformina è indicata per il trattamento del diabete di tipo 2, nonché del pre-diabete, dell'obesità, della sindrome metabolica, del cancro e della sindrome dell'ovaio policistico [163- 168]. L'aspirina non solo riduce l'infiammazione (un segno distintivo dell'invecchiamento), ma riduce anche il rischio di malattie cardiovascolari, trombosi e cancro. L'aspirina a basse dosi previene un terzo dei tumori del colon-retto, gastrico ed esofageo [169]. Gli inibitori della PDE5 come Sildenafil e Tadalafil, che sono ampiamente utilizzati per la disfunzione erettile, sono anche efficaci contro l'iperplasia prostatica benigna (BPH) e l'ipertensione arteriosa polmonare negli esseri umani e sopprimono il cancro del colon-retto causato dall'infiammazione nei topi [170]. L'invecchiamento è la somma di tutte queste malattie legate all'età. Dato che gli esseri umani e gli animali muoiono per malattie legate all'età, la vita può essere allungata curando molteplici pre-malattie e malattie. La rapamicina e questi farmaci possono completarsi a vicenda in una formulazione anti-invecchiamento allungando ulteriormente la vita e/o attenuando i reciproci effetti collaterali [159]. Ad esempio, la metformina può contrastare l'iperglicemia indotta dalla rapamicina [171].

Non assumere rapamicina può essere pericoloso quanto fumare

Stranamente, la paura del fumo di tabacco è meno intensa della paura della rapamicina. Ma mentre il fumo riduce sia la durata della salute che la durata della vita, la rapamicina le estende. Il fumo aumenta l'incidenza del cancro e di altre malattie legate all'età. La rapamicina previene il cancro nei topi e nell'uomo. Il fumo pesante riduce l'aspettativa di vita di 6- 10 anni. In altre parole, semplicemente non fumare prolunga la vita di 6- 10 anni. Nei topi di mezza età, solo 3 mesi di trattamento con rapamicina ad alte dosi sono stati sufficienti per aumentare l'aspettativa di vita fino al 60% [109]. Se assunta in tarda età, la rapamicina aumenta la durata della vita del 9- 14 percento [155], nonostante il dosaggio non sia ottimale [111]. Questo probabilmente equivale a più di 7 anni di vita umana. In confronto, i fumatori che smettono tardi nella vita (all'età di 65 anni), guadagnano tra 1.{14}},7 anni [172]. Considerato in questi termini, si potrebbe dire che negli anziani, non assumere rapamicina può essere ancora più "pericoloso" del fumo. Infine, la rapamicina può essere particolarmente utile per i fumatori e gli ex fumatori. Mentre gli agenti cancerogeni del tabacco causano il cancro ai polmoni nei topi, la rapamicina riduce del 90% la molteplicità del cancro ai polmoni indotto dal tabacco [28].

Dieta e rapamicina

La restrizione calorica (CR) e il digiuno intermittente (IF) estendono sia la durata della vita che la durata della salute in diverse specie. Tuttavia, la CR è di scarso beneficio se iniziata in età avanzata [73, 173- 178]. Il digiuno inibisce la via mTOR nei topi giovani ma non vecchi [179, 180]. Al contrario, la rapamicina inibisce fortemente mTORC1 a qualsiasi età. Estende la durata della vita, sia che sia iniziata tardi o presto [108, 155, 181], anche se usata transitoriamente [109]. Quindi, mentre la CR è più benefica all'inizio della vita, la rapamicina può essere indicata più tardi nella vita. Inoltre, gli effetti benefici della rapamicina e della CR possono essere additivi, dato che vengono esercitati attraverso meccanismi sovrapposti ma distinti [182- 186]. La rapamicina intermittente e la CR (24-48 ore dopo) possono essere combinate per evitare una potenziale iperglicemia. L'esercizio fisico può essere più vantaggioso iniziando immediatamente dopo l'uso della rapamicina, per sfruttare la lipolisi indotta dalla rapamicina come carburante per i muscoli. Di per sé, il trattamento cronico con rapamicina non compromette la resistenza muscolare [187] e previene persino la perdita muscolare [188- 190].

Abbiamo bisogno di nuovi o più sicuri rapalog per iniziare la prevenzione dell'invecchiamento?

Nonostante gli effetti collaterali metabolici osservati in alcuni modelli murini, i topi trattati con rapamicina vivono più a lungo e sono più sani. Gli esseri umani potrebbero anche voler vivere una vita più lunga e più sana, indipendentemente dal fatto che si chiami i mezzi non sicuri. Alcuni ricercatori di base ritengono che la rapamicina non possa essere utilizzata di routine per trattare l'invecchiamento negli esseri umani a causa dei suoi effetti metabolici e richiedono lo sviluppo di analoghi più sicuri. In primo luogo, la rapamicina e l'everolimus sono farmaci approvati dalla FDA, sicuri per l'uso umano. Dal 1999, la rapamicina è stata utilizzata da milioni di pazienti senza problemi imprevisti. Si potrebbe suggerire che rapamicina/everolimus siano abbastanza sicuri per i pazienti molto malati, non per le persone sane.

In primo luogo, gli anziani sani trattati cronicamente con rapamicina o altri inibitori di mTOR non hanno mostrato effetti negativi (ad es. iperglicemia) [8, 9, 86]. Logicamente, ci si potrebbero aspettare effetti avversi più minacciosi nei pazienti oncologici e trapiantati, che sono spesso pesantemente pretrattati e malati terminali rispetto alle persone sane. Secondo, non ci sono persone veramente sane tra gli anziani; altrimenti sarebbero "immortali", dato che tutti gli esseri umani muoiono per malattie legate all'età, non per un invecchiamento sano. E prima sarebbero stati trattati con farmaci antietà, più a lungo rimarrebbero relativamente sani.

Detto questo, è ovviamente importante sviluppare nuovi rapalog, ma non perché gli attuali rapalog non siano sicuri. È importante perché tale ricerca ci aiuterà a saperne di più su mTOR e sull'invecchiamento e potrebbe portare alla scoperta di agenti in grado di inibire le funzioni insensibili alla rapamicina di mTORC1. Questi futuri farmaci potrebbero potenzialmente integrare gli attuali rapalog per prolungare ulteriormente la durata della vita. Saranno sviluppati anche analoghi della rapamicina non rapalog [191]. Il limite degli attuali rapalog non è che non siano sicuri, ma che la loro capacità di prolungare la vita è limitata. L'obiettivo dovrebbe essere quello di sviluppare nuovi farmaci che prolunghino ulteriormente la durata della vita.

La rapamicina è un antibiotico antimicotico naturale prodotto dai batteri del suolo dell'isola orientale. Il brevetto sulla rapamicina è scaduto e le aziende farmacologiche hanno sviluppato altri rapalog come everolimus. (Uso il termine rapalog per comprendere sia la rapamicina, l'everolimus e qualsiasi altro analogo). A dosi equipotenti, rapamicina ed everolimus esercitano effetti terapeutici e avversi quasi identici; sebbene everolimus sia più debole e abbia un'emivita più breve nell'organismo rispetto alla rapamicina.

Tutti i rapalog attuali mostrano gli stessi effetti collaterali di rapamicina ed everolimus. I loro effetti collaterali reali sono mTORC1-dipendenti. L'inibizione di mTORC1 diminuisce la proliferazione e la funzione cellulare, che si manifesta con una riduzione della conta dei globuli e dei livelli di insulina, specialmente quando i rapalog vengono somministrati cronicamente a dosi elevate. Potremmo sviluppare rapalog più deboli, che non avrebbero effetti collaterali se usati alla stessa dose della rapamicina. Ma allora perché non usare una dose più bassa di rapamicina? (Discuterò altrove di come i rapalog più sicuri siano probabilmente i rapalog più deboli.) Somministrati ai topi alle stesse dosi della rapamicina, gli analoghi più deboli non avrebbero né effetti collaterali né effetti terapeutici. Di conseguenza, i loro effetti metabolici sarebbero diminuiti e così sarebbero i loro effetti terapeutici. Tuttavia, lo stesso risultato negativo può essere ottenuto semplicemente diminuendo la dose di rapamicina. In attesa di proiettili d'argento, dobbiamo usare i rapalog attualmente disponibili, come la rapamicina e l'everolimus, per vivere più a lungo. Quando i rapalog "più sicuri" saranno disponibili clinicamente, potremmo usarli anche noi.

Il momento è adesso, a meno che non sia troppo tardi

L'evidenza schiacciante suggerisce che la rapamicina è un farmaco antietà universale, ovvero estende la durata della vita in tutti i modelli testati, dal lievito ai mammiferi, sopprime la senescenza cellulare e ritarda l'insorgenza di malattie legate all'età, che sono manifestazioni dell'invecchiamento [discusso da me in [148, 149, 158, 192]. Sebbene la rapamicina possa invertire alcune manifestazioni dell'invecchiamento [181, 193], è più efficace nel rallentare l'invecchiamento piuttosto che invertirlo. Pertanto, la rapamicina sarà più efficace se somministrata nelle fasi pre-malattia o anche pre-pre-malattia di malattie legate all'età [150]. Ad esempio, Carosi et al. ha suggerito che gli inibitori di mTOR potrebbero essere utili nella malattia di Alzheimer, ma solo nelle prime fasi [194, 195]. Inoltre, la rapamicina e l'everolimus sono più efficaci per prevenire il cancro che per curarlo. Possono anche essere utili per il trattamento dell'osteoporosi, anche se non per la frattura dell'anca dopo una frattura osteoporotica. I rapalog possono rallentare l'aterosclerosi, prevenendo così l'infarto del miocardio, ma è improbabile che aiutino a invertire un infarto. In altre parole, i farmaci antietà estendono la durata della salute (Figura 3) e sono più efficaci prima che le malattie conclamate causino danni agli organi e perdita di funzionalità.

Quindi, è troppo tardi per prendere la rapamicina una volta che l'invecchiamento raggiunge uno stadio malsano? In realtà, non è troppo tardi. Anche se una o alcune malattie legate all'età rendono l'invecchiamento malsano, altre potenziali malattie sono ancora allo stadio pre-malattia e i farmaci antietà possono ritardarne lo sviluppo. E possono rallentare l'ulteriore progressione delle malattie conclamate esistenti.

Oltre a rapamicina/everolimus, la formula antietà metformina, aspirina, ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell'angiotensina e inibitori della PDE5, ciascuno dei quali può prevenire o trattare più di una malattia legata all'età [159]. Si noti che menziono solo i farmaci clinicamente approvati perché possono essere utilizzati ora. In seguito, forse, potremmo essere in grado di considerare un'ulteriore estensione della vita attraverso l'uso di basse dosi di pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] e inibitori del MEK [200, 201], litio [201, 202], nonché rapalog di nuova generazione.

Al momento non c'è consenso sui marcatori a breve termine degli effetti anti-invecchiamento. Pertanto, gli studi sulla rapamicina dovrebbero concentrarsi sui suoi potenziali effetti collaterali piuttosto che sugli effetti anti-invecchiamento. Dobbiamo essere sicuri che la terapia sia sicura. In futuro, il trattamento dovrebbe essere condotto come uno studio di fase I/II a vita, con un aumento della dose di rapamicina/everolimus fino al raggiungimento degli effetti collaterali in un singolo paziente. La dose ottimale su misura (vedere Figura 2) deve essere determinata individualmente per ciascun paziente e può variare notevolmente.

Figura 3. Effetti della medicina standard e antietà sulla salute e sulla durata della vita. (A) Il rapporto tra salute e durata della vita. L'invecchiamento è la somma di tutte le malattie, pre-malattie e pre-pre-malattie legate all'età. Prima che le malattie palesi legate all'età diventino evidenti, c'è un periodo di invecchiamento apparentemente sano (il cosiddetto invecchiamento sano). A partire dall'età adulta, le pre-pre-malattie progrediscono verso le pre-malattie e poi verso le malattie conclamate. A meno che non venga trattato con la pratica medica standard moderna, lo stadio della malattia è relativamente breve. Da (A) a (B) Il trattamento medico standard viene di solito iniziato quando vengono diagnosticate malattie conclamate. La medicina standard allunga la durata della vita principalmente prevenendo la morte per malattie, estendendo così la fase "malsana" della vita, in particolare le fasi terminali delle malattie, caratterizzate da danno d'organo, insufficienza e perdita di funzioni. La medicina standard allunga la durata della vita. Da (B) a (C) La medicina antietà è più efficace nella fase delle pre-malattie e nelle fasi iniziali delle malattie, caratterizzata da un aumento delle funzioni prima che si verifichino complicazioni e danni d'organo. Nelle fasi terminali di malattie mortali, la terapia antietà potrebbe non essere utile. Pertanto, la medicina antietà aumenta sia la durata della salute che la durata della vita. La medicina antietà e la medicina standard sono additivi quando l'invecchiamento diventa malsano. Lo schema è semplificato perché, in realtà, le malattie legate all'età iniziano a età diverse (presbiopia vs sarcopenia), progrediscono a ritmi diversi (aterosclerosi vs cancro) e la maggior parte non sono letali e alcune sono ben curate (cataratta). Pertanto, healthspan è un'astrazione.

Le dosi e le frequenze devono essere limitate dagli effetti collaterali: stomatite/mucosite, anemia, trombopenia, leucopenia, edema e polmonite. Per sicurezza, anche l'iperglicemia lieve dovrebbe essere evitata o mitigata con metformina. Il trattamento è destinato a durare per tutta la vita, a meno che non venga interrotto a causa di effetti collaterali.

L'automedicazione (anche da parte dei medici stessi) dovrebbe essere evitata e fortemente scoraggiata. Invece, abbiamo bisogno di cliniche anti-età che implementino l'intera ricetta anti-età, inclusa una dieta complementare a basso contenuto di carboidrati e cambiamenti nello stile di vita. Devono essere misurati i livelli ematici di rapamicina, poiché la concentrazione di rapamicina nel sangue varia notevolmente tra gli individui che assumono la stessa dose. Le dosi di rapamicina devono essere personalizzate: dosaggio e orari personalizzati. Non mancano potenziali pazienti che purtroppo utilizzano già l'automedicazione con la rapamicina, ma mancano i medici per curarli. Fortunatamente, una clinica prototipo funziona già negli Stati Uniti, dimostrando che è fattibile da un punto di vista normativo (vedi studio di Alan Green, Little Neck, NY). Non possiamo aspettare i risultati degli altri se vogliamo vivere noi stessi più a lungo e più sani. Il momento è adesso.

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