Ricomprensione della barriera di filtrazione glomerulare e delle malattie correlate
Sep 28, 2022
Il nefrone è l'unità di base delreneper svolgere la sua funzione, e ilfiltrazione glomerularebarriera è un'importante linea di difesa per la sua normale funzione fisiologica. Le cellule endoteliali glomerulari, la membrana basale glomerulare (GBM) e i podociti glomerulari costituiscono un insieme organico della barriera di filtrazione. In considerazione di ciò, le malattie causate da danni ai suoi componenti costitutivi sono diventate uno dei campi importanti dimalattie renalisono stati proposti anche concetti come la malattia dei podociti, le malattie legate al GBM e le malattie legate al collagene di tipo IV. Con il rapido sviluppo della tecnologia dei test genetici e la scoperta di sempre più geni che causano anomaliefiltrazione glomerularefunzione di barriera, mentre migliora la nostra comprensione della natura della malattia, sta anche rimodellando lafiltrazione glomerularebarriera e la relativa consapevolezza della malattia. L'interazione delle cellule con la matrice extracellulare nelfiltrazione glomerularebarriera può essere ulteriormente illustrata dall'effetto delle varianti genetiche associate sulla sua funzione. Il collagene e la laminina di tipo IV sono componenti importanti del GBM, secreti dalle cellule endoteliali e dai podociti durante lo sviluppo del glomerulo. Ha una struttura sciolta ed è facilmente idrolizzata dagli enzimi proteolitici, con conseguente aumento della permeabilità e deformazione stratificata della struttura, che non solo perde la sua funzione di supporto della barriera originale, ma colpisce anche direttamente i podociti adiacenti e le cellule endoteliali, manifestandosi come processo del piede podocita fusione e altre lesioni. E i podociti sono le principali cellule secretorie del collagene e della laminina di tipo IV e i loro difetti funzionali influenzeranno la formazione e la funzione della normale struttura del GBM. Diradamento, delaminazione e lacerazione. Anche le mutazioni nel gene INF2 del podocita possono causare lesioni simili. La sindrome di Alport è una delle malattie rappresentative causate dalle suddette anomalie e la sua analisi approfondita ci aiuterà a ricomprendere questo tipo di malattia dal livello delfiltrazione glomerularebarriera.
Comprendere la complessità della variazione genetica infiltrazione glomerularemalattie legate alla barriera La nostra comprensione della sindrome di Alport può essere fatta risalire al 1875, dalla prima descrizione sistematica della sindrome da parte del Dr. Changes, e poi è chiaro che la mancanza di collagene di tipo IV è la causa della malattia, fino al la mutazione genetica del collagene di tipo IV è la delucidazione della causa alla base della malattia, che ha subito un corso di continuo approfondimento per quasi cento anni. Il collagene di tipo IV è composto da sei catene (da 1 a 6) e i geni correlati si trovano rispettivamente sul cromosoma 13, cromosoma 2 e cromosoma X. Le sei catene costituiscono tre diversi protomeri eterotrimeri, vale a dire 1 1 2, 3 4 5 e 5 5 6, di cui 1 1 2 è distribuito in tutte le membrane basali del corpo; 3 4 5 è distribuito in GBM, cisti glomerulare, occhio e coclea. 5 5 6 è distribuito nella membrana basale dell'epidermide cutanea, nella parete della cisti glomerulare, nel tubulo distale e nella membrana basale del dotto collettore. Le caratteristiche di cui sopra costituiscono la diversità dei fenotipi clinici causati da diverse mutazioni del gene del collagene di tipo IV. Il modello genetico della sindrome di Alport influenza direttamente le caratteristiche fenotipiche cliniche e la prognosi dei pazienti. La mutazione COL4A5 causa la sindrome di Alport legata all'X (XLAS). I pazienti di sesso maschile sono più gravemente malati e la probabilità di progressione alla malattia renale allo stadio terminale (ESKD) prima dei 30 anni è del 70% delle pazienti di sesso femminile aveva una malattia relativamente lieve e la probabilità di progressione alla malattia renale allo stadio terminale (ESKD) prima dei 40 anni era del 12%. . Le mutazioni COL4A3-COL4A4 causano rispettivamente la sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) e la sindrome di Alport autosomica dominante (ADAS). I pazienti con ARAS hanno una prognosi sfavorevole, mentre i pazienti con ADAS hanno una prognosi relativamente buona. Il tipo di variante del gene della sindrome di Alport ha anche un impatto sul fenotipo clinico e sulla prognosi dei pazienti. Nei pazienti maschi con XLAS, quelli con mutazioni senza senso hanno una probabilità del 90% di sviluppare ESKD prima dei 30 anni e la probabilità di mutazioni di splicing è del 70%. 50 per cento dei mutanti sensoriali. Per i pazienti con mutazioni troncanti, l'età di insorgenza dell'ESKD era di 22 anni e per quelli con mutazioni non troncanti era di 39 anni. Il National Center for Clinical Medicine of Renal Diseases ha eseguito il sequenziamento del gene dell'intero esoma su 570 pazienti con sindrome di Alport diagnosticata mediante biopsia renale e i risultati hanno mostrato che il 58% era XLA, il 18% era ARAS, il 19% era ADAS e il 5% aveva COL4A doppi geni. Mutazione (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Inoltre, in questo gruppo di pazienti con sindrome di Alport sono state rilevate mutazioni chimeriche, combinate con mutazioni del gene della laminina (LAMA5) e mutazioni del gene correlate ai podociti (inclusi ACTN4, INF2, TRPC6, MYO1E e NPHS1, ecc.). I risultati di cui sopra suggeriscono che il GBM assottigliato e stratificato, la variazione strutturale e le lesioni concomitanti dei podociti osservate nella sindrome di Alport possono essere causati da mutazioni nei geni del collagene di tipo IV (incluso il gene della laminina) o dal risultato correlato ai podociti di una mutazione genetica.
Riconoscere la diversità difiltrazione glomerularemalattie correlate alla barriera La sindrome di Pierson è una malattia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della laminina beta 2 (LAMB2). Le mutazioni in LAMB2 provocano una ridotta maturazione del GBM con danno ai podociti e massiccia proteinuria. Le manifestazioni cliniche sono per lo piùSindrome nevrotica, con anomalie dello sviluppo neurologico (p. es., ipotonia, debolezza muscolare) e anomalie oculari. La biopsia renale ha mostrato un aumento dello stroma mesangiale al microscopio ottico, che può essere accompagnato da lesioni simili alla glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), atrofia tubulo-interstiziale e fibrosi; La delezione di LAMB2 è stata osservata in casi tipici mediante rilevamento della fluorescenza; mesangio al microscopio elettronico Stroma aumentato, fusione diffusa del processo del piede dei podociti e ispessimento e assottigliamento irregolari del GBM con stratificazione dello strato denso del GBM.
Tali malattie possono causare diagnosi cliniche mancate e diagnosi errate se viene rilevato solo il gene del collagene di tipo IV. Vale la pena notare che mutazioni del gene LAMB2/LAMA5 sono state rilevate anche in alcuni pazienti con sindrome di Alport e alcuni studi hanno dimostrato che la combinazione di mutazioni del gene LAMB2/LAMA5 può accelerare la progressione della sindrome di Alport. Glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) La FSGS è un gruppo di malattie caratterizzate da sclerosi focale segmentale dei glomeruli alla biopsia renale. Oltre alle lesioni podocitarie più prominenti, le manifestazioni patologiche sono spesso accompagnate da alterazioni del GBM. Le manifestazioni cliniche sono altamente eterogenee e l'eziologia è sconosciuta. Il ruolo delle mutazioni genetiche correlate ai podociti nella sua patogenesi è stato supportato da esperimenti su animali e studi clinici e i test genetici correlati ai podociti per questi pazienti, in particolare quelli che sono resistenti alla terapia ormonale, hanno iniziato a ricevere attenzione. Uno studio recente ha rilevato che in 135 casi di adulti sporadici resistenti agli ormoniSindrome nevrotica(SRNS) i pazienti con sequenziamento genico mirato, geni correlati ai podociti rappresentavano il 56,3% delle mutazioni patogene rilevate e mutazioni del gene del collagene di tipo IV. Rappresentava il 43,7 percento e i tassi di rilevamento dei due erano quasi equamente divisi.
Un altro studio ha anche scoperto che il sequenziamento dell'intero esoma di 193 pazienti adulti con FSGS da 179 famiglie ha identificato varianti patogene in 20 famiglie (tasso di diagnosi genetica dell'11%), di cui le mutazioni del gene del collagene di tipo IV rappresentavano il 55%. per cento, le mutazioni genetiche correlate ai podociti rappresentavano il 40 per cento e dominavano le mutazioni del gene del collagene di tipo IV. Questi risultati suggeriscono che la formazione di lesioni come FSGS può essere causata dal gene del collagene di tipo IV, mutazioni geniche correlate ai podociti inreneanomalie della struttura e della funzione e l'eterogeneità del suo fenotipo clinico possono essere correlate al tipo e al tipo di mutazione genica. Riconoscendo questo, rafforzare ulteriormente la ricerca di base e clinica pertinente è di grande importanza per migliorare il livello di diagnosi e trattamento della malattia, almeno in questa fase, può aiutare tali pazienti a evitare gli effetti collaterali causati da una terapia immunosoppressiva ad alte dosi non necessaria.
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