Recenti progressi nelle malattie renali diabetiche: dalla lesione renale alla fibrosi renale Parte 1

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La malattia renale diabetica (DKD) è la principale causa di malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale. La storia naturale della DKD comprende l'iperfiltrazione glomerulare, l'albuminuria progressiva, la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata e, in ultima analisi, l'insufficienza renale.

È noto che la DKD è associata a cambiamenti metabolici causati dall'iperglicemia, con conseguente ipertrofia glomerulare, glomerulosclerosi e infiammazione e fibrosi tubulointerstiziale. L'iperglicemia è anche nota per causare modificazioni epigenetiche programmate. Tuttavia, i meccanismi dettagliati coinvolti nell'insorgenza e nella progressione della DKD rimangono sfuggenti. In questa recensione, discutiamo i recenti progressi riguardanti i meccanismi patogenetici coinvolti nella DKD.

Anche l'incidenza dell'iperglicemia nei pazienti con malattia renale cronica è elevata, poiché il rene è un organo importante per il metabolismo del glucosio e i pazienti diabetici sono spesso accompagnati da danno renale. Inoltre, l'iperglicemia può anche aumentare la permeabilità della membrana cellulare delle cellule epiteliali tubulari renali, influenzare la normale funzione escretoria del tubolare renale e aggravare ulteriormente la condizione della malattia renale cronica.

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Parole chiave:

malattia renale diabetica; infiammazione; albuminuria; fibrosi; glomerulosclerosi.

1. Diabete mellito e malattia renale diabetica

Attualmente, più di 400 milioni di persone convivono con il diabete mellito (DM) a livello globale. Si prevede che questo numero aumenterà fino a 600 milioni entro il 2035 [1]. Il DM colpisce persone di tutte le età, indipendentemente dal sesso, dall'etnia, dal livello di istruzione o dalla situazione finanziaria [2]. Tra i pazienti affetti da diabete mellito, il 20% può progredire verso la malattia renale diabetica (DKD) [3], che è nota per essere influenzata da fattori sia genetici che ambientali e indotta da alterazioni microvascolari e macrovascolari, tra cui l'accumulo di matrice extracellulare e l'ipertrofia e la fibrosi del glomeruli renali e interstizio [4,5].

All'esordio, i pazienti con DKD mostrano tipicamente sintomi di microalbuminuria, con 30-300 mg di albumina escreta al giorno; questo si sviluppa gradualmente in macroalbuminuria, con più di 300 mg di albumina escreta al giorno negli stadi successivi della malattia [6]. L'hazard ratio per la mortalità per tutte le cause nei pazienti DKD con macroalbuminuria è riportato essere 1,83, rispetto a 1,46 per i pazienti con normoalbuminuria [7].

Nel complesso, nello sviluppo e nella progressione della DKD è coinvolta una complessa interazione tra processi metabolici, meccanismi epigenetici e non epigenetici e regolazione trascrizionale, e solo negli ultimi anni sono stati identificati potenziali farmaci, come il cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) inibitori che possono agire efficacemente contro l'ipoglicemia e migliorare gli esiti renali [8,9]. Inoltre, l'endotelina-1 (ET-1) è stata associata a vasocostrizione, danno renale, iperplasia mesangiale, glomerulosclerosi, fibrosi e infiammazione, e quindi gli antagonisti del recettore dell'endotelina sono stati proposti come potenziali trattamenti per la DKD. 10].

2. Influenza dell'iperglicemia sulle alterazioni cellulari mediate dal diabete

A causa dell'espressione non regolata dei trasportatori del glucosio, alti livelli di glucosio extracellulare alla fine aumenteranno la concentrazione di glucosio intracellulare [11], determinando lo smistamento del glucosio verso le vie metaboliche del fruttosio 6-fosfato e dell'esosamina [12].

Pertanto, l'iperglicemia spesso aumenta la produzione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) e specie reattive dell'ossigeno (ROS), che sono strettamente associate allo sviluppo della DKD. Gli AGE sono formati da reazioni di glicazione non enzimatica tra zuccheri riducenti e amminoacidi, lipidi o DNA e sono associati ad alti livelli di produzione di ROS [13]. I ROS sono prodotti durante il metabolismo ossidativo mitocondriale e dopo l'esposizione a xenobiotici e citochine, attraverso reazioni catalizzate da NADPH ossidasi, ossido nitrico sintasi e xantina ossidasi [14], e un eccesso di ROS causerà stress ossidativo e danno cellulare. Studi precedenti hanno dimostrato che limitare la produzione di AGE e ROS rallenta efficacemente la progressione della DKD [15].

Inoltre, è noto che i ROS attivano i trasduttori del segnale della Janus chinasi e gli attivatori della via di trascrizione (JAK-STAT) e gli esperimenti in un modello di diabete murino hanno dimostrato che l'espressione selettiva di JAK2 nei podociti glomerulari ha aumentato le caratteristiche funzionali e patologiche della DKD [16]. Inoltre, nei tessuti renali dei pazienti DKD, sono stati osservati livelli di espressione significativamente aumentati di più membri della famiglia JAK-STAT [17].

In condizioni di glucosio elevato, i ROS vengono prodotti a livelli elevati e ciò può causare complicanze diabetiche [18,19]. L'eccessiva produzione di ROS è principalmente attribuita all'attivazione delle catene di trasporto degli elettroni e alla perdita di elettroni della NADH deidrogenasi nei mitocondri [20]. La perdita del controllo mitocondriale influisce sulla salute renale poiché i mitocondri sono la principale fonte di formazione di ROS, apoptosi e metabolismo. È noto che tale produzione eccessiva di ROS causa danni al DNA [21], e questo a sua volta induce l'attivazione della poli-ADP ribosio polimerasi-1 (PARP-1) per inibire la gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi (G3PDH ) funzione [22,23], che si traduce nell'accumulo di metaboliti glicolitici.

Ciò stimola successivamente la sintesi di poliolo, esosammina e diacilglicerolo (DAG), l'attivazione della via della proteina chinasi C (PKC) e la produzione di AGE [24]. L'interazione tra gli AGE e i loro recettori RAGE promuove ulteriormente la sovrapproduzione di ROS e l'attivazione di NF-κB, che quindi sovraregola l'espressione dei geni correlati all'infiammazione, portando ad un aumento dei livelli di interleuchina (IL)-6, necrosi tumorale fattore- (TNF-) e proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP-1) [25–27]. Insieme allo stress ossidativo, allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e ai processi infiammatori indotti da alti livelli di glucosio, la disponibilità di ossido nitrico (NO) è ridotta e l'angiogenesi è compromessa, il che può portare a disfunzione endoteliale nei reni [28].

L'attivazione della via dell'esosamina da parte di alti livelli di glucosio può influenzare la trasduzione del segnale, la trascrizione genica, la sopravvivenza cellulare e la degradazione mediata dal proteasoma e promuovere il danno vascolare indotto dall'iperglicemia [29]. È noto che un livello elevato di glucosio nel sangue promuove l'accumulo di matrice extracellulare (ECM) [30] e sovraregola l'espressione di DKK1, il recettore Kremen-2, il fattore di crescita trasformante-beta (TGF-) e i fattori fibrotici nel mesangiale cellule [31], che alla fine degenera in danni alla barriera di filtrazione glomerulare causando la DKD.
È noto che i pazienti con DKD e DM hanno una maggiore suscettibilità agli esiti cardiovascolari avversi, in parte a causa dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). RAAS regola la pressione sanguigna, l'equilibrio salino e l'omeostasi dei fluidi [32] e il blocco RAAS con ACE inibitori (ACEI) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) viene spesso utilizzato per modificare gli stati di iperfiltrazione e ritardare la progressione della malattia renale [33]. È stato anche dimostrato che i farmaci che controllano l'ipertensione (lisinopril) e l'iperglicemia (empagliflozin) migliorano le caratteristiche fisiologiche e istopatologiche della malattia renale in un modello murino di DKD progressiva accelerata dall'ipertensione [34]. Inoltre, il trattamento con N-acetil-serilaspartil-prolina (Ac-SDKP), un peptide immunomodulatore e angiogenico presente in natura prodotto principalmente attraverso l'idrolisi enzimatica che coinvolge meprin- e prolil oligopeptidasi, ha dimostrato di migliorare parzialmente il danno d'organo riducendo l'infiammazione e fibrosi e promuovere l'angiogenesi [35].

Gli effetti benefici dell'antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) eplerenone sui parametri di esito renale come la proteinuria sono stati notati da tempo e si stanno compiendo sforzi per sviluppare MRA come terapie aggiuntive per ridurre il rischio di DKD [36,37]. È stato anche dimostrato che gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) comunemente usati per il trattamento del diabete di tipo 2 prevengono il danno renale diabetico attraverso vari meccanismi; ad esempio, l'inibizione della DPP-4 da parte di linagliptin ha ridotto l'insulino-resistenza e l'infiammazione correlate all'obesità attraverso la regolazione dello stato dei macrofagi M1/M2 ed è stata inoltre in grado di alleviare lo stress ossidativo e il danno renale diabetico [38].

La glicosuria induce diuresi osmotica e si verifica comunemente nei pazienti affetti da diabete mellito quando la quantità di glucosio filtrato supera la capacità di riassorbimento tubulare renale. Gli inibitori SGLT2 sono una classe di farmaci che alterano la fisiologia essenziale del nefrone e possono abbassare lo zucchero nel sangue inducendo i reni a rimuovere lo zucchero dal corpo attraverso l'urina. Gli inibitori SGLT2 possono anche aiutare a ripristinare la funzione di SIRT3, un NAD mitocondriale più una deacetilasi dipendente che può inibire la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) e la fibrosi renale [39], che è soppressa da alti livelli di glucosio. È stato anche dimostrato che il trattamento con inibitori che bloccano il legame STAT3 mediato dall'acetilazione riduce la proteinuria e il danno renale nei modelli murini diabetici db/db.

3. Percorsi genetici associati a DKD

I glomeruli sono le unità filtranti di base del rene e sono costituiti da strutture di vasi sanguigni capillari che possono filtrare il plasma e formare l'urina [40]. Ogni glomerulo contiene cellule mesangiali, podociti, cellule tubulari e la membrana basale, che agiscono tutte insieme per mantenere le normali funzioni di filtrazione (Figura 1). Le cellule mesangiali rappresentano il 30-40% di tutte le cellule in un glomerulo [41] e sono responsabili della rimozione di complessi immunitari e aggregati proteici dal sangue intrappolato nella membrana basale [42].

Figura 1. Alterazioni glomerulari caratteristiche e meccanismi della proteinuria nella malattia renale diabetica. I cambiamenti glomerulari caratteristici nella malattia renale diabetica (DKD) comprendono l'ispessimento della membrana basale glomerulare (GBM) e l'espansione mesangiale (a causa dell'aumento della matrice mesangiale e dell'aumento delle dimensioni delle cellule mesangiali causate dall'ipertrofia). Questi cambiamenti sono guidati dall'iperglicemia e alla fine possono portare alla proteinuria se non affrontati. Le frecce tratteggiate indicano l'espansione mesangiale che porta all'iperfiltrazione glomerulare.

I podociti sono cellule epiteliali altamente specializzate che ricoprono la superficie esterna della membrana basale [43] e, negli adulti, sono differenziate in modo terminale e non si replicano. Di conseguenza, una perdita superiore al 20% di podociti o la compromissione della struttura della barriera di filtrazione glomerulare possono danneggiare irreversibilmente un glomerulo e portare a proteinuria [44]. È noto che l'iperglicemia può causare apoptosi, distacco della membrana basale glomerulare e perdita di podociti glomerulari, ipertrofia mesangiale, accumulo di matrice e ispessimento della membrana basale, tutti segni distintivi della DKD precoce [45], e può infine progredire verso la fibrosi glomerulare. e proteinuria [46] (Figura 1).

3.1. Il ruolo dell'iperglicemia nella fibrosi glomerulare

Lesioni a lungo termine e processi di guarigione delle ferite anormali, così come l'eccessiva deposizione di matrice extracellulare, costituiscono i principali driver della fibrosi renale. Si ritiene che i miofibroblasti siano il fenotipo principalmente attivato dei fibroblasti nella fibrosi renale [47] e diverse fonti note di miofibroblasti producono matrice, inclusi fibroblasti residenziali attivati, periciti differenziati, fibroblasti circolanti reclutati e cellule mesenchimali trasformate da macrofagi, derivati ​​da cellule epiteliali tubolari renali cellule attraverso EMT, o trasformate da cellule endoteliali (EC) attraverso la transizione endoteliale-mesenchimale (EndMT) [48]. Inoltre, le cellule infiammatorie e le citochine, così come le vie di segnalazione associate, giocano tutti un ruolo importante nell'attivazione dei fibroblasti [49].

La fibrosi densa del microambiente glomerulare, in particolare delle cellule mesangiali, è un segno distintivo della DKD e la fibrosi delle cellule mesangiali è strettamente associata all'attivazione della via di segnalazione del TGF- 1, che promuove l'attivazione dei fibroblasti e la sintesi anomala del tessuto fibrotico matrice nelle cellule mesangiali [50].

Inoltre, il TGF- 1 promuove la proliferazione e la differenziazione delle cellule renali, la sintesi della matrice extracellulare [51] e l'EMT delle cellule epiteliali tubulari renali, che è essenziale per lo sviluppo della fibrosi tubulointerstiziale [52,53]. Probabilmente, questi cambiamenti avversi nelle cellule mesangiali, nelle cellule endoteliali e nei podociti possono essere correlati ed è anche noto che l'iperglicemia interrompe la via di segnalazione del recettore podocita-glucocorticoide per attivare l'EndMT e causare la fibrosi glomerulare nella DM.

La fibrosi glomerulare è anche associata all'attivazione della segnalazione Wnt/ -catenina, che modula la fibrosi mediata dal TGF- 1-nelle cellule mesangiali [54] e può attivare la glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) segnalazione [55] e indurre l'apoptosi delle cellule mesangiali [56]. Uno studio precedente ha mostrato che la fosforilazione di GSK-3 diminuiva l'attivazione dei fibroblasti e lo sviluppo della fibrosi nei topi, ma la segnalazione Wnt/ -catenina agiva per inibire questo [57]. In alternativa, l'inibizione della segnalazione Wnt da parte di DKK1 ha ridotto la fosforilazione della -catenina e attenuato l'espressione del TGF- 1 per diminuire la fibrosi delle cellule mesangiali [31].

Un altro fattore coinvolto nella DKD è il recettore dei cannabinoidi 1 (CB1R) [55], che attiva l'espressione del recettore 2 attivato dal proliferatore del perossisoma del recettore ormonale (PPAR 2); il successivo legame degli ormoni nucleari specifici degli adipociti al PPAR 2 attiva quindi la trascrizione dei geni coinvolti nell'adipogenesi, inclusi aP2, FGF1, FGF21 e CD36 [56], e promuove la sensibilizzazione all'insulina nel metabolismo lipidico [56]. Uno studio precedente ha dimostrato che la sovraespressione di PPAR è strettamente correlata alla sindrome metabolica, con conseguenti cambiamenti nel metabolismo lipidico e accumulo di grasso corporeo, che inducono DKD e aumentano la gravità della malattia [57].

In condizioni di iperglicemia, è noto che CB1R influisce negativamente sul metabolismo e aumenta la resistenza all'insulina per esacerbare la DKD. CB1R promuove anche l'espressione di proteine ​​associate alla fibrosi renale per peggiorare la DKD, comprese quelle che attivano la segnalazione Ras ed ERK, il fattore di trascrizione c-Jun, il regolatore dell'infiammazione SOCS3 e le citochine proinfiammatorie IL-1 e la fibronectina della matrice fibrotica [58].

3.2. Disfunzione glomerulare indotta da iperglicemia e proteinuria

La proteinuria è una condizione di aumento dei livelli di proteine ​​nelle urine ed è un segno di danno renale. È noto che la fissione dei mitocondri indotta dall'iperglicemia aumenta la produzione di ROS per causare proteinuria e promuovere l'apoptosi nei podociti e nelle cellule endoteliali microvascolari renali [59,60]. Questo processo è mediato dalla proteina correlata alla dinamina -1 (Drp1) [59], e uno studio precedente ha dimostrato che la traslocazione di Drp1 nei mitocondri è mediata dalla fosforilazione e dal reclutamento da parte della proteina chinasi 1 contenente la bobina a spirale associata a Rho ( ROCK1) [59], spiegando così perché l'espressione di ROCK1 nei topi diabetici promuove l'apoptosi glomerulare e la produzione di ROS mitocondriale.

Inoltre, l'espressione indotta dall'iperglicemia della proteina che interagisce con il riccio renale (Hhip) nelle cellule endoteliali glomerulari può contribuire alla fibrosi e all'apoptosi di tali cellule [61], e i livelli di Hhip sono elevati anche nella DKD precoce di topi e umani diabetici, anche prima della sviluppo di microalbuminuria [62]. Oltre alla fissione mitocondriale, è noto che l'attivazione della via di segnalazione di Notch promuove lo sviluppo di malattie glomerulari, inclusa la proteinuria. Uno studio ha dimostrato che il dominio intracellulare di Notch1 attiva il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) per indurre l'apoptosi dei podociti e causare proteinuria [63]. Uno studio precedente ha anche dimostrato che l'inibizione di questo percorso protegge i ratti con proteinuria [64].

Altre vie di segnalazione associate alla proteinuria includono la via Wnt/-catenina; un'espressione elevata dei trascritti e delle proteine ​​Wnt/-catenina è stata osservata nei podociti dei pazienti affetti da DKD e nei modelli murini DKD, mentre è stato dimostrato che l'espressione stabile dei geni Wnt/-catenina nei podociti dei topi transgenici induce albuminuria [65].

Inoltre, è noto che l'iperattivazione di mTOR induce l'ipertrofia dei podociti e l'apoptosi dei podociti, che aggrava la malattia glomerulare e la proteinuria [66,67]. È anche noto che la ridotta espressione di nefrina è coinvolta nell'albuminuria indotta da iperglicemia [68,69]. La nefrina è una proteina transmembrana con domini extracellulari che collegano i processi del piede dei podociti ed è essenziale per il corretto funzionamento della barriera di filtrazione renale. È noto che i podociti hanno un'architettura complessa del citoscheletro di actina ed è noto che la ridistribuzione del citoscheletro di actina e l'interruzione di questa architettura riducono l'espressione della nefrina [70]; per esempio, è noto che Rac1 e Cdc42 regolano la dinamica del citoscheletro di actina [71], ed è stato osservato che la delezione dei loro geni riduce l'espressione della nefrina e induce l'albuminuria nei topi [72].

3.3. Iperglicemia e albuminuria nella fibrosi a cellule tubulari renali

La DKD è strettamente associata alla fibrosi delle cellule epiteliali tubulari renali [73], che sono cellule epiteliali situate nello strato esterno del tubulo renale che agiscono per riassorbire glucosio, aminoacidi e altre sostanze nelle urine [74]. Uno studio precedente ha dimostrato che l'esposizione a livelli elevati di glucosio o albumina può indurre la fibrosi delle cellule epiteliali tubulari renali, e questo era strettamente associato all'aumentata espressione di MCP-1, PAI-1 e TGF{{4} } come risultato della produzione di ROS indotta dall'iperglicemia [75]; la fibrosi renale può essere prevenuta se questi geni profibrotici vengono soppressi [76].

Inoltre, la fibrosi delle cellule epiteliali tubulari renali è strettamente correlata all'albuminuria, che a sua volta attiva la risposta proteica spiegata [77] per indurre l'apoptosi [78]. L'inibizione dell'apoptosi può aumentare l'autofagia nelle cellule epiteliali tubulari [79], portando a un peggioramento dell'infiammazione e della fibrosi [80,81]. L'iperglicemia può anche causare la perdita di polarità delle cellule epiteliali tubulari renali e l'acquisizione di proprietà migratorie e invasive [82], con conseguente aumento dell'espressione di fibronectina e actina del muscolo liscio (-SMA) e diminuzione dell'espressione di E-caderina per causare fibrosi.

3.4. Disfunzione delle cellule endoteliali nella fibrosi renale correlata al diabete

La fibrosi è caratteristica delle malattie renali croniche progressive di qualsiasi eziologia e alla fine porta all'insufficienza renale (Figura 2). Recentemente sono state segnalate diverse nuove molecole di segnalazione che regolano la fibrosi renale. Il recettore dei glucocorticoidi (GR) è un recettore ormonale nucleare che media gli ormoni steroidei ed è comunemente espresso nella maggior parte dei tipi di cellule, compreso il rene. Il ruolo dei glucocorticoidi nelle malattie cardiovascolari e renali è complesso. Il GR endoteliale è un regolatore negativo dell'infiammazione vascolare nei modelli di sepsi e aterosclerosi [83,84]. La perdita di GR endoteliale può indurre una sovraregolazione della via di segnalazione Wnt, che a sua volta promuove la fibrosi renale [85]. Pertanto, il GR endoteliale è una molecola antifibrotica essenziale nel diabete.

Figura 2. Disfunzione delle cellule endoteliali nella fibrosi renale. AcSDKP: N-acetil-seril-aspartil-prolina; ECM: matrice extracellulare; EndMT: transizione endoteliale-mesenchimale; FGFR: recettore del fattore di crescita dei fibroblasti; GR: recettore dei glucocorticoidi; GRE: elemento di risposta glucocorticoide; TGF-: fattore di crescita trasformante-; MAP4K4: protein chinasi chinasi chinasi chinasi 4 attivata dal mitogeno. SIRT3 rosso indica carenza e SIRT3 nero indica sufficienza. ↑: Aumento del livello di espressione; ↓: Diminuzione del livello di espressione.

I topi transgenici con ridotta capacità di attivazione di STAT3 mostrano meno proteinuria, espansione mesangiale, proliferazione cellulare, infiltrazione di macrofagi, infiammazione e sintesi anormale della matrice quando trattati con streptozotocina per il diabete [86]. La SIRT3 mitocondriale è una deacetilasi NAD plus-dipendente, che esercita principalmente attività antiossidante per prevenire le malattie legate all'invecchiamento [87]. La carenza di SIRT3 può portare a ridotta secrezione di insulina, fibrosi renale, aumento dell'acetilazione delle proteine ​​mitocondriali e aumento dello stress ossidativo mitocondriale [88]. SIRT1 utilizza il NAD cellulare plus per deacetilare una varietà di proteine ​​coinvolte nella biogenesi mitocondriale, nello stress ossidativo, nell'apoptosi infiammatoria e nell'autofagia. L'inibizione dell'acetilazione-NF-κB tramite l'attivazione di SIRT1 migliora l'infiammazione renale nei topi diabetici [89].

In condizioni iperglicemiche, la downregulation di AMPK/SIRT1/PGC-1 induce ipertrofia, ROS e disfunzione mitocondriale e autofagica, che promuovono tutte lo sviluppo di DKD. AMPK sovraregola SIRT1 aumentando i livelli cellulari di NAD plus [90], e sia AMPK che SIRT1 sono stati identificati come sensori di energia intracellulare, che, rispettivamente, rilevano e rispondono ai rapporti AMP/ATP e NAD plus/NADH e sono attivati ​​sotto il dispendio energetico condizioni e inattivato in DM [91].

È anche noto che la segnalazione dell'FGF (fattore di crescita dei fibroblasti) mantiene la funzione di barriera endoteliale e la sopravvivenza delle cellule endoteliali attraverso il legame con l'FGFR correlato [92]. L'asse AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 ha un ruolo importante nella lotta ai disordini fibrotici associati a EndMT [93] e, come bersaglio di AcSDKP, l'FGFR1 endoteliale è essenziale come molecola centrale antifibrotica [94].

4. La regolazione trascrizionale anormale porta alla DKD

La regolazione trascrizionale è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi cellulare. Tuttavia, è noto che l'iperglicemia induce trascrizionalmente l'espressione di geni specifici, che diventano costitutivamente espressi anche dopo che l'iperglicemia è controllata, e questo può contribuire al danno renale nei pazienti con DKD [95]. Questa sezione descrive come la regolazione trascrizionale influenza la DKD.

4.1. Disregolazione dei fattori di trascrizione e DKD

I fattori di trascrizione si legano a sequenze specifiche nei promotori per regolare la trascrizione e, in condizioni di glucosio elevato, vengono attivate molte vie di trasduzione del segnale per regolare la trascrizione, che a sua volta può influenzare lo sviluppo della DKD. È ben noto che la segnalazione Wnt è criticamente coinvolta nella fibrosi dei podociti [96]; per esempio, è noto che il glucosio alto attiva la via di trasduzione del segnale Wnt, portando alla fosforilazione della -catenina. La -catenina fosforilata attiva quindi la trascrizione di Snail1, MMP-7 e Fsp1 e promuove la dedifferenziazione dei podociti e la trasformazione mesenchimale per causare la fibrosi dei podociti [97]. Il fattore di trascrizione homeobox di tipo caudale 2 (CDX2) può attivare la trascrizione e l'espressione del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) per sopprimere la segnalazione Wnt e prevenire la fibrosi [98], e uno studio iniziale ha mostrato che l'espressione di CDX2 ha migliorato le lesioni tubulari renali in Pazienti DKD e un modello murino DKD [98].

I ROS svolgono un ruolo importante nella fibrosi tubulointerstiziale causata dall'attivazione dei miofibroblasti [99]. È noto che un fattore di trascrizione antiossidante, il fattore 2 correlato a NF-E 2- (NRF2), attiva la trascrizione del glutatione perossidasi 2 (GPX2) per aumentare lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'apoptosi, portando a lesioni permanenti con fibrosi renale e DKD [100]. NRF2 è espresso in modo costitutivo; tuttavia, viene degradato dalla proteina 1 (Keap1) associata a ECH simile a Kelch (NRF2- attraverso la via ubiquitina-proteasoma [101]. Poiché Keap1 contiene residui di cisteina reattivi che possono formare addotti con ossidanti ed elettrofili per rilevare lo stress ossidativo cellulare, NRF2 è stabilizzato in condizioni di stress ossidativo. NRF2 svolge un ruolo centrale nella protezione delle cellule renali dal danno ossidativo attivando i geni che codificano il glutatione e il NADPH per combattere lo stress ossidativo [102] e può attivare ulteriormente la via del pentoso fosfato attraverso la produzione di NADPH, che può essere associato alla renoprotezione dal danno ossidativo danno [102].

FoxO1 è un altro fattore di trascrizione strettamente associato alla DKD. È noto che molti geni regolati da FoxO1 prevengono la fibrosi tubulointerstiziale renale e l'apoptosi, entrambi i quali svolgono un ruolo importante nella patogenesi della DKD [103]. È noto che livelli elevati di glucosio promuovono la fosforilazione di FoxO1 nei reni [104] per attivare la trascrizione dei geni coinvolti nella gluconeogenesi e nella glicogenolisi, causando così proteinuria e fibrosi renale [105]. È stato dimostrato che l'inibizione della funzione di FoxO1 da parte di composti naturali o droghe sintetiche attenua il danno delle cellule renali in un ambiente ad alto contenuto di glucosio [106]. L'omologo bassotto 1 (DACH1) è un altro fattore di trascrizione correlato a DKD. DACH1 recluta la proteina che interagisce con il dominio di transattivazione Pax (PTIP) per reprimere la trascrizione nei podociti; ciò richiede il legame al DNA specifico della sequenza DACH1 e riduce la metilazione dell'istone H3 a K4 per attivare la trascrizione di NELL2 e aumenta la lesione dei podociti [107].

4.2. Influenza dei geni regolati da fattori simili a Krϋppel in DKD

I fattori simili a Krϋppel (KLF) sono un gruppo di fattori di trascrizione che includono almeno 27 proteine. È noto che molti di questi membri KLF, inclusi KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 e KLF15, attivano i geni nelle cellule endoteliali glomerulari o nei podociti per prevenire la fibrosi; sebbene KLF 10 sembri avere un effetto deleterio sul rene [108-115]. Il coinvolgimento delle KLF nella DKD è dettagliato nelle seguenti sottosezioni.

4.2.1. Effetto renoprotettivo dei KLF

KLF2 attiva una proteina a giunzione stretta, l'occludina, per prevenire la formazione di lacune tra le cellule endoteliali e mantenere l'integrità della barriera endoteliale [116]. In condizioni di glucosio elevato, l'espressione di KLF2 è repressa da FoxO1 [117], che causa danni alle cellule endoteliali glomerulari e ai podociti [113].

L'espressione di KLF4 riduce la metilazione di GpC a livello del promotore della nefrina e dei promotori di altri marcatori epiteliali [111] per proteggere i reni in condizioni normali, ma è stato osservato che alti livelli di glucosio riducono i livelli di RNA messaggero di KLF4 e aumentano l'espressione del fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi ( MIF) e MCP-1, in un processo mediato da TGF- 1 e tipicamente soppresso da KLF4 [118]. TGF- 1 è un driver chiave della fibrosi renale e l'espressione di TGF- 1 promuove lo sviluppo e la progressione della malattia renale [119] attivando anche l'espressione di Twist1 o Snail per prolungare l'arresto G2/M e promuovono la fibrosi renale [120]. KLF-4 agisce sopprimendo la proliferazione e la differenziazione cellulare indotte dal TGF- 1 [121].

Inoltre, KLF5 attenua significativamente l'espressione di Bax, caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-9 nei podociti [122] bloccando l'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) percorsi [122,123]. Uno studio precedente ha confermato che la regolazione dell'apoptosi indotta da P38- [124] e l'inibizione dell'apoptosi tramite le vie MAPK potrebbe essere una strategia efficace per ridurre la fibrosi renale [125].

La citocromo c-ossidasi (COX) svolge un ruolo chiave nella regolazione della produzione di energia aerobica attraverso la catena respiratoria mitocondriale. Nei podociti, KLF6 regola la funzione mitocondriale attraverso il gene di assemblaggio COX (SCO2), che modula l'equilibrio tra la respirazione mitocondriale e le vie glicolitiche per prevenire la disfunzione mitocondriale e l'apoptosi dei podociti [109]. Inoltre, KLF15 inibisce il TGF- 1 attraverso le vie ERK/MAPK e JNK/MAPK [126] ed è un regolatore chiave della differenziazione dei podociti e un protettore contro il danno dei podociti [127].

4.2.2. KLF10 provoca danni ai reni in DKD

KLF10 ha molteplici ruoli nella disfunzione e nella lesione dei podociti. Il TGF- 1, la proteina morfogenetica ossea-2 (BMP-2) e l'induzione del fattore di crescita epidermico (EGF) dell'espressione di KLF10 giocano un ruolo importante nella trascrizione di geni come Smad, che è coinvolti nella proliferazione cellulare, nell'apoptosi e nella differenziazione [128]. KLF10 inibisce anche l'espressione della nefrina attraverso l'interazione con la DNA metiltransferasi 1 (DNMT1) per metilare il promotore della nefrina [115] (Figura 3).

Inoltre, KLF10 reprime la trascrizione di molti geni specificamente espressi nei podociti, inclusi quelli che codificano per la proteina del tumore 1 di Wilms (WT1), la podocina, la sinaptofisina e la nefrina, attivando infine l'espressione della demetilasi specifica della lisina (KDM6A), che è essenziale al mantenimento della funzione renale come regolatore della differenziazione dei podociti [129], per promuovere la riprogrammazione epigenetica globale e causare un'espressione genica aberrante [115]. Infine, l'espressione indotta da KLF10- di KDM6A induce proteinuria e danno renale irreversibile in condizioni diabetiche [115].

Figura 3. La modificazione della nefrina indotta dall'iperglicemia induce la glomerulosclerosi. Ac: acetilazione; Dnmt1: DNA metiltransferasi 1; EndMT: transizione endoteliale-mesenchimale; HDAC4: istone deacetilasi 4; IL-1 : Interleuchina-1 ; KDM6A: demetilasi lisina-specifica; KLF 10: fattore simile a Krϋppel 10; Io: metilazione; TGF-: fattore di crescita trasformante; Ub: ubiquitinazione; WT1: proteina del tumore 1 di Wilms. ↑: Aumento del livello di espressione; ↓: Diminuzione del livello di espressione.

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