Atrofia regionale correlata all'età dopo lo screening per la malattia di Alzheimer preclinica

Contatto: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Astratto:

L'atrofia cerebrale si verifica nell'invecchiamento anche in assenza di demenza, ma non è chiaro fino a che punto ciò sia dovuto a fattori preclinici non rilevatiAlzheimerpatologia. Qui esaminiamo una coorte trasversale (età 18-88) libera dall'influenza confondente diAlzheimerpatologia, come determinato da scansioni PET amiloidi e tre anni di valutazione clinica post-imaging. Determiniamo la forza regionale dell'atrofia legata all'età utilizzando la modellazione lineare dei volumi cerebrali e degli spessori corticali con l'età. L'atrofia legata all'età è stata osservata in quasi tutte le regioni, con i maggiori effetti nel lobo temporale e nelle regioni sottocorticali. Quando abbiamo modellato l'età con la derivata stimata delle curve di invecchiamento levigate, abbiamo scoperto che il lobe temporale è diminuito linearmente con l'età, le regioni sottocorticali sono diminuite più velocemente nelle età successive e le regioni frontali sono diminuite più lentamente in età avanzata rispetto alla mezza età. Questo modello derivato dall'età era distinto dalla misura lineare dell'atrofia correlata all'età e significativamente associato a una misura della mielina. L'atrofia non differiva in modo rilevabile da una coorte preclinica di malattia di Alzheimer quando le fasce di età erano abbinate.

Parole chiave: invecchiamento normale, volumetrico, preclinicoAlzheimerpatologia, Risonanza magnetica (MRI)

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1. Introduzione

Gli anziani costituiscono una frazione sempre più ampia della nostra società, il che rende la ricerca sull'invecchiamento cerebrale importante per la salute pubblica. L'atrofia cerebrale associata all'invecchiamento è, in particolare, una preoccupazione dovuta alla sua associazione con il declino cognitivo, indipendente da malattie neurodegenerative note (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Studi precedenti hanno mostrato variabilità regionale e cambiamenti non lineari in questa atrofia che si verifica con l'età. In generale, questi studi mostrano l'atrofia più forte nelle regioni frontali e temporali e un modello di atrofia accelerata nelle regioni temporali (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). È stato ipotizzato che questi modelli regionali non lineari possano essere in parte dovuti all'aumento della mielinizzazione cerebrale durante la mezza età che causa la comparsa di una ridotta densità di materia grigia (Irwin et al., 2018). Tuttavia, la mielina può anche fungere da proxy per altre proprietà regionali del cervello come la complessità del circuito intracorticale e i livelli di glicolisi aerobica (Glasser et al., 2014).

Le misure dell'atrofia legata all'età sono complicate da abbondanti fattori di confondimento inerenti agli studi sull'invecchiamento. Un fattore importante è la malattia cardiovascolare, con atrofia correlata a iperintensità della sostanza bianca (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), ipertensione (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) e diabete (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Alcuni studi indicano differenze di sesso o genere nell'atrofia legata all'età, con una maggiore atrofia negli uomini per determinate regioni (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Inoltre, l'apolipoproteina E ε4 (APOE4) - il più grande fattore di rischio genetico per il morbo di Alzheimer sporadico (AD) - è stata anche associata a maggiori tassi di atrofia anche nei soggetti sani (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Uno studio precedente ha dimostrato che questo effetto dell'APOE4 è legato all'aumento dei livelli di amiloide, indicativo dello stadio preclinico diAlzheimerpatologia(Mishra et al., 2018).

L'AD preclinico è caratterizzato dall'assenza di sintomi cognitivi e dalla presenza di depositi parenchimali di peptide-amiloide, uno dei tratti distintivi dell'AD. Nonostante la sua associazione con l'atrofia (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), l'AD preclinico può essere rilevato solo su base individuale utilizzando misure di amiloide. In quanto tale, spesso non viene rilevato negli studi sull'invecchiamento della popolazione e potrebbe contaminare i risultati. Ad esempio, è stato dimostrato che lo screening dei partecipanti con AD preclinico riduce la variabilità e il declino correlato all'età nei test neuropsicologici (Hassenstab et al., 2016) e nelle misure di connettività funzionale nello stato di riposo (Brier et al., 2014). Tuttavia, non è chiaro se questa confusione si estenda alle misure di atrofia

Studi precedenti hanno valutato l'impatto del non rilevatoAlzheimerpatologia (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), utilizzando la misura della patologia amiloide o il tracciamento longitudinale per garantire che non si sviluppi un deterioramento cognitivo. Tuttavia, le dimensioni del campione erano piccole in questi studi e lo screening utilizzava il monitoraggio longitudinale o le misure amiloidi separatamente. In questo studio utilizziamo partecipanti cognitivamente normali da longitudinaleAlzheimerpatologiastudi, consentendoci di selezionare un'ampia coorte per il preclinicoAlzheimerpatologiautilizzando sia la PET amiloide che il monitoraggio longitudinale della cognizione negli stessi individui. Utilizzando questa coorte schermata, misuriamo i cambiamenti volumetrici legati all'età nel cervello che si verificano indipendentemente dal preclinicoAlzheimerpatologia.

2. Metodi

2.1. Partecipanti

Gli n=383 partecipanti alla Normal Aging Cohort provenivano da 2 database open source: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) e Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Gli n=115 partecipanti alla coorte preclinica dell'AD provenivano tutti da OASIS. Tutte le procedure in questo studio retrospettivo erano conformi HIPAA e approvate dal Consiglio di revisione istituzionale della Washington University; il consenso informato è stato acquisito per tutti i partecipanti.

Sia l'invecchiamento normale che il preclinicoAlzheimerpatologiaLe coorti includevano solo i partecipanti che erano stati valutati come "cognitivamente normali" o "nessuna demenza" nella loro valutazione clinica e che avevano un punteggio globale di demenza clinica (CDROM) (Morris, 1993) di 0 entro 1 anno dalla risonanza magnetica (MRI). La coorte di invecchiamento normale, che è stata precedentemente descritta (Koenig et al., 2020), includeva solo i partecipanti che erano rimasti CDR 0 per un minimo di 3 anni dopo la risonanza magnetica. I partecipanti di età superiore ai 45 anni sono stati inclusi solo se avevano in aggiunta una scansione PET amiloide negativa (definita nella sezione 2.4) entro 1 anno dalla loro risonanza magnetica. Il CDR longitudinale e la scansione PET amiloide negativa hanno limitato la possibilità che i partecipanti alla coorte di invecchiamento normale fossero nella fase preclinica della malattia di Alzheimer. La coorte preclinica AD differiva dalla coorte di invecchiamento normale in quanto richiedeva una scansione PET amiloide positiva e non richiedeva una valutazione CDR longitudinale.

Mentre la coorte di invecchiamento normale includeva partecipanti da DIAN, uno studio sul morbo di Alzheimer autosomico dominante causato da mutazioni rare, sono stati inclusi solo i portatori non mutanti (gruppo di controllo). DIAN è stato utilizzato per la sua somiglianza con gli studi nel database OASIS e perché DIAN ha dati PET amiloidi disponibili nella fascia di età 45-60. Rispetto ai partecipanti a OASIS nella fascia di età sovrapposta (età 42-59), non ci sono state differenze nei dati volumetrici dopo confronti multipli (sezione 2.6 e Tabella Supplementare S1). Sia OASIS che DIAN includono razza e genere autodichiarati. Usiamo il termine genere e non sesso per abbinare la terminologia del questionario utilizzato, ma ai partecipanti sono state offerte solo "maschio" e "femmina" come opzioni e il sesso non è stato valutato separatamente.

2.2. Valutazione clinica

Medici esperti, in cieco allo stato amiloide, hanno valutato ogni partecipante per la possibilità di una diagnosi clinica di demenza e solo quelli considerati cognitivamente normali sono stati inclusi in questo studio. La loro valutazione, delineata in precedenza (Morris et al., 2006), ha integrato i risultati di un'intervista semi-strutturata condotta con il partecipante e una fonte collaterale esperta, un esame neurologico approfondito e misure al letto del paziente della funzione cognitiva (incluso il Mini-Mental State Exam (MMSE) (Folstein et al., 1975) tra gli altri).

2.3. Imaging RM

I parametri di imaging RM per OASIS sono approssimativi a causa della varietà di studi inclusi. La forza dello scanner era principalmente 3T (n=19 erano 1,5T) all'interno di OASIS, mentre DIAN era 3T. Le immagini pesate OASIS T1- (MPRAGE) avevano principalmente 2 set di parametri. Il primo ha utilizzato TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, un angolo di ribaltamento di 8 gradi e una risoluzione spaziale di 1 × 1 × 1. Il secondo usato TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un angolo di ribaltamento di 9 gradi e una risoluzione spaziale di 1 × 1 × 1 o 1 × 1 × 1,2 mm3. Le scansioni DIAN T1 avevano TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un angolo di ribaltamento di 9 gradi e una risoluzione spaziale di 1 × 1 × 1,2 mm3.

Le immagini volumetriche pesate T{{0}} sono state sottoposte a segmentazione tissutale regionale con FreeSurfer (versione 5.0 o 5.1 per scansioni 1.5T e versione 5.3 per scansioni 3T) (Fischl, 2012). I volumi regionali (corticali e sottocorticali) sono stati adeguati alle dimensioni della testa con un approccio di regressione utilizzando il volume intracranico (Buckner et al., 2004). I dati emisferici sinistro e destro sono stati combinati sommando i volumi e calcolando la media degli spessori corticali.

2.4. Imaging PET

[11C]-Il composto B di Pittsburgh è stato utilizzato come tracciante amiloide per i partecipanti indiani, con un dosaggio di ∼ di 15 mCi, e i dati sono stati raccolti 40-70 minuti dopo l'iniezione. All'interno di OASIS, 287 partecipanti sono stati ripresi utilizzando il composto B [11C]-Pittsburgh, con un dosaggio ∼ di 13 mCi e dati raccolti 30-60 minuti dopo l'iniezione. I restanti 75 partecipanti sono stati ripresi utilizzando Florbetapir ([18F]-AV45), con un dosaggio di ∼ di 10 mCi, e i dati sono stati raccolti 50-70 minuti dopo l'iniezione.

Le immagini PET sono state elaborate con una pipeline interna utilizzando regioni derivate da FreeSurfer (Su, 2014/2021) e una regione di riferimento della corteccia cerebellare. Lo spillover del segnale è stato affrontato con una correzione del volume parziale, in particolare con una tecnica di funzione di diffusione regionale (matrice di trasferimento geometrica) basata sulla funzione di diffusione del punto dello scanner e sulla distanza relativa tra le regioni (Su et al., 2013, 2015). Il rapporto medio del valore di assorbimento corticale standard con funzione di diffusione regionale applicata (SUVR rsf) è stato definito come il SUVR medio rsf dal precuneo, dalla corteccia prefrontale, dal giro retto e dalle regioni temporali laterali (Su et al., 2019).

Una scansione PET amiloide negativa è stata definita come avente un SUVR corticale medio rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. Mappe della mielina T1w/T2w

Questo studio utilizza una mappa spaziale del rapporto tra le intensità dell'immagine T1w/T2w in una coorte di 1071 giovani adulti sani (età 22- 37, media 29) dal progetto Human Connectome (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser e Van Essen, 2011). La mappa originale è stata calcolata in media all'interno di ciascuna regione dell'atlante Desikan-Killiany utilizzato da FreeSurfer per consentire il confronto. Un lavoro precedente ha dimostrato che questo rapporto è correlato al contenuto di mielina corticale cerebrale a causa delle differenze nei lipidi, nell'acqua libera e legata alla mielina e nel contenuto di ferro (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistiche

Abbiamo prima esaminato se genere, MMSE, APOE4, razza e istruzione hanno influenzato i modelli lineari di ciascun volume regionale (dopo la normalizzazione del volume intracranico) e ogni spessore corticale nella normale coorte di invecchiamento. È stato eseguito un modello lineare separato per ogni fattore e accoppiamento regionale di volume o spessore, con un BonferroniHolm, corretto p < 0.05="" considerato="" significativo.="" bonferroni-holm,="" che="" adatta="" progressivamente="" la="" soglia="" di="" significatività,="" è="" stato="" eseguito="" separatamente="" per="" ciascuno="" dei="" cinque="" fattori="" e="" attraverso="" le="" 101="" regioni="" cerebrali="" esaminate.="" la="" razza="" in="" questo="" studio="" è="" stata="" auto-riferita="" e="" binarizzata="" a="" caucasici="" e="" non="" caucasici="" a="" causa="" della="" percentuale="" relativamente="" piccola="" di="" partecipanti="" non="" caucasici.="" poiché="" sono="" state="" osservate="" poche="" correlazioni="" significative="" per="" nessuno="" di="" questi="" fattori,="" non="" abbiamo="" incluso="" queste="" covariate="" nelle="" restanti="">

Successivamente abbiamo modellato ogni volume e spessore regionale in base all'età. Abbiamo utilizzato i coefficienti standardizzati risultanti (pesi) per confrontare la forza e la direzionalità dell'atrofia legata all'età tra le regioni. Abbiamo quindi affrontato i cambiamenti non lineari che si verificano con l'età utilizzando la derivata stimata delle normali curve di invecchiamento. Le curve di invecchiamento normale sono state determinate uniformando i dati della coorte di invecchiamento normale per ciascuna regione di FreeSurfer con una regressione più uniforme del grafico a dispersione pesata localmente, risultando in una stima non lineare dell'atrofia correlata all'età. Correlando l'età con la derivata stimata a ciascuna età, stimiamo il modello di atrofia correlata all'età per tutta la durata della vita. Mostriamo esempi di queste normali curve di invecchiamento e delle loro derivate stimate in Fig. 1. Poiché si tratta di dati trasversali, la derivata stimata è la variazione della media levigata della regione in base all'età, non la traiettoria di un singolo partecipante nel tempo. Come con l'analisi precedente, abbiamo nuovamente corretto ogni set di valori p per confronti multipli tra le 101 regioni utilizzando Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Esempi di regioni nella coorte di invecchiamento normale. La Fig. 2 mostra le mappe regionali dei pesi standardizzati dai modelli lineari utilizzati per valutare l'atrofia legata all'età. La Fig. 2A mostra l'effetto complessivo dell'età, tratto da un confronto diretto tra l'età dei partecipanti e il volume/spessore regionale (linea blu in Fig. 1A-D). Un viola più scuro indica una maggiore atrofia con l'età, mentre il giallo indica una mancanza di atrofia. La Fig. 2B mostra il pattern di atrofia con l'età, tratto dall'associazione del derivato dell'età con l'età (linea blu in Fig. 1E-F). Il blu in Fig. 2B indica le regioni il cui tasso di atrofia diventa meno grave con l'aumentare dell'età, mentre il rosso indica le regioni la cui atrofia accelera in età avanzata. Per mantenere le combinazioni di colori, i ventricoli laterali vengono visualizzati con un segno invertito.

I 34 valori beta per ciascuna delle quattro mappe corticali risultanti (da modelli lineari di volumi o spessori corticali; come previsto dall'età o dal derivato dell'età) sono stati correlati con la mappa della mielina sopra descritta. Poiché si tratta di una correlazione spaziale, è stata utilizzata la correlazione di rango di Spearman. Per mantenere la coerenza, questi valori p sono stati corretti anche per confronti multipli tra i 4 accoppiamenti utilizzando Bonferroni-Holm.

Infine, abbiamo utilizzato modelli lineari per valutare l'impatto dell'amiloide sui volumi e sugli spessori regionali. La coorte preclinica dell'AD (positivo all'amiloide) e i partecipanti di età superiore ai 60 anni nella coorte dell'invecchiamento normale sono stati combinati ed è stato eseguito un modello lineare per ciascuna regione utilizzando l'età, la positività dell'amiloide e la loro interazione. Questo processo è stato ripetuto anche sostituendo la positività amiloide con una misura continua di amiloide (Centiloide). Ciascun set di valori p è stato corretto per confronti multipli nelle 101 regioni utilizzando Bonferroni-Holm.

3. Risultati

3.1. Demografia

I dati demografici per entrambe le coorti e il sottogruppo della coorte di invecchiamento normale sopra i 60 anni sono elencati nella Tabella 1. Come previsto, la coorte di invecchiamento normale aveva una frequenza inferiore di alleli APOE4 e livelli di amiloide inferiori rispetto alla coorte di AD preclinica. Nessuna regione nella coorte di invecchiamento normale ha mostrato associazioni significative con lo stato APOE4, MMSE o anni di istruzione e poche regioni hanno mostrato associazioni significative con sesso o razza dopo la correzione per confronti multipli (Tabella Supplementare S1). Pertanto, le analisi successive non si sono adattate a questi fattori.

Sono state osservate differenze significative per sesso nel volume intracranico ( {{0}}.601, corretto p < 0,001),="" volume="" fusiforme(="0.200," corretto="" corretto="" p="" {="" {6}}.008),="" volume="" del="" polo="" frontale="" (="0.182,p=0.03)," volume="" occipitale="" laterale="" (="0.178," p="0.04" ),="" volume="" dell'amigdala="" (="0.230," corretto="" p="">< 0.001)="" e="" volume="" del="" ventricolo="" laterale="" (="-0.197," p="0.01)." differenze="" significative="" per="" razza="" erano="" in="" volume="" cuneus="" (="0.186," p="0.03)," volume="" temporale="" inferiore="" (="0.182," p="0.04)," volume="" occipitale="" laterale="" (="0.198," p="0.01)," volume="" temporale="" medio="" (="0.220," p="0.001)" e="" volume="" del="" chiasma="" ottico="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." in="" questi="" modelli,="" un="" peso="" positivo="" indica="" volumi="" o="" spessori="" maggiori="" rispettivamente="" negli="" uomini="" o="" nei="">

3.2. Variazione regionale della forza dell'atrofia legata all'età

Quasi tutte le regioni hanno mostrato un'associazione significativa tra atrofia ed età nella coorte di invecchiamento normale (tabella supplementare S2). Le uniche misure regionali non significative erano lo spessore del cingolato anteriore caudale, il volume entorinale, il volume del polo temporale, il volume posteriore del corpo calloso, il volume intracranico, il volume della sostanza grigia sottocorticale totale e il volume del quinto ventricolo (cavum septum pallidum). Sebbene le misure volumetriche delle restanti regioni fossero significativamente associate all'età, la forza di tale relazione variava. Gli effetti più forti dell'età sono stati osservati nel lobo temporale e nelle regioni sottocorticali (Fig. 2A). Delle regioni e dei compositi non raffigurati nella Fig. 2A, misure riassuntive come il volume totale della corteccia e il volume totale della materia grigia hanno mostrato anche alcuni dei più forti effetti dell'età (Tabella Supplementare S2).

Fig. 2. Mappe regionali dell'atrofia legata all'età. La Fig. 2 mostra le mappe regionali dei pesi standardizzati dai modelli lineari utilizzati per valutare l'atrofia legata all'età. La Fig. 2A mostra l'effetto complessivo dell'età, tratto da un confronto diretto tra l'età dei partecipanti e il volume e/o lo spessore regionale (linea blu in Fig. 1A-D). Un viola più scuro indica una maggiore atrofia con l'età, mentre il giallo indica una mancanza di atrofia. La Fig. 2B mostra il pattern di atrofia con l'età, tratto dall'associazione del derivato dell'età con l'età (linea blu in Fig. 1E-F). Il blu in Fig. 2B indica le regioni il cui tasso di atrofia diventa meno grave con l'aumentare dell'età, mentre il rosso indica le regioni la cui atrofia accelera in età avanzata. Per mantenere le combinazioni di colori, i ventricoli laterali vengono visualizzati con un segno invertito. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione Web di questo articolo.)

3.3. Variazione regionale nei modelli non lineari di atrofia legata all'età

La sezione precedente ha utilizzato pesi standardizzati da modelli lineari per confrontare la forza della relazione tra età e volumetrica regionale. Alcune regioni sono diminuite in modo lineare. Molte regioni hanno mostrato modelli non lineari, con l'atrofia che sembra accelerare o decelerare in età avanzata. Abbiamo valutato il modello non lineare di ciascuna regione smussando i nostri dati per creare curve di invecchiamento normali e quindi stimando la derivata di quella curva a ciascuna età. La Fig. 1 mostra esempi di queste normali curve di invecchiamento e le corrispondenti derivate stimate.

Il derivato dell'età di quasi tutte le regioni ha mostrato un'associazione significativa con l'età (Tabella Supplementare S2). Le regioni che mostravano correlazioni non significative dell'età erano le banche dello spessore del solco temporale superiore, dello spessore del fusiforme e del volume della pars opercularis. La non significatività, in questo caso, indica nessuna relazione, cioè il tasso di atrofia non è cambiato in modo lineare nell'intervallo di età, suggerendo un declino lineare o nessuna atrofia con l'età. La forza dell'associazione tra l'età e il derivato dell'età rappresentato ancora utilizzando i pesi, è visualizzata spazialmente in Fig. 2B e appare distinta dal modello di associazione per età in Fig. 2A. Di quelle regioni che hanno mostrato l'atrofia più correlata all'età, la corteccia temporale ha mostrato un declino lineare generale con l'età, mentre l'atrofia nelle regioni sottocorticali sembra accelerare con l'età. Al contrario, le regioni frontali sembrano mostrare tassi più elevati di atrofia nella mezza età rispetto alla tarda età. Delle regioni non raffigurate in Fig. 2B, il corpo calloso si è distinto come una regione stabile in età più giovane che si atrofizza rapidamente in età avanzata.

3.4. Relazione tra contenuto di mielina T1w/T2w e pendenza dell'atrofia legata all'età

Per quantificare se i modelli spaziali che abbiamo osservato in Fig. 2 relativi ai livelli di mielina, abbiamo correlato ciascun set di 34 pesi beta corticali in Fig. 2 a una mappa mielinica media T1w/T2w. Questa mappa della mielina è stata generata su una coorte separata di giovani adulti sani (età 22- 37, media 29) ed era ed è mostrata in Fig. 3. Il modello regionale della forza dell'atrofia correlata all'età non era significativamente associato a la mappa regionale della mielina (rho=-0.060, corretto p=0.74 per i volumi corticali; rho=-0.348, corretto p=0. 09 per gli spessori corticali). Tuttavia, il pattern regionale della derivata stimata s era significativamente associato alla mappa regionale della mielina (rho=-0.640, corretto p < 0,001="" per="" il="" volume;="" rho="-0.546," corretto="" p="" {{23="" }}.003="" per="" lo="" spessore).="" la="" direzionalità="" della="" correlazione="" è="" tale="" che="" le="" regioni="" con="" contenuto="" di="" mielina="" più="" elevato="" hanno="" maggiori="" probabilità="" di="" seguire="" lo="" schema="" mostrato="" in="" fig.="" 1c,="" con="" atrofia="" che="" accelera="" in="" tarda="" età.="" al="" contrario,="" le="" regioni="" della="" mielina="" inferiore="" avevano="" maggiori="" probabilità="" di="" mostrare="" il="" modello="" in="" fig.="" 1d:="" atrofia="" maggiore="" nella="" mezza="" età="" e="" rastremata="" in="" età="" avanzata.="" sebbene="" questo="" risultato="" enfatizzi="" la="" distinzione="" dei="" due="" modelli,="" la="" moderata="" correlazione="" suggerisce="" che="" sono="" in="" gioco="" anche="" altri="">

3.5. Atrofia nell'AD preclinica vs invecchiamento normale

L'impatto dell'amiloide è stato valutato utilizzando quelli di età superiore ai 60 anni nella coorte di invecchiamento normale (negativo per l'amiloide) e nella coorte con AD preclinico (positivo per l'amiloide). I modelli lineari hanno utilizzato l'età, l'amiloide e l'età∗amiloide per prevedere i volumi o gli spessori regionali. Non sono stati riscontrati effetti significativi dell'età amiloide o amiloide∗ dopo aver tenuto conto dell'età e aver corretto confronti multipli (Tabella Supplementare S3, con esempi in Fig. 4).

Fig. 4. Esempi di regioni per la coorte di invecchiamento normale rispetto alla coorte preclinica di AD. La Fig. 4 mostra la sovrapposizione della coorte di invecchiamento normale (negativo amiloide, nero) e della coorte preclinica (positivo amiloide, rosso), indicando i nostri risultati non significativi per l'amiloide e l'età∗amiloide. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione Web di questo articolo.)

4. Discussione

In questo documento, riportiamo la variazione regionale nell'atrofia correlata all'età, con diversi modelli spaziali per la dimensione dell'effetto dell'atrofia correlata all'età e nel modello non lineare osservato nel corso della vita. Le regioni temporali hanno mostrato la maggiore associazione con l'età, mentre le aree frontali e cingolate hanno mostrato una decelerazione dell'atrofia con l'età (cioè un'atrofia maggiore nella mezza età rispetto alla tarda età). Questo tasso ridotto di atrofia in tarda età contrastava con la maggior parte delle regioni che mostravano un'accelerazione dell'atrofia in tarda età. Questo modello di non linearità era correlato spazialmente ai livelli di mielina determinati dal rapporto di intensità T1w/T2w. Poiché questo rapporto è stato determinato in una coorte separata di adulti sani, ciò suggerisce che il modello osservato è il risultato finale di una proprietà organizzativa fondamentale del cervello. La mancanza di correlazione tra la mielina e l'associazione diretta con l'età conferma ulteriormente che i due modelli osservati sono unici. La direzione della mielina e la correlazione derivata dall'età suggerisce che le regioni che hanno tipicamente un contenuto di mielina più elevato nella mezza età sono più vulnerabili all'atrofia accelerata nella vita successiva. Sebbene la causalità non sia chiara, ciò potrebbe essere in parte dovuto alla maggiore vulnerabilità delle cellule mielinizzanti allo stress ossidativo (Nasrabady et al., 2018). Non sono state rilevate differenze tra la nostra coorte di invecchiamento normale e la nostra coorte preclinica di AD, sebbene un campione più ampio possa rivelare sottili differenze.

I limiti di questo studio includono il suo design trasversale, la mancanza di diversità nei nostri partecipanti e la nostra incapacità di controllare le influenze vascolari sulle misure strutturali del cervello in queste analisi. È stato dimostrato che le medie di gruppo nella volumetria dell'invecchiamento sono commisurate ai progetti trasversali e longitudinali (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Tuttavia, osservando solo un singolo punto temporale per partecipante, non siamo stati in grado di valutare possibili sottotipi di modelli di invecchiamento negli individui. La nostra coorte sull'invecchiamento normale, raccolta da diversi studi sull'invecchiamento e sul morbo di Alzheimer, è prevalentemente altamente istruita e caucasica. Una coorte più rappresentativa può mostrare una maggiore atrofia legata all'età a causa dell'associazione di disuguaglianze sociali con condizioni di salute croniche e altri determinanti sociali della salute. In quanto tale, il nostro studio potrebbe essere più vicino a una misura di "invecchiamento sano" rispetto al "normale invecchiamento" di un individuo medio nelle nostre esperienze sociali.

Sebbene la nostra coorte possa non essere rappresentativa della popolazione più ampia, riduce la probabilità che alcuni fattori non misurati confondano le nostre misure di invecchiamento. La malattia vascolare è uno di questi fattori non misurati che è comune nella popolazione rappresentata in questo studio e probabilmente influisce sui nostri risultati. Le differenze di pressione sanguigna, anche in soggetti non ipertesi, sono correlate a differenze volumetriche (Lockhart & De Carli, 2014). Inoltre, la volumetria regionale può essere influenzata da altri processi patologici neurodegenerativi non-AD che sono meno comuni e più difficili da rilevare (ad es. malattia del grano argirofila, tauopatia primaria correlata all'invecchiamento, sclerosi ippocampale dell'invecchiamento, TDP correlato all'invecchiamento con predominanza limbica{{ 6}} encefalopatia alterazioni neuropatologiche, astrogliopatia tau correlata all'invecchiamento, degenerazione lobare frontotemporale, malattia a corpi di Lewy). Per la nostra patologia rilevata, l'amiloide, siamo limitati in quanto non abbiamo seguito i nostri partecipanti preclinici AD longitudinalmente. Ci aspetteremmo che alcuni, ma non tutti, questi partecipanti sviluppassero l'AD nel prossimo futuro e questi due sottogruppi avrebbero probabilmente tassi e modelli di atrofia diversi. Un'ultima limitazione è che le regioni di FreeSurfer utilizzate in questo studio erano regioni relativamente grossolane definite sulla base di punti di riferimento girali e sulcalali che contengono una significativa eterogeneità strutturale e funzionale. Ciò limita l'interpretazione neurobiologica degli effetti regionali rispetto alle aree corticali basate su modalità multiple (Glasser, Coalson, et al., 2016) o regioni funzionali più omogenee (Gordon et al., 2016).

Nonostante queste limitazioni, i nostri risultati indicano che l'atrofia legata all'età è un processo eterogeneo a livello regionale, con la gravità dell'atrofia e il modello di atrofia della durata della vita che variano indipendentemente tra le regioni. Abbiamo anche dimostrato che l'atrofia legata all'età non è significativamente associata alla positività dell'amiloide in assenza di sintomi cognitivi. Ciò suggerisce che gli studi volumetrici negli anziani non devono includere scansioni PET amiloidi per lo screening di AD pre-clinico o tracciare i loro partecipanti longitudinalmente per la demenza se invece utilizzano lo stesso rigoroso screening della demenza che abbiamo utilizzato al basale (integrando una storia completa con un attendibile fonte collaterale ed esame neurologico). Precedenti studi simili avevano campioni di dimensioni inferiori e non erano in grado di eseguire lo screening sia della cognizione longitudinale che dei livelli di amiloide, dando nuovo peso ai nostri risultati negativi. Studi futuri dovrebbero indagare ulteriormente sull'associazione che abbiamo visto tra i livelli di mielina e il pattern di atrofia della durata della vita, nonché la potenziale influenza delle patologie neurodegenerative non AD.

5. Conclusioni

La quantità di atrofia che si verifica con l'età e il modello di declino nel corso della vita mostrano due modelli spaziali unici, con solo il secondo modello associato alla mielinizzazione regionale. In generale, questi modelli indicavano la più grande atrofia nel lobo temporale e nelle regioni sottocorticali, con modelli lineari di declino nelle regioni del lobo temporale, declino accelerato nelle regioni sottocorticali e decelerazione nelle regioni frontali. Nonostante le misure di PET amiloide e CDR longitudinale, la nostra coorte di invecchiamento e la coorte preclinica di Alzheimer non hanno mostrato differenze misurabili nell'atrofia.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori dichiarano che i dati contenuti nel manoscritto inviato non sono stati precedentemente pubblicati, non sono stati presentati altrove e non saranno presentati altrove mentre sono in esame a Neurobiology of Aging.

Da: 'Atrofia regionale legata all'età dopo lo screening per la malattia di Alzheimer preclinica' diLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiologia dell'invecchiamento 109 (2022) 43–51