Carcinoma a cellule renali e trapianto di rene: una revisione narrativa

INTRODUZIONE

Prospettiva storica

Il RCC localizzato è potenzialmente curabile solo con la chirurgia (ovvero, stadio I–III), sebbene la recidiva sia osservata nel 3%–30% a seconda dello stadio.1-3 La prognosi della malattia metastatizzata o localmente avanzata (ovvero, stadio IV ) è stato tradizionalmente scarso a causa della resistenza intrinseca di questo tumore alla chemioterapia e alla radioterapia standard.4 Sulla base dei progressi nella comprensione dell'immuno-oncologia e della biologia molecolare dei tumori, gli ultimi decenni hanno introdotto nuovi importanti principi di trattamento nella clinica: in primo luogo, il coinvolgimento di il sistema immunitario era atteso da tempo. Casi clinici a partire dal 1928 descrivevano una regressione spontanea del carcinoma renale metastatico dopo nefrectomia del tumore primario.5,6 Tuttavia, le prime esperienze a partire dalla metà degli anni '90 con l'immunoterapia furono deludenti. L'interleuchina-2 o l'interferone alfa sono stati utilizzati fino alla metà degli-2000 anni '90 per stimolare le risposte immunitarie antitumorali, ma l'entusiasmo è stato ostacolato dai bassi tassi di risposta (7%-27%) e dall'alto tasso di tossicità.{{ 14}} Il secondo progresso nel trattamento del RCC si basava su una migliore comprensione dei percorsi molecolari alla base della progressione del tumore. In breve, sia il RCC ereditario che quello sporadico a cellule chiare presentano mutazioni che stimolano la via del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).1 Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) e altri inibitori del recettore VEGF e gli inibitori del bersaglio meccanicistico (mammifero) della rapamicina (mTOR) influenzano questo percorso terapeutico e miglioramento della sopravvivenza libera da progressione10,11 e della sopravvivenza globale,12 con l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) dal 2005 in poi.13 Infine, dal 2018 l'immunoterapia è stata la terapia di prima linea. Rispetto al precedente standard di cura per il carcinoma renale metastatico con TKI in monoterapia, è stata riscontrata una combinazione di 2 inibitori del checkpoint immunitario, nivolumab più ipilimumab,14 o una combinazione di un inibitore del checkpoint e un TKI, ad esempio pembrolizumab più asse tinib,15. essere superiore come trattamento medico di prima linea in termini di sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale. Entrambi i regimi sono approvati dalla FDA, sebbene il primo sia solo per pazienti a rischio intermedio e alto. Non è stato intrapreso alcuno studio comparativo tra questi regimi di combinazione e le linee guida recentemente aggiornate dell'Associazione Europea di Urologia (EAU) raccomandano l'uno o l'altro come terapia di prima linea.3 Nessuno studio sistematico che utilizza inibitori del checkpoint immunitario in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi in terapia immunosoppressiva è stato condotto.

Questa revisione mira a riassumere lo stato delle prove perRCC nel trapianto di rene, compreso ilepidemiologia, patologia, diagnosi, Etrattamento del RCC.

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBE PER I RENITRAPIANTO

MATERIALI E METODI

Questa revisione si basa in gran parte sulle attuali linee guida dell'EAU e della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), compresi gli attuali aggiornamenti elettronici,3,16,17 integrati da una ricerca bibliografica in PubMed con le parole di ricerca tra cui "destinatario di trapianto di rene" o "ricevente di trapianto renale" e "carcinoma a cellule renali". Questa ricerca ha identificato 659 articoli su soggetti umani (data della ricerca 28 luglio 2020). Titoli e abstract sono stati selezionati dal primo autore, identificando 219 articoli rilevanti per l'argomento (Figura 1 e Tabella S1, DSC, http://links.lww.com/TP/C193) e dando priorità ad ampie coorti e revisioni sistematiche per l'inclusione qui (cioè escludendo la maggior parte dei casi clinici e delle serie di casi). Ulteriori articoli sono stati selezionati da elenchi di bibliografia e archivi personali. La stadiazione è stata definita secondo l'ottava edizione dell'Unione per il controllo internazionale del cancro su tumori, linfonodi e metastasi.18

REVISIONE Epidemiologia, classificazione e fattori di rischio

Il trapianto di rene è ampiamente considerato la migliore opzione terapeutica per i pazienti con insufficienza renale. Rispetto al mantenimento della lista d’attesa per la dialisi, il trapianto di rene è associato a un miglioramento della sopravvivenza19,20 e della qualità della vita21,22 e comporta un costo inferiore per la società.23 La moderna immunosoppressione ha ridotto i rigetti acuti a<10%, and >90%–95% of grafts function beyond the first year.24 In parallel, mortality has decreased so that 60%–80% of patients survive >10 anni dopo il primo trapianto di rene da donatore deceduto o vivente, rispettivamente.24 Le malattie cardiovascolari hanno tradizionalmente dominato gli esiti in questi pazienti, ma ora sono diminuite al punto che, oltre il primo anno dopo il trapianto, le neoplasie e le malattie infettive sono diventate relativamente più frequenti .25,26 Un recente rapporto della European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association evidenzia un preoccupante aumento della mortalità per cancro tra i pazienti anziani sottoposti a trapianto di rene (KTR) durante gli ultimi decenni,27 sebbene possibilmente legato all'accettazione di pazienti più anziani e con comorbidità per il trapianto di rene.28 Ciò indica che i medici specializzati in trapianti devono prestare maggiore attenzione alla diagnosi precoce e alla possibile prevenzione della morte per cancro.

FIGURA 1. Diagramma di flusso della ricerca bibliografica. Per i contenuti digitali supplementari fare riferimento a http://links.lww.com/TP/C193. ACKD, malattia renale cistica acquisita; RCC, carcinoma a cellule renali.

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBE PER I RENITRAPIANTO

Nel complesso, i KTR hanno un 2- da 4-piegareaumento del rischio di cancrorispetto alla popolazione generale, è più pronunciato per i tumori associati alle radiazioni UV (ad esempio, il cancro della pelle) e i tumori correlati alle infezioni (ad esempio, il linfoma indotto dal virus Ebstein-Barr), ma si estende anche a diversi tipi di cancro non correlati all’infezione.29 Il rischio Il rischio assoluto di RCC nei KTR è circa 5-10 volte superiore rispetto alla popolazione generale,29 e si riscontra prevalentemente (~90%) nei reni nativi, raramente nell'allotrapianto di rene.30,31 Il rischio assoluto di RCC nei KTR, tuttavia, è relativamente basso. Un primo studio monocentrico in cui veniva eseguita di routine la nefrectomia nativa omolaterale al momento del trapianto ha rilevato un RCC nel 4,2% dei KTR,32 ma le pubblicazioni riguardanti ampie coorti epidemiologiche identificano il RCC in<1% of KTRs (Table 1). Acquired cystic kidney disease (ACKD) is a risk factor for RCC development (Figure 2A) as detailed below. Most tumors are localized (Figure  2B), and small tumors herald a good prognosis (Figure  2C). Interestingly, a 1.5 to 3 times increased risk of kidney cancer has also been found in patients with lung, heart, or liver transplants.43 This could indicate an increased risk for RCC related to certain immunosuppressive drugs, although the increased detection of RCC due to frequent radiological imaging in transplant recipients (versus the general population) is also plausible L'RCC rappresenta l'80%–90% di tutti i tumori renali,3,16 la maggior parte dei rimanenti sono tumori uroteliali (cellule di transizione) della pelvi renale, che vengono esaminati altrove.44 La classificazione suddivide ulteriormente gli RCC in base sulle caratteristiche morfologiche e citogenetiche,45 con RCC a cellule chiare che è il tipo più comune (~75%–85%) seguito da papillare (tipo I e II; ~10%–15%), cromofobo e diversi sottotipi meno comuni. 46 Nella popolazione generale, il cancro del rene è tra i 10 tipi di cancro più comuni, rappresentando il 5% di tutti i tumori negli uomini e il 3% nelle donne, con un picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni di età.3,16 La sua incidenza è aumentata durante gli ultimi 2-3 decenni per poi stabilizzarsi, correlandosi con l’istituzione dell’imaging radiologico e con l’aumento del rilevamento di tumori allo stadio inferiore. I fattori di rischio noti per l'RCC includono l'età avanzata, il sesso maschile, il fumo di tabacco, l'obesità e l'ACKD, mentre le prove non sono conclusive riguardo al diabete, all'inattività fisica, ai fattori dietetici e agli agenti cancerogeni professionali.3,16 A livello di popolazione, cessazione del fumo e la diminuzione dell'obesità può rappresentare la misura profilattica più efficace.47 Sebbene la maggior parte dei RCC siano sporadici, il 5%-8% fa parte di sindromi ereditarie, con 10 sindromi germinali attualmente conosciute.3 Il test genetico è stato raccomandato per i pazienti con RCC multiplo o bilaterale o in la presenza di disturbi/fenotipi associati.16 La malattia renale cronica di qualsiasi causa predice in modo univoco le pose del RCC attraverso l'accumulo di alterazioni degenerative cistiche nei reni nativi, con il RCC che si sviluppa dalle pareti della cisti. Tale ACKD è segnalato nel 5%-20% dei pazienti che iniziano la dialisi e in quasi tutti i pazienti dopo circa 10 anni di dialisi, indipendentemente dalla causa della malattia renale cronica e dalla modalità dialitica (cioè emodialisi o dialisi peritoneale).48,49 Uno Lo studio ha riscontrato RCC in quasi il 20% dei pazienti con ACKD, ma solo nello 0,5% dei pazienti senza ACKD.50 Pertanto, l'ACKD può (insieme al complesso della sclerosi tuberosa e alla malattia di von Hippel-Lindau) essere considerato una malattia precancerosa.49

The RCCs developing in CKD are often multicentric and bilateral but herald a better prognosis compared with sporadic RCC.3 Whether this relates to earlier detection or specific CKD-related factors is unknown. The histologic appearance mirrors sporadic cases, though papillary RCC is more common, followed by clear-cell RCC. A variant is specific to CKD is termed acquired cystic disease–associated with RCC. Successful kidney transplantation may reduce the size of cysts and the prevalence of ACKD, but it has been debated if transplantation also decreases the long-term risk of RCC development in native kidneys.48,49 Transplantation notmalizes kidney function but adds immunosuppression to the risk of cancer development. In an ANZDATA study by Vajdic et al,51 kidney cancer incidence was increased about 10-fold in patients both on dialysis and after transplantation when compared with the general population, whereas another study from the USRDS by Kasiske et al52 reported an increased risk of kidney cancer (39%) early after transplant compared with patients remaining waitlisted. A recent study of >200.000 pazienti del Registro scientifico dei riceventi di trapianto hanno valutato i modelli di cancro durante i periodi di dialisi rispetto ai periodi con un innesto funzionante.53 A causa delle dimensioni dello studio, è stato possibile valutare il rischio di sviluppo di specifici tipi di cancro e la relazione tra immunosoppressione e scarsa funzionalità renale. L'incidenza del cancro del rene aumentava durante i periodi di dialisi.53