La funzione renale e il metabolismo lipidico sono i principali predittori dello spessore dello strato di fibre del nervo retinico circumpapillare: lo studio LIFE-Adulto

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Astratto

Sfondo: lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche circumpapillari (cpRNFLT) valutato mediante tomografia a coerenza ottica nel dominio spettrale (SD-OCT) è una nuova tecnica utilizzata per il rilevamento e la valutazione del glaucoma e di altre neuropatie ottiche. Prima di tradurre cpRNFLT nelle cliniche, è di fondamentale importanza studiare i parametri antropometrici, biochimici e clinici che potenzialmente influenzano il cpRNFLT in un ampio set di dati basato sulla popolazione.

Metodi: Lo studio LIFE-Adulto basato sulla popolazione ha selezionato casualmente 10,000 partecipanti dal registro della popolazione di Lipsia, in Germania. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a valutazione sistemica standardizzata di vari marcatori di rischio cardiometabolico e imaging oculare, inclusa la misurazione del cpRNFLT mediante SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Dopo aver utilizzato severi criteri di qualità SD-OCT, sono state analizzate 8952 persone. Le analisi di regressione lineare multivariata sono state utilizzate per valutare le associazioni indipendenti di vari marcatori di rischio cardiometabolico con cpRNFLT settoriale. Per i marcatori significativi, la forza relativa delle associazioni osservate rispetto l'una rispetto all'altra per identificare i fattori più rilevanti che influenzano il cpRNFLT. In tutte le analisi è stato applicato il metodo del tasso di falsa scoperta per confronti multipli.

Risultati: Nell'intera coorte, i soggetti di sesso femminile avevano una cpRNFLT globale e anche settoriale significativamente più spessa rispetto ai soggetti di sesso maschile (p <{0}}.05). le="" analisi="" di="" regressione="" lineare="" multivariata="" hanno="" rivelato="" un'associazione="" significativa="" e="" indipendente="" tra="" cprnflt="" globale="" e="" settoriale="" con="" biomarcatori="">funzione renaleeprofilo lipidico. Pertanto, il cpRNFLT più sottile è stato associato a un peggioramentofunzione renalecome valutato dalla cistatina C e dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata. Inoltre, un profilo lipidico sfavorevole (cioè, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) basso, così come lipoproteina totale alta, alta non-HDL, lipoproteina a bassa densità elevatacolesterolo, e alta apolipoproteina B) era indipendentemente e statisticamente significativamente correlato a cpRNFLT più spesso. Al contrario, non osserviamo un'associazione significativa tra cpRNFLT e marcatori di infiammazione, omeostasi del glucosio, funzionalità epatica, pressione sanguigna o obesità nella nostra analisi settoriale e globale. Conclusioni: i marcatori della funzione renale e del metabolismo lipidico sono predittori di cpRNFLT settoriale in uno studio di popolazione ampio e profondamente fenotipato, indipendentemente dalle covariate stabilite in precedenza. Studi futuri su cpRNFLT dovrebbero includere questi biomarcatori e devono indagare se l'incorporazione migliorerà la diagnosi delle malattie oculari precoci sulla base di cpRNFLT. Parole chiave: strato di fibre nervose retiniche, glaucoma, biomarcatori,Funzione renale, Tomografia a coerenza ottica, Profilo lipidico, Colesterolo LDL, Colesterolo HDL, eGFR, Cistatina C, Apolipoproteina B, Apolipoproteina A1

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Sfondo

I difetti dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) sono i primi segni di glaucoma e deformazione del disco ottico [1]. Lo spessore del RNFL è, quindi, uno strumento importante nella valutazione del glaucoma e di altre neuropatie ottiche [2]. La tomografia a coerenza ottica nel dominio spettrale (SD-OCT) è una tecnica in vivo appropriata [3], non invasiva, per l'analisi del nervo ottico e recenti progressi hanno consentito una migliore qualità dell'immagine per lo spessore RNFL circumpapillare (cpRNFLT) [4]. Molto recentemente, cpRNFLT è stato associato a misure antropometriche e biochimiche distinte, di base in diversi studi. Ad esempio, Ho et al. [5] dimostrano un'associazione positiva tra cpRNFLT globale e lipoproteine ​​a bassa densità (LDL)colesteroloe una correlazione negativa con la prevalenza del diabete in tre diverse coorti etniche asiatiche. Inoltre, l'età e una storia di ictus o ipertensione erano negativi, mentre lo stato di fumo era positivo, correlato al cpRNFLT globale in una meta-analisi trasversale di otto studi europei basati sulla popolazione [6]. Al contrario, Lamparter et al.[7] non ha trovato un'associazione indipendente tra cpRNFLT globale e malattie cardiovascolari nelle analisi multivariabili nel Gutenberg Health Study. Nel complesso, l'associazione di cpRNFLT globale mostra risultati contrastanti con la presenza di stati di malattia cardiometabolica. Prima di tradurre il metodo cpRNFLT nelle cliniche, è importante studiare i parametri antropometrici, biochimici e clinici che potenzialmente influenzano il cpRNFLT indipendentemente da altri predittori ben consolidati, ad esempio età, sesso e raggio di scansione. Inoltre, altri fattori che influenzano il cpRNFLT devono essere definiti con attenzione per aiutare la diagnosi precoce delle malattie degli occhi e per prevenire l'errata classificazione del cpRNFLT alterato a causa di altri biomarcatori clinici e biochimici. Tuttavia, studi precedenti su cpRNFLT mostrano i seguenti limiti: (a) includevano coorti di dimensioni del campione più piccole; (b) hanno analizzato cpRNFLT globale ma non dati settoriali; (c) esclusi soggetti con diversi stati di malattia cardiometabolica, ad es. 2 diabete o ipertensione; (d) non includeva un'ampia gamma di marcatori antropometrici, biochimici e cardiometabolici e altri dati a livello di paziente; e (e) non ha utilizzato modelli multivariabili accuratamente adattati per studiare i predittori indipendenti di cpRNFLT.

Pertanto, abbiamo studiato un ampio pannello di diversi biomarcatori antropometrici e cardiometabolici e un'ampia gamma di fenotipi clinici e le loro associazioni con il profilo cpRNFLT specifico del settore misurato mediante SD-OCT in un ampio (N=8952 soggetti), non selezionato , e uno studio basato sulla popolazione profondamente fenotipico in Germania. Abbiamo applicato una procedura di indagine oftalmologica e non oftalmologica altamente standardizzata e un aggiustamento statistico con correzione per test multipli.

Metodi Partecipanti

Questa analisi fa parte dello studio LIFE-Adulto basato sulla popolazione condotto dal Centro di ricerca per le malattie della civiltà di Lipsia presso l'Università di Lipsia tra agosto 2011 e novembre 2014 [8]. Lo studio LIFE-Adult include 10,{7}} partecipanti selezionati casualmente dal registro della popolazione di poco più di mezzo milione di abitanti di Lipsia, una città situata nella parte orientale della Germania.

Il reclutamento dello studio LIFE-Adulti è stato effettuato in modo stratificato per età e sesso, concentrandosi principalmente su soggetti con un'età compresa tra 40 e 79 anni [8]. A tal fine, la popolazione complessiva era composta da 9600 soggetti tra i 40 ei 79 anni, oltre a 400 soggetti tra i 19 ei 39 anni. Ciascun intervallo di età (per decade) è stato bilanciato rispetto al numero di soggetti e al sesso. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Lipsia (numero di approvazione: 263-2009-14122009) e aderisce alla Dichiarazione di Helsinki e a tutte le leggi federali e statali. Prima dell'inclusione, è stato ottenuto il consenso scritto informato da tutti i partecipanti.

Criteri di raccolta/inclusione ed esclusione dei dati

Durante l'esame di base, i partecipanti allo studio sono stati profondamente fenotipizzati, inclusi dati di immagini oftalmologiche, interviste strutturate, questionari, esami fisici ed esami del sangue e delle urine [8]. Come parte della valutazione oftalmica, è stata eseguita l'imaging SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania), che ha prodotto scansioni cpRNFLT attorno alla testa del nervo ottico. La posizione del cerchio cpRNFLT e il sistema di coordinate sono stati descritti in precedenza [4]. Sono stati esclusi i soggetti con scansioni SD-OCT mancanti (escluse N=931) o scansioni SD-OCT utilizzando i seguenti criteri di qualità:(1)Numero di scansioni B per località<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], fossa del disco ottico o coloboma del disco ottico), emorragia del disco ottico, neovascolarizzazione, atrofia ottica, pallore settoriale, gonfiore dell'ONH, papilledema o drusen del disco ottico [4]. Inoltre, sono state raccolte informazioni sui pazienti su una precedente diagnosi di glaucoma, nonché su farmaci per il glaucoma.

Marcatori antropometrici e biochimici

Le misurazioni antropometriche classiche (p. es., indice di massa corporea [BM], circonferenza vita e fianchi, pressione sanguigna) sono state valutate secondo procedure standardizzate da infermieri specializzati nello studio. In tutti i soggetti sono stati prelevati di routine campioni di sangue a digiuno ed è stato eseguito un pannello di test di laboratorio il giorno della raccolta del campione [8]. I biomarcatori del pannello sono stati descritti in precedenza [8] e includevano misurazioni di colesterolo totale, lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) colesterolo, trigliceridi (TG), apolipoproteina (apo)B, apoAl, lipoproteina (Lp)(a), glucosio, insulina, emoglobina glicata (HbAlc), enzimi epatici, interleuchina-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), cistatina C, albumina urinaria e creatinina, tutti quantificati in un laboratorio centrale con metodi standard [8]. In tutti i soggetti, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD) basata sulla cistatina C [9]. Poiché lo scopo del presente studio era di indagare le associazioni tra diversi marker di rischio cardiometabolico e cpRNFLT, abbiamo utilizzato solo l'equazione basata sulla cistatina C che è stata recentemente segnalata come la migliore equazione per la valutazione del rischio cardiovascolare [10]. Lo stato di insufficienza renale cronica è stato definito come un rapporto albumina urinaria/creatinina maggiore o uguale a 30 mg/g e/o una diminuzione dell'eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

analisi statistica

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite in un ambiente R utilizzando la versione 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Per il confronto tra soggetti di sesso femminile e maschile, sono stati utilizzati rispettivamente il test t di Student spaiato (per variabili continue) o il test del chi quadrato (per variabili categoriali).

Come passaggio successivo, abbiamo esaminato le associazioni di vari biomarcatori antropometrici, oltre che cardiometabolici sul RNFLT settoriale. A tale scopo, sono state eseguite analisi di regressione lineare multivariabile per i singoli marcatori aggiustati per età, sesso e raggio del cerchio di scansione in tutti i modelli. Utilizzando queste covariate come variabili indipendenti nei rispettivi modelli, l'associazione di ciascun marcatore con cpRNFLT settoriale (variabile dipendente) è stata calcolata separatamente per il temporale (T), superiore temporale (TS), superonasale (NS), nasale (N), inferonasale (NI) e inferotemporale (TI) e globalmente (G).

Il raggio del cerchio di scansione è stato incluso come variabile indipendente in tutti i modelli poiché la dimensione dell'occhio e le caratteristiche ottiche della lente umana confondono la misurazione cpRNFLT [12-14]. Il raggio del cerchio di scansione reale (mm) è stimato dalle impostazioni di messa a fuoco utilizzate dalla macchina Spectralis, secondo un modello ampiamente utilizzato [15]. Poiché è stato dimostrato che sesso[4] ed età [14] influenzano il cpRNFLT, questi marcatori sono stati inclusi anche come covariate indipendenti in ciascun modello.

Successivamente abbiamo cercato di confrontare la forza relativa delle associazioni di tutti i biomarcatori con il cpRNFLT settoriale. Pertanto, è stata prodotta una mappa termica settoriale e globale di valori standardizzati da analisi multivariabili per ciascun cpRNFLT settoriale per tutti i biomarcatori e sono stati impiegati valori standardizzati nel codice colore della figura che rappresenta la forza di ciascuna associazione.

Come analisi di sensibilità, abbiamo ulteriormente convalidato i risultati delle analisi di regressione lineare per i marcatori lipidici con cpRNFLT settoriale stratificando la coorte in soggetti in trattamento con statine rispetto ai non utilizzatori di statine. A tale scopo, abbiamo utilizzato i codici di classificazione Anatomico Terapeutico Chimico (ATC) per estrarre i partecipanti trattati con gli inibitori della 3-idrossi{2}}metilglutaril coenzima A reduttasi (cioè le statine), riducendo così la sintesi del colesterolo. Per studiare i potenziali effetti di mediazione dello stato di fumo sull'associazione tra cpRNFLT e ilprofilo lipidico, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 è stato considerato statisticamente rilevante secondo Madrigal-Gonzalez et al. [16], così come Kass e Raftery [17].

In tutte le altre analisi, p value<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Fig.1 Heatmap dei coefficienti standardizzati per tutti i biomarcatori studiati e lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche circumpapillari globali e settoriali (qpRNFLT. Sono state trasmesse analisi di regressione lineare multivariabile separate per ciascuno dei biomarcatori (variabile indipendente) e il rispettivo settore o cpRNFLT globale (variabile dipendente). Tutti i modelli multivariabili sono stati aggiustati per età, sesso e raggio del cerchio di scansione Il metodo del tasso di scoperta dei falsi positivi è stato applicato per correggere i valori p per confronti multipli. Se i modelli di regressione lineare non mostravano un significato complessivo ( indicando che lo standardizzato non è valido in questo settore), viene rappresentato un quadrato bianco (vuoto).Per tutti i settori significativi, la forza, valutata dalla standardizzata B, così come la direzione, delle associazioni, sono codificati a colori.Quindi , le associazioni positive (nei colori rosso/caldoS) e negative (nei colori blu/freddi) sono ombreggiate in base ai rispettivi coefficienti standardizzati Abbreviazioni A LAT, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina ApoA1. apolipoproteina A1; ApoB, apolipoproteina B; ASAT aspartato aminotransferasi; BMI, indice di massa corporea; CKD, malattia renale cronica; DBP, pressione sanguigna diastolica; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata basata sulla cistatina C; GGT, gamma-glutamil transferasi; HbAIc, emoglobina glicata AIc; lipoproteine ​​ad alta densità HDL; hsCRP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità; interleuchina IL; LDL, lipoproteina a bassa densità; Lp(a), lipoproteina(a); SBP, pressione sanguigna sistolica; TG, trigliceridi; Rapporto vita-fianchi WHR. Settori della testa del nervo ottico; N, settore nasale NL settore inferonasale: NS. settore supernasale. , settore temporale: Jl, settore inferotemporale TS, settore superotemporale; G, globale (media complessiva)

Risultati

Caratteristiche di base dell'intera popolazione in studio (N =8952)

Le caratteristiche di base della coorte stratificate per sesso sono mostrate nella Tabella 1. L'età media ± deviazione standard della popolazione totale era di 57,8±12,4 anni. Nell'intera coorte, circa 1243 (13,9%) pazienti avevano il diabete. L'ipertensione era presente in 4444 (49,6%) soggetti e 1130 (12,6%) partecipanti hanno ricevuto un trattamento con statine. Inoltre, 1875 (20,9 percento) soggetti erano fumatori attuali. I soggetti di sesso femminile avevano marcatori di obesità (ossia, BMI, rapporto vita-fianchi), omeostasi del glucosio (cioè, glicemia a digiuno, insulina a digiuno, HbAlc), pressione sanguigna, albuminuria, interleuchina-6 ed enzimi epatici a confronto ai partecipanti maschi (tutti p<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">colesterolo, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabella 1). Gli spessori medi per i rispettivi cpRNFLT settoriali e cpRNFLT globali sono illustrati nella Tabella 2. I soggetti di sesso femminile avevano cpRNFLT globale significativamente più spesso e anche cpRNFLT regionale in tutti i settori rispetto ai partecipanti maschi (tutti p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Associazioni tra cpRNFLT settoriale e biomarcatori cardiometabolici

L'ispezione visiva di parametri clinici selezionati della funzione renale (es. eGFR) e del profilo lipidico (es. colesterolo HDL, colesterolo non HDL) ha rivelato che esiste una relazione lineare tra questi biomarcatori e cpRNFLT globale (file aggiuntivo 1: Fig. S1 ). Pertanto, in tutte le analisi successive sono stati utilizzati modelli di regressione lineare. Le associazioni multivariabili con cpRNFLT mediate in ciascuno dei sei rispettivi settori, così come la media globale, sono state calcolate separatamente per ciascun biomarcatore e settore con aggiustamento per potenziali covariate trovate nelle analisi precedenti, cioè età [6,14], sesso [4 ] e il raggio del cerchio di scansione [12-14]. È stata trovata, rispettivamente, un'associazione significativa e indipendente tra cpRNFLT globale e BMI, cistatina C, eGFR, categoria eGFR e presenza di CKD, nonché colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo non HDL, colesterolo LDL e ApoB (Tabella 3, Fig. 1). Questi risultati indicano che la funzione renale e il profilo lipidico contribuiscono a cpRNFLT. Poiché la correzione per confronti multipli potenzialmente aumenta gli errori di tipo II, l'analisi è stata ripetuta senza correzione FDR e ha rivelato risultati comparabili (dati non mostrati), il che dimostra che la presenza e l'assenza di effetti nei nostri risultati sono sufficientemente distinti l'uno dall'altro da spostare il significato criteri entro i limiti di molteplici rettifiche di confronto non modificano alcuna conclusione. Quando l'intera analisi è stata ulteriormente aggiustata per le anomalie dell'ONH cliniche e subcliniche derivate dall'SD-OCT (incluso il glaucoma e altre malattie dell'ONH), nonché per la diagnosi e i farmaci del glaucoma riportati dai pazienti, le associazioni di tutti i biomarcatori studiati e cpRNFLT erano virtualmente invariato in termini di dimensione e direzione dell'effetto (file aggiuntivo 2: tabella S1).

Funzione renale e cpRNFLT settoriale

Le associazioni di cpRNFLT con i marcatori della funzione renale sono rimaste praticamente le stesse in tutti e tre i settori temporali (cioè T, TS, TI), così come NI (Tabella 3, Fig. 1). Più in dettaglio, cpRNFLT globale, temporale e NI erano significativamente e indipendentemente associati con cistatina C, eGFR, categoria eGFR e stato di CKD (Fig. 1). Pertanto, eGFR è stato positivamente associato a cpRNFLT nei rispettivi settori indicando che una migliore funzione renale è collegata a cpRNFLT più spesso (Fig. 1). Al contrario, la cistatina C, la categoria eGFR e lo stato di CKD erano inversamente correlati a cpRNFLT nei rispettivi settori con le associazioni più forti osservate in TI ea livello globale (Fig.1). Per 1 mg/l di aumento della cistatina C, si è verificata una diminuzione di -2,2 μm nel cpRNFLT globale (Tabella 3).

Profilo lipidico e cpRNFLT settoriale

I marcatori lipidici erano statisticamente significativamente e indipendentemente associati con cpRNFLT settore-specifico per colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo non HDL, colesterolo LDL e ApoB, nei settori TS, TI, NS, NI e globalmente (Tabella 3, Fig.1 ).

Per le particelle lipidiche contenenti ApoB (cioè, colesterolo non HDL, colesterolo LDL, colesterolo totale), è stata trovata una correlazione positiva tra ciascuna misura lipidica e cpRNFLT settore-specifico ad eccezione di T e N, e le associazioni più forti sono state osservate per non- Colesterolo HDL e colesterolo LDL (Fig. 1). Al contrario, il colesterolo HDL era correlato negativamente e statisticamente in modo significativo con cpRNFLT in TS, TI e globalmente (Fig. 1) indicando che il colesterolo HDL è inversamente correlato a cpRNFLT rispetto alle particelle lipidiche contenenti ApoB. Quindi, un avversoprofilo lipidico(cioè, colesterolo totale alto, colesterolo non HDL alto, colesterolo LDL alto, colesterolo ApoB alto, colesterolo HDL basso) è correlato in modo indipendente e statisticamente significativo al cpRNFL più denso (Fig. 1). Clinicamente, per 1 mmol/aumento del colesterolo non HDL, si è verificato un aumento di 0,5 μm nel cpRNFLT globale (Tabella 3).

Altri biomarcatori e cpRNFLT settoriali

Il fumo attuale era significativamente e indipendentemente correlato al cpRNFLT nel settore T e in tutti i settori nasali (cioè NS, NI, N) (Tabella 3, Fig. 1). L'associazione positiva tra cpRNFLT globale e BMI è stata confermata anche nei settori NS e NI (Tabella 3, Fig. 1). Inoltre, lo stato del diabete e la gamma-glutamiltransferasi erano significativamente associati rispettivamente a TI e NI del cpRNFLT (Tabella 3, Fig. 1).

Sebbene non abbiamo trovato un'associazione tra cpRNFLT e marcatori infiammatori (Tabella 3, Fig.1), l'infiammazione potrebbe mediare i risultati osservati. Pertanto, tutte le analisi sono state ulteriormente aggiustate per hsCRP e i risultati sono rimasti praticamente invariati con un ulteriore aggiustamento per l'infiammazione (file aggiuntivo 3: tabella S2). Inoltre, quando si utilizzava l'interleuchina-6 invece di hsCRP, sono state osservate associazioni comparabili (dati non mostrati).

Analisi di sensibilità: gruppi di rischio per CKD, trattamento con statine, stato di fumatore e stato di glaucoma

Per verificare i nostri risultati ottenuti da analisi multivariabili per marcatori difunzione renale, abbiamo stratificato l'intera coorte in base ai gruppi di rischio di CKD secondo KDIGO [11]. I soggetti con insufficienza renale cronica avanzata (ad es. rischio moderato/alto/molto alto) avevano un cpRNFL globale e settoriale significativamente più sottile rispetto ai partecipanti senza insufficienza renale cronica (basso rischio; file aggiuntivo 4: tabella S3) a supporto dei nostri risultati dai modelli di regressione (tabella 3).

Utilizzando un approccio simile, i pazienti in trattamento con statine hanno mostrato un cpRNFL globale, oltre che temporale, significativamente più sottile rispetto agli utenti non statine (file aggiuntivo 5: tabella S4). Quando le analisi multivariabili di cpRNFLT e del profilo lipidico sono state stratificate in base all'uso di statine, le associazioni traprofilo lipidicoe cpRNFLT sono rimasti simili per i non utilizzatori di statine rispetto all'intera coorte (file aggiuntivo 6: tabella S5). Al contrario, i pazienti in trattamento con statine hanno mostrato un'associazione positiva, significativa e indipendente del colesterolo non-HDL con cpRNFLT nel settore NS , nonché a livello globale (file aggiuntivo 6: tabella S5).

Abbiamo ulteriormente studiato se lo stato di fumo media i nostri risultati osservati di cpRNFLT con profilo lipidico poiché sia ​​il fumo che il profilo lipidico erano associati in modo controintuitivo positivamente con cpRNFLT. Utilizzando la differenza del criterio di informazione bayesiano (△BIC), lo stato di fumo non ha un effetto additivo sui modelli di regressione lineare per cpRNFLT con marcatori lipidici avversi (tutti △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Se si includono diversi possibili fattori confondenti di cpRNFLT (ad es. età, sesso, raggio di scansione, stato di fumo, eGFR, colesterolo non HDL e hsCRP) in un modello di regressione per ciascun settore e, a livello globale, età, sesso, raggio di scansione, eGFR, e il colesterolo non HDL è risultato essere i fattori più importanti che contribuiscono in modo indipendente ai cambiamenti di cpRNFLT (dati ora mostrati). Collettivamente, questi dati supportano i nostri risultati di associazioni indipendenti difunzione renale, così come il profilo lipidico, con cpRNFLT (Tabella 3).

Poiché l'assottigliamento di cpRNFL è associato al glaucoma [18], abbiamo quindi cercato di indagare se un profilo lipidico avverso è similmente associato a cpRNFLT in pazienti con anomalie dell'ONH, diagnosi di glaucoma auto-riferita e/o farmaci per il glaucoma (N= 1180 ).In questo sottoinsieme, le associazioni di marcatori lipidici e cpRNFLT erano praticamente invariate (file aggiuntivo 8:Tabella S7) rispetto all'intera coorte (Tabella 3).

Discussione

Nel presente studio, identifichiamo potenziali marcatori antropometrici e cardiometabolici che sono associati in modo indipendente e significativo con cpRNFLT settore-specifico utilizzando un ampio set di dati comprendente 10,000 soggetti profondamente fenotipizzati [8]. Poiché troviamo che diversi biomarcatori renali e metabolici sono associati a cpRNFLT, l'implementazione traslazionale dei profili cpRNFLT alle cliniche e alla ricerca richiede un aggiustamento per questi fattori confondenti in studi futuri.

Segnaliamo che un calcolo dell'eGFR basato sulla cistatina C, cioè attualmente la migliore equazione per la valutazione del rischio cardiovascolare [10], era indipendentemente associato a cpRNFLT. Per quanto ne sappiamo, nessun precedente studio su larga scala basato sulla popolazione ha studiato l'effetto difunzione renalesul cpRNFLT settoriale. Un piccolo studio su 60 pazienti con retinopatia diabetica rispetto a 20 controlli sani ha anche mostrato che un RNFLT più sottile è correlato all'aumento dell'urea sierica e della creatinina, cioè altri due marker surrogati di disfunzione renale [19]. Inoltre, i dati di una coorte cinese di 1408 pazienti con diabete di tipo 2 hanno anche rivelato una relazione positiva tra eGFR e cpRNFLT [20]. Nonostante alcune correlazioni simili [21], ci asteniamo dal confrontare i nostri dati derivati ​​​​da SD-OCT con alcuni studi precedenti che valutavano cpRNFLT mediante fotografia del fondo oculare. In sintesi, un cpRNFLT più sottile è una caratteristica della CKD, un fattore di rischio consolidato per la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) e la mortalità [10,22]. Poiché i nostri dati mostrano un'associazione indipendente tra la funzione renale e cpRNFLT, gli studi futuri devono indagare se cpRNFLT potrebbe predire il rischio di CKD progressiva e/o mortalità, nonché identificare meccanicamente se la funzionalità renale compromessa compromette le caratteristiche RNFL simili alle lesioni cerebrali, ad es. , lesioni della sostanza bianca, infarto cerebrale silente, microsanguinamenti e atrofia cerebrale [23].

Un insieme distinto di marcatori lipidici avversi era significativamente e positivamente associato a cpRNFLT nella nostra coorte. Quindi, totalecolesterolo, il colesterolo non HDL, il colesterolo LDL e l'apoB circolante sono predittori positivi di cpRNFLT settoriale nella maggior parte dei settori ad eccezione del T. È interessante notare che l'apoB è l'apolipoproteina primaria dei chilomicroni, lipoproteine ​​a densità molto bassa, lipoproteine ​​a densità intermedia, e particelle LDL, riassunte collettivamente come colesterolo non HDL. Pertanto, risultati simili nei nostri modelli per colesterolo non HDL e apoB convalidano i nostri risultati. Inoltre, il colesterolo LDL è il componente principale del colesterolo totale e, pertanto, l'associazione del colesterolo totale con cpRNFLT è più debole ma comunque paragonabile al colesterolo apoB, non-HDL e al colesterolo LDL. Le suddette associazioni positive di particelle lipidiche avverse con cpRNFLT nella nostra ampia coorte sono interessanti, poiché queste particelle lipidiche, ad esempio il colesterolo totale [24] e il colesterolo LDL [25], predicono anche un aumento della mortalità vascolare e complessiva. Inoltre, il colesterolo HDL è associato a un profilo di rischio cardiovascolare benefico e a una ridotta mortalità [26]. In accordo con i nostri dati sulla correlazione positiva di cpRNFLT e particelle lipidiche avverse contenenti apoB, il colesterolo HDL è associato negativamente con cpRNFLT settoriale. Collettivamente, i nostri dati indicano che un profilo lipidico avverso valutato da apoB elevato, colesterolo non HDL elevato, il colesterolo LDL alto e il colesterolo HDL basso sono correlati in modo indipendente e statisticamente significativo a un cpRNFLT più denso. È importante sottolineare che la presenza di anomalie dell'ONH cliniche e subcliniche derivate dall'SD-OCT (incluso il glaucoma e altre malattie dell'ONH), nonché la diagnosi e la terapia del glaucoma segnalati dai pazienti, non hanno influenzato i risultati osservati (file aggiuntivo 8: Tabella S7). Fisiopatologicamente, la retina è in grado di assorbire rapidamente particelle di colesterolo distinte dalla circolazione [27]. Inoltre, molte proteine ​​e recettori rilevanti necessari per l'assorbimento, il trasporto, il metabolismo, la sintesi e l'efflusso di colesterolo e altre molecole lipidiche [28] sono espressi nelle cellule dell'RNFL umano (cioè, cellule gangliari e tipi di cellule gliali come astrociti e cellule di Müller)[29,30]. Inoltre, i farmaci ipolipemizzanti, ad esempio le statine, sono permeabili alla barriera emato-retinica [31] e il trattamento cronico (cioè per 6 settimane) con simvastatina nei topi riduce il contenuto totale di colesterolo retinico del 24 percento [31]. più in dettaglio, la simvastatina ha ridotto la biosintesi del colesterolo retinico e, in misura minore, ha aumentato l'assorbimento retinico del colesterolo sierico portando a un ridotto contenuto di colesterolo retinico [31]. Nel complesso, è probabile che la sintesi lipidica retinica sia il principale motore del contenuto di colesterolo retinico, ma anche i lipidi circolanti e i composti ipolipemizzanti contribuiscono in modo significativo ai livelli di colesterolo retinico [31, 32].

Pertanto, l'aumento dei livelli di lipidi circolanti ipoteticamente potrebbe indurre il traffico di lipidi dal flusso sanguigno al tessuto retinico peripapillare e, contemporaneamente, aumentare il volume di cpRNFL mediante accumulo di lipidi. Inoltre, le particelle lipidiche disregolate potrebbero contribuire a variazioni di volume e all'accumulo di depositi di colesterolo nelle cellule endoteliali e nei periciti del sistema vascolare attorno alla testa del nervo ottico. Inoltre, la ritenzione di lipoproteine ​​negli strati retinici potenzialmente induce modificazioni lipidiche (cioè lipoproteine ​​ossidate, diverse forme di colesterolo) ed effetti negativi pro-infiammatori e pro-angiogenici a valle, un fenotipo simile alla coronaropatia aterosclerotica [33]. È importante notare in questo contesto che un profilo lipidico avverso non può prevenire il glaucoma poiché entrambi i processi differiscono fisiopatologicamente. Di conseguenza, il decadimento delle fibre nervose nel glaucoma potrebbe essere clinicamente oscurato in pazienti con un profilo lipidico avverso a causa di un effetto netto di cpRNFLT "normale".

La nostra riduzione dei livelli lipidici osservati nella circolazione, così come la diminuzione del cpRNFLT settoriale, nei soggetti trattati con statine, rispetto ai non utilizzatori di statine (file aggiuntivo 5: Tabella S4), supportano ulteriormente l'ipotesi di un accumulo guidato dalla differenza di concentrazione di lipidi nel tessuto retinico peripapillare e nei vasi sanguigni.

È importante sottolineare che dopo aver stratificato la coorte in soggetti trattati con statine rispetto ai non utilizzatori di statine, la direzione delle associazioni è rimasta praticamente la stessa (sebbene la significatività statistica sia stata in parte persa nel gruppo trattato con statine) (file aggiuntivo 7: tabella S6). Le potenziali ragioni per gli effetti osservati includono un metabolismo lipidico alterato dovuto al trattamento con statine; dissociazione della connessione cpRNFLT al profilo lipidico da parte del trattamento con statine, che non può invertire il fenotipo cpRNFLT (in contrasto con gli effetti delle statine sui marcatori lipidici); e/o un numero ridotto (N= 1130) di soggetti inclusi nella sottoanalisi. Poiché l'assottigliamento della cpRNFL è associato a neuropatie come il glaucoma[34, 35] e malattie sistemiche come il diabete mellito, anche prima dello sviluppo dei tipici difetti retinici correlati alla retinopatia diabetica [36-38], i dati sui lipidi nell'intera coorte può sembrare controintuitivo. D'altra parte, i nostri risultati sui lipidi sono in analogia con l'effetto controintuitivo dello stato di fumo su cpRNFLT. Qui, il fumo è anche positivamente associato all'ispessimento di cpRNFLT nei settori nasali N, NS e NI nella nostra coorte, simile a un profilo lipidico avverso. È interessante notare che questi dati sono in accordo con i risultati di una recente meta-analisi [6] in cui una correlazione positiva tra fumo attuale o precedente e cpRNFLT globale è stata trovata anche nel Rotterdam Ⅱ e nello studio Montrachet [6]. Un ulteriore piccolo studio caso-controllo di Telerik [39] mostra anche RNFL numericamente più spesso nei tre settori nasali (ma la significatività statistica è stata raggiunta solo nel settore NI). Poiché il fumo interferisce potenzialmente con il profilo lipidico [40], abbiamo studiato gli effetti di mediazione dello stato di fumo e del profilo lipidico. Qui, lo stato di fumo non ha interferito con le associazioni osservate di cpRNFLT con il profilo lipidico (file aggiuntivo 7: Tabella S6) suggerendo effetti separati di entrambe le variabili, cioè lo stato di fumo e il profilo lipidico, su cpRNFLT.

In contrasto con le associazioni significative osservate perfunzione renalee dislipidemia in relazione a cpRNFLT, non abbiamo osservato correlazioni significative tra cpRNFLT e marcatori di infiammazione, omeostasi del glucosio, funzionalità epatica, pressione sanguigna e obesità nella nostra analisi settoriale che studia sei settori e a livello globale. Sebbene siamo consapevoli dell'associazione tra lo stato del diabete e l'assottigliamento del cpRNFLT in alcuni studi [5,41] ma non in tutti [7], il nostro ampio studio sulla popolazione suggerisce che i medici non hanno bisogno di considerare questi marcatori di rischio cardiometabolico come potenziali fattori confondenti nel settore -esame specifico cpRNFLT.

Sulla base dei nostri risultati, si è tentati di ipotizzare se l'incorporazione dei nostri nuovi biomarcatori identificati legati all'RNFLT (ad es. funzione renale, profilo lipidico, stato di fumatore) in aggiunta ai parametri convenzionali (ad es. età, sesso, raggio del cerchio di scansione) migliorerà la diagnosi delle malattie oculari precoci sulla base di cpRNFLT.

Questo studio presenta diversi limiti: in primo luogo, la popolazione in studio era costituita prevalentemente da soggetti europei e, pertanto, i risultati potrebbero non essere generalizzabili a popolazioni di diverse etnie. In secondo luogo, il disegno trasversale di questo studio non consente conclusioni causali. Tuttavia, i punti di forza del presente studio includono un gran numero di soggetti profondamente fenotipizzati a un livello molto elevato di standardizzazione, nonché un approccio statistico completo che tiene conto di diverse importanti covariate.

Conclusione

In conclusione, i marcatori della funzione renale e del metabolismo lipidico sono predittori indipendenti di cpRNFLT settoriale in uno studio di popolazione ampio e profondamente fenotipato e dovrebbero essere inclusi come importanti covariate negli studi futuri su cpRNFLT.

Dettagli dell'autore

Centro di ricerca sulle malattie della civiltà (LIFE), Università di Lipsia, Lipsia, Germania. Istituto di informatica medica, statistica ed epidemiologia (MISE), Università di Lipsia, Lipsia, Germania. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. "Dipartimento di Medicina Il-Endocrinologia, Nefrologia, Reumatologia, Centro medico dell'Università di Lipsia, Lipsia, Germania.3 Istituto di Medicina di Laboratorio, Chimica Clinica e Diagnostica Molecolare, Università di Lipsia, Lipsia, Germania, 'Dipartimento di Scienze Cliniche, Intervento e Tecnologia, Divisione di Medicina Renale, Karolinska Institutet, Stoccolma, Svezia.

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