Linfangectasia renale, una rara complicanza dopo il trapianto di rene
Mar 10, 2022
Contatto: ali.ma@wecistanche.com
Aghiles Hamroun et al
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INTRODUZIONE
Le complicanze chirurgiche sono un problema importante doporenetrapianto.Linfaticosono frequenti i disturbi, in particolare linfocele, linforrea o linforragia che si verificano più spesso nei primi mesi dopo il trapianto e interessano fino al 40% deirenedestinatari di trapianto.1Oltre ai fattori di rischio chirurgico, sono stati sempre più riconosciuti altri fattori che contribuiscono, come l'obesità, alcuni farmaci immunosoppressori e gli episodi di rigetto acuto.2La diagnosi è stata migliorata insieme allo sviluppo di esami di imaging all'avanguardia e all'ampio uso della risonanza magnetica (MRI).3Fino al 15% dei linfoceli richiede un trattamento specifico, la cui opzione più efficace è la fenestrazione laparoscopica, dato l'alto rischio di recidiva dopo il semplice drenaggio percutaneo.4
Linfangectasia renale, nota anche come renalelinfangiomatosi,5–7è una complicanza rara doporenetrapianto. Questa rara condizione, il più delle volte benigna, è caratterizzata da ectasia per pelvica, perirenale e/o intrarenalelinfaticonavi. Poche descrizioni sono state riportate in letteratura, eccezionalmente doporenetrapianto,7 e attualmente ci sono solo dati scarsi sulla presentazione clinica,fisiopatologia, e opzioni terapeutiche nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Presentiamo qui due casi direnetrapiantolinfangectasia rivelata da ascite persistente e dolore addominale atipico, senzarenedisfunzione del trapianto.
CASO 1
Un 34-uomo di un anno è stato indirizzato al nostro dipartimento per ascite refrattaria 10 anni dopo la primarenetrapianto per malattia renale allo stadio terminale secondaria a glomerulosclerosi focale e segmentale idiopatica. Aveva sperimentato un rigetto umorale subclinico acuto, dimostrato dalla biopsia, rivelato dalla presenza di antigeni specifici del donatore de novo 4 anni dopo il trapianto. Il rigetto è stato trattato con corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa e immunoassorbimento (10 sessioni). Il livello di creatinina sierica è rimasto stabile a 0,9 mg/dl, così come il rapporto albumina urinaria/creatinina a 50 mg/g. È stato quindi mantenuto con una combinazione di tacrolimus, mofetile micofenolato e steroidi. L'ascite è apparsa gradualmente 8 anni dopo il trapianto, portando a un crescente disagio. Non c'era alcun segno associato di edema periferico. La funzione cardiaca era normale e non c'era sindrome nefrosica. L'ascite era trasudativa, non chilosa e senza evidenza di malattie infettive o maligne. La risonanza magnetica addominale non ha mostrato anomalie strutturali del fegato e la tomografia a emissione di positroni non ha trovato alcuna evidenza di cancro o malattia linfomatosa. Non c'era anche alcun segno di linfonodi retroperitoneali o fibrosi. È stata eseguita anche una biopsia epatica che non ha rivelato alcuna anomalia significativa. Data l'ipotesi di iperplasia nodulare rigenerativa indotta da micofenolato, che potrebbe non essere rilevata sui risultati della biopsia, è stata eseguita una conversione in un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) dei mammiferi (mTOR). L'urografia a risonanza magnetica (MR-urografia) ha mostrato una significativa nefromegalia (13,7 cm, 603 cc) con più raccolte di liquidi pluriloculari periferici ai poli superiore e inferiore dell'innesto renale, nonché un'estesa ascite responsabile dell'idrocele inguinoscrotale (Figure 1a e 1b). È stata eseguita una biopsia dell'innesto renale che ha rivelato un rigetto umorale attivo cronico e un significativo edema interstiziale, ma nessun argomento per il disturbo linfoproliferativo post-trapianto. Retrospettivamente, il rene trapiantato aveva un aspetto normale al momento del prelievo senza cisti rilevata. Tuttavia, 4 anni prima del recente episodio di ascite (6 anni dopo il trapianto), è stata eseguita un'ecografia a causa del dolore intermittente nell'area del trapianto: le sue dimensioni erano già aumentate (13 cm) e una quantità significativa di liquido ({{23 }} mm di spessore) ha delineato l'innesto, che ha sostenuto la linfangectasia perirenale (Figura 2). Questo ci ha portato a concludere la linfangiomatosi corticale e perirenale. Un anno dopo la conversione di mTOR, il paziente ha sperimentato un migliore controllo dell'ascite e sollievo dal dolore, ma il volume dell'innesto renale era ancora moderatamente in aumento (14,3 cm, 654 cc). Per quanto riguarda la funzionalità del trapianto, il livello di creatinina sierica è rimasto stabile a 1,1 mg/dl. Per il trattamento dell'idrocele inguinoscrotale è stata proposta anche una chirurgia parietale protesica secondo la procedura di Lichtenstein, ma il paziente ha preferito rifiutare la proposta.
CASO 2
Un uomo di 35-anni è stato inviato al nostro dipartimento per dolore pelvico cronico associato a sintomi urinari 8 anni dopo il primo trapianto di rene per malattia renale allo stadio terminale secondaria a sindrome emolitica e uremica tipica dell'infanzia. Cinque anni dopo il trapianto, ha sperimentato un rigetto umorale acuto subclinico comprovato da biopsia (biopsia dell'innesto eseguita a causa dell'antigene donatore specifico de novo). Pertanto, è stato sottoposto a un trattamento che combinava corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa e sei sessioni di plasma ex-change. Il livello di creatinina sierica renale è rimasto stabile a 1,1 mg/dl così come il rapporto albumina/creatinina urinaria a 32 mg/g. La terapia immunosoppressiva di mantenimento si basava su una combinazione di tacrolimus, mofetile micofenolato e steroidi. Visti i recenti sintomi, è stata eseguita un'ecografia addominale che ha riscontrato una significativa nefromegalia (16 cm), associata a normali cavità pielocaliceali, cisti periferiche multiple, ascite periepatica e perisplenica. All'esame obiettivo non c'era alcun segno di edema periferico. Anche il compagno della vena del trapianto era considerato turbolento. È stata eseguita una risonanza magnetica addominale e non ha trovato alcuna evidenza di malattia linfomatosa peritoneale, linfonodi retroperitoneali patologici o fibrosi. La venografia dell'ileo-vena cava ha escluso qualsiasi stenosi venosa dell'innesto. Infine, l'urografia RM e l'angiografia RM dell'innesto renale hanno confermato la nefromegalia maggiore (8.5 - 12.5 - 17 cm, 729 cc), le cisti parafiletiche multiple, le linfangectasie pericapsulari e l'infiltrazione edematosa di grasso perirenale, il tutto è responsabile della compressione della vescica. Retrospettivamente, al momento del trapianto, l'innesto renale misurava 11,3 cm, senza cisti. Nessuna cisti periferica era stata descritta al momento del trapianto, né su un'altra ecografia eseguita 2 anni dopo. Quando la biopsia del trapianto renale è stata eseguita per diagnosticare il rigetto umorale acuto subclinico 3 anni dopo il trapianto, la dimensione del rene era di 13,5 cm. Sulla base dell'esito dell'imaging (in particolare dell'urografia RM), è stata effettuata la diagnosi di linfangiomatosi da trapianto renale con uno sviluppo perilare specifico (Figure 1c e 1d) e il micofenolato mofetile è stato commutato su mTOR. Sebbene l'ascite fosse meglio controllata, la dimensione dell'innesto è aumentata significativamente 6 mesi dopo (8.5 - 13.5 - 18 cm, 910 cc). mTOR è stato quindi ritirato e il mofetile micofenolato è stato riavviato. Tre mesi dopo, il volume dell'innesto renale è parzialmente diminuito (17 cm, 770 cc) ma l'ascite è ricomparsa.
DISCUSSIONE
Descriviamo due casi di linfangectasia da trapianto renale responsabile di ascite persistente e nefromegalia sintomatica rivelata da dolore pelvico cronico atipico e complicanze meccaniche locali: idrocele inguinoscrotale (paziente 1) e compressione vescicale (paziente 2).
La linfangectasia renale è una patologia estremamente rara. Sono stati segnalati solo 50 casi, quasi esclusivamente nei reni nativi.7 La sua fisiopatologia rimane poco chiara. È stata ipotizzata una connessione difettosa tra vasi linfatici renali e grandi linfatici retroperitoneali. Ciò porterebbe all'accumulo di liquido linfatico e indurrebbe iperpressione ed ectasia dei vasi linfatici, contribuendo alla formazione di raccolte intra e perinefriche. Anatomicamente, i vasi linfatici sono particolarmente abbondanti nella corteccia, a differenza del midollo.8,9 Lo sviluppo dei vasi linfatici è controllato da fattori pro-linfangiogenici (fattori di crescita endoteliale vascolare [VEGF] C e D) che si legano ai recettori VEGF3. Per quanto ne sappiamo, solo un precedente rapporto ha descritto linfangectasia in un innesto renale.7 L'ipotesi meccanica non può spiegare completamente la fisiopatologia della malattia perché l'anastomosi dei vasi linfatici non viene mai eseguita durante il trapianto di rene. Va comunque sempre esclusa un'altra causa di ostruzione linfatica meccanica: nel caso del paziente2, ad esempio, è stata eseguita anche l'angio-RM data l'ipotesi iniziale di attorcigliamento della vena. È stata suggerita una predisposizione genetica ma l'esito dei reni appaiati è sconosciuto in entrambi i nostri casi. Tuttavia, la morfologia di questi trapianti di rene era normale al momento del prelievo. Infine, l'ipotesi della sovrapproduzione linfatica e del potenziamento della linfangiogenesi a causa di eventi pro-infiammatori, come rigetto acuto o danno renale acuto, sembra essere la più interessante, queste situazioni promuovono precisamente la secrezione di VEGFC/VEGFD da parte delle cellule epiteliali tubulari corticali e midollari.1,8,9A causa dei continui progressi nella gestione del rigetto del trapianto di rene negli ultimi anni, questo potrebbe anche spiegare perché questa entità patologica è stata descritta solo di recente per la prima volta nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Considerando l'ascite atipica e la nefromegalia, eravamo principalmente preoccupati per la diagnosi del disturbo linfoproliferativo post-trapianto. I nostri due pazienti erano stati trapiantati per quasi 10 anni ed entrambi gli innesti sono stati forniti da giovani donatori (rispettivamente di 23 e 28 anni). È interessante notare che nei due casi precedentemente descritti da Dawidek et al,.7i donatori erano pediatrici. Un'altra caratteristica comune tra i nostri casi e quelli descritti in precedenza è la storia passata di rigetto acuto. Ricoverato2, le lesioni attive associate al rigetto umorale cronico erano ancora presenti al momento della diagnosi. Pertanto, come accennato in precedenza, uno stato di infiammazione cronica potrebbe aver promosso la linforrea. In contrasto con la linfangectasia renale nei reni nativi, che è spesso associata a disfunzione renale, la funzione del trapianto è stata ben preservata in questi pazienti trapiantati nonostante i loro precedenti episodi di rigetto.7Si può ipotizzare che un elevato VEGFC possa svolgere un ruolo protettivo contro la fibrosi renale.8
Questi due casi mostrano diversi modelli di presentazione anatomica, dall'interessamento corticale a quello peri-ilare, ed evidenziano come l'approccio diagnostico possa essere particolarmente impegnativo.3,5,6 Precedenti esami di imaging hanno rivelato un progressivo ingrossamento dell'innesto renale in entrambi i pazienti e un'ecografia dell'innesto renale era già ha suggerito la diagnosi di linfangectasia 3 anni prima nel paziente 1. In entrambi i pazienti, prima della comparsa dei sintomi clinici, i radiologi hanno già descritto la presenza di un sottile strato ipoecogeno perirenale o di cisti periferiche, suggerendo linfangectasia intra o perirenale. La linfangectasia renale è quindi una diagnosi di esclusione che si basa sui risultati combinati degli esami di imaging sequenziale (ecografia, tomografia computerizzata, risonanza magnetica).6 L'ascite sembra essere un importante criterio diagnostico condiviso da tutti i casi descritti fino ad ora. È anche possibile che, in assenza di ascite, la diagnosi non possa mai essere fatta, dato il difficile approccio diagnostico e le anomalie di imaging non facilmente rilevabili nella fase iniziale della malattia.
Poiché la fisiopatologia è ancora poco conosciuta, attualmente non esiste un trattamento efficace e sono state applicate strategie utilizzate per la gestione dei linfoceli.1,7Nella serie di casi di Dawidek et al.,7 nonostante diverse procedure invasive (drenaggio percutaneo, marsupializzazione, sclerosante della capsula renale e sigillatura), l'esito alla fine ha portato a un'ascite refrattaria che ha portato a un trapianto di ectomia per entrambi i pazienti. È stato menzionato l'uso della linfangiografia e dell'embolizzazione, ma questa procedura sarebbe stata particolarmente rischiosa e non contributiva data la difficoltà pratica di cateterizzare i vasi linfatici dell'innesto, che non sono anastomizzati al sistema di drenaggio del ricevente. Anche la questione della nefrostomia e della marsupializzazione è stata sollevata ma non mantenuta data la bassa resa attesa: infatti, a differenza del grande linfocele classico, la linfangectasia renale è costituita da una complessa rete di piccole raccolte cistiche multiple sviluppate attorno o addirittura all'interno del parenchima renale. A causa dell'esperienza infruttuosa riportata da Dawidek et al.7 con queste opzioni di trattamento e del rischio sostanziale di perdita del trapianto mentre la funzione renale era ancora preservata nei nostri riceventi, non abbiamo optato per alcuna gestione invasiva dopo la discussione collegiale. Poiché mTOR è ampiamente utilizzato nel trapianto di rene e potrebbe inibire la linfangiogenesi, il che potrebbe spiegare la loro significativa associazione con un aumento del rischio di linfocele,1,9 abbiamo proposto la conversione da mofetile micofenolato a everolimus. In entrambi i pazienti, abbiamo osservato un migliore controllo dell'ascite ma nessun impatto sull'allargamento dell'innesto, il che suggerisce un effetto limitante sulla linfangiogenesi e/o sul drenaggio linfatico senza influenzare la sovrapproduzione linfatica. Dopo l'interruzione di mTORi nel paziente2, il volume dell'innesto è diminuito ma l'ascite è ricomparsa rapidamente. Inoltre, a causa della funzionalità renale preservata e dell'assenza di sindrome edematosa periferica in entrambi i nostri pazienti, non abbiamo prescritto alcun trattamento diuretico. È quindi improbabile che il controllo dell'ascite sia correlato a qualsiasi variazione del volume del sangue. Tuttavia, data la mancanza di effetto mTORi sul decorso della linfangectasia nello studio di Dawidek et al.,7 qualsiasi conclusione in merito a questa opzione terapeutica deve essere tratta con cautela. Infine, in assenza di una terapia efficace, l'ectomia del trapianto potrebbe essere discussa in base all'impatto deleterio della linfangectasia sulla qualità della vita.
La linfangectasia è una causa eccezionale di nefromegalia e ascite atipica nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.7La sua prognosi dipende da complicanze meccaniche locali. I due casi attuali e quelli precedentemente segnalati condividono diverse caratteristiche comuni: esordio tardivo dopo il trapianto (da 5 a 10 anni dopo il trapianto), riceventi e donatori più giovani e una storia di rigetto acuto ma preservata la funzione dell'innesto a lungo termine. L'imaging mostra presentazioni anatomiche molto eterogenee. Il risultato dopo l'introduzione e l'interruzione di mTOR porta nuove intuizioni sulla fisiopatologia della linfangectasia. Un approccio diagnostico multidisciplinare, basato sull'imaging sequenziale, può aiutare a evitare diagnosi errate e numerosi esami invasivi e costosi (Tabella 1).
CONTRIBUTI D'AUTORE
Concettualizzazione: AH, PP, MM, SB, MH, AL. Acquisizione dati: AH, PP, MM, MH, AL. Redazione manoscritti: AH, AL, PP, MH. Revisione critica: AH, PP, MM, SB, MH, AL. Approvazione manoscritto: tutti gli autori.
INFORMATIVA
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.
CONSENSO DEL PAZIENTE
Entrambi i pazienti di questi casi clinici hanno dato il loro consenso alla pubblicazione.
RIFERIMENTI
1. Ranghino A, Segoloni GP, Lasaponara F, Biancone L. Patologie linfatiche dopo trapianto renale: nuove intuizioni per una vecchia complicanza. Clin Kidney J. 2015;8:615–622.
2. Minetti EE. Linfocele dopo trapianto renale, una complicanza medica. J Nephrol. 2011;24:707–716.
3. Sarikaya B, Akturk Y, Bekar U, Topaloglu S. Linfangiomatosi renale bilaterale che imita l'idronefrosi: risultati urografici TC multidetector. Imaging addominale. 2006;31: 732–734.
4. Lucewicz A, Wong G, Lam VWT, et al. Gestione del linfocele sintomatico primario dopo trapianto di rene: una revisione sistematica. Trapianto. 2011;92:663–673.
5. Wani NA, Kosar T, Gojwari T, Qureshi UA. Prelievi di liquido perinefrico da linfangectasia renale. Sono J Kidney Dis. 2011;57:347–351.
6. Elbanna KY, Almutairi BM, Zidan AT. Linfangectasia renale bilaterale: reperti radiologici mediante ecografia, tomografia computerizzata e risonanza magnetica. J Clin Imaging Sci. 2015;5:6.
7. Dawidek MT, Aquil S, Alogaili R, et al. Linfangectasia renale nel rene trapiantato: serie di casi e revisione della letteratura. Trapianto. 2020;104:172–175.
8. Tanabe K, Wada J, Sato Y. Mirare all'angiogenesi e alla linfangiogenesi nella malattia renale. Nat Rev Nephrol. 2020;16: 289–303.
9. Russell PS, Hong J, Windsor JA, Itkin M, Phillips ARJ. Linfatici renali: anatomia, fisiologia e implicazioni cliniche. Fisiolo anteriore. 2019;10:251.