Progressi della ricerca nell'immunoterapia tumorale di Star Target CD47

Contatto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, una proteina transmembrana, è una molecola glicoproteica di superficie cellulare che appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline e si lega a una varietà di proteine, tra cui integrina, trombospondina-1 e proteina alfa regolata dal segnale (SIRP).

Nel 2009, il professor Irving L. Weissman, un noto esperto di cellule staminali tumorali presso la Stanford University School of Medicine, ha pubblicato un articolo su Cell, mostrando che le cellule tumorali esprimono altamente CD47, che rilascia "non mangiarmi" legandosi a segnale alfa della proteina regolatrice (SIRP ) sulla superficie dei macrofagi. segnale, impedendo così alle cellule tumorali di essere fagocitate dai macrofagi.

Negli ultimi anni, l'accumulo di dati ha dimostrato che l'asse CD47-SIRP è un checkpoint immunitario chiave in diversi tumori, comprese le neoplasie ematologiche, simile al PD-1/PD-L1 nei tumori solidi. CD47-Il blocco SIRP è emerso come una strategia di blocco del checkpoint immunitario di nuova generazione per vari tumori maligni dopo PD-1/PD-L1.

Tuttavia, prima di diventare l'attuale nuovo focus del settore, le prospettive per il CD47 erano piuttosto cupe alcuni anni fa.

Nel 2017 è stato terminato lo studio clinico europeo di Fase I di CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22). Quindi, nel 2018, l'anticorpo monoclonale CD47 CC-90002 ha fallito uno studio clinico di fase I (NCT0264102). L'emolisi grave da parte dell'anticorpo monoclonale CD47 è un grave problema in questi fallimenti clinici. Ripetute battute d'arresto rendono molto pessimistiche le prospettive di sviluppo di CD47 per la terapia del cancro.

Nel 2019, quando l'anticorpo monoclonale CD47 magrolimab e azacitidina sono stati combinati nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA)/sindrome mielodisplastica (MDS), ha mostrato un'efficacia eccellente e sostenibile con tossicità ematologica gestibile. Da allora, lo sviluppo di farmaci mirati per la CD47-ha acquisito una nuova prospettiva di vita ed è entrato in una nuova era.

Struttura e leganti di CD47

CD47 è una proteina transmembrana glicosilata espressa in vari tipi cellulari. CD47 appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline ed è un complesso supramolecolare composto da integrine, proteine ​​G e colesterolo. La struttura del CD47 comprende una regione variabile extracellulare che interagisce con i ligandi corrispondenti, una regione transmembrana formata da un segmento transmembrana altamente idrofobico e una regione intracellulare carbossi-terminale idrofila. Dopo l'attivazione di CD47, può mediare la proliferazione cellulare, la migrazione, la fagocitosi e una serie di processi tra cui l'apoptosi, l'omeostasi immunitaria e l'inibizione della segnalazione di NO.

I ligandi per CD47 includono SIRP , trombospondina-1 (TSP-1) e integrine (v 3 e 2 1). SIRP , noto anche come SHPS-1, è una proteina transmembrana il cui dominio extracellulare contiene tre domini simili alla superfamiglia delle immunoglobuline: un dominio NH2-terminale di tipo V e due domini C{9}}simili a IgSF , NH2 Il dominio terminale è in grado di legarsi a CD47. SIRP è altamente espresso sulla membrana delle cellule mieloidi, come macrofagi, granulociti, monociti e cellule dendritiche mieloidi. Regola la migrazione cellulare e l'attività fagocitica, nonché l'omeostasi immunitaria e la formazione della rete neurale. Il TSP-1 è una glicoproteina della matrice extracellulare multidominio omotrimerica appartenente alla famiglia delle proteine ​​secretorie extracellulari, costituita da una varietà di domini noti per legare i componenti della matrice extracellulare e i recettori della superficie cellulare. Il TSP-1 è secreto da piastrine, monociti, macrofagi e varie altre cellule non ematopoietiche. Il legame del TSP-1 con il CD47 determina cambiamenti nelle concentrazioni intracellulari di ioni calcio e nelle concentrazioni cicliche di adenilato/ciclofosfina che regolano la sopravvivenza e la migrazione cellulare e il TSP-1 induce anche risposte cellulari al danno tissutale.

La funzione fisiopatologica del CD47

Le cellule tumorali sfruttano la funzione "non mangiarmi" del CD47 ed esprimono livelli più elevati di CD47 sulla superficie rispetto alle cellule non maligne; numerosi studi hanno dimostrato che il CD47 è sovraespresso in diversi tipi di tumori, inclusi mieloma, leiomiosarcoma, leucemia linfoblastica acuta, linfoma non Hodgkin, cancro al seno, osteosarcoma, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Alti livelli di espressione di CD47 sono correlati alla risposta al trattamento e alla prognosi della progressione del cancro.

L'espressione di CD47 è usata dai macrofagi per distinguere 'sé' o 'non-sé'. CD47 è espresso sulla superficie di cellule non maligne e di varie cellule tumorali e può legarsi alla proteina transmembrana SIRP sulle cellule mieloidi (soprattutto macrofagi) per formare il complesso di segnalazione CD47-SIRP. Il dominio IgV extracellulare di SIRP si lega al CD47, determinando la fosforilazione della tirosina nel motivo ITIM intracellulare; SIRP si lega anche al dominio SH2 contenente tirosina fosfatasi, entrambi segnali di inibizione della miosina IIA che si accumula nelle sinapsi fagocitiche e promuove il rilascio di segnali "non mangiarmi" che inibiscono la fagocitosi mediata dai macrofagi e proteggono le cellule normali dai danni causati dal sistema immune.

Al contrario, quando l'espressione superficiale di CD47 viene ridotta, la via di segnalazione CD47-SIRP viene attenuata e i macrofagi possono spostarsi verso e inghiottire queste cellule. Il CD47 sugli eritrociti normali si lega al SIRP sulla superficie dei macrofagi per generare segnali inibitori che impediscono la fagocitosi, ma quando gli eritrociti diventano senescenti, il livello di espressione di CD47 diminuisce e gli eritrociti senescenti carenti di CD47 sono considerati estranei e vengono rimossi dagli eritrociti nella milza . I macrofagi vengono rapidamente eliminati. CD47 e i suoi ligandi non solo regolano le risposte immunitarie, ma mediano anche vari processi fisiopatologici, come la chemiotassi dei neutrofili e lo sviluppo del sistema nervoso, e svolgono ruoli regolatori nella tolleranza immunitaria e nell'attivazione dei linfociti T.

Progresso clinico della terapia CD47 mirata all'estero

Negli ultimi anni, la ricerca clinica sull'anticorpo monoclonale CD47 è stata condotta rapidamente negli Stati Uniti. Al 28 agosto 2021, 46 studi clinici di terapia mirata per CD47-sono stati registrati negli studi clinici. Pazienti con diversi tipi di cancro sono stati studiati in questi studi clinici, inclusi 29 studi su tumori solidi e 14 studi su neoplasie ematologiche e 3 studi misti.

CC-90002

CC-90002 è l'anticorpo umanizzato anti-CD47 di prima generazione ad entrare nella ricerca clinica. Il primo studio clinico di CC-90002 (NCT02641002) è stato terminato alla fine del 2018 perché i suoi dati preliminari sulla monoterapia nella LMA R/R e nelle MDS ad alto rischio non hanno fornito prove sufficienti per un'ulteriore escalation/espansione della dose. CC-90002 è stato riavviato in uno studio clinico (NCT02367196) dopo aver modificato la strategia di dosaggio e altre procedure.

CC-90002 non promuove HA pur mantenendo un'elevata affinità di legame con CD47 e inibisce l'interazione CD47-SIRP. Gli studi su un pannello di linee cellulari tumorali ematologiche mostrano la fagocitosi mediata da CC-90002-dipendente dalla concentrazione nelle linee cellulari MM resistenti alla lenalidomide e nelle cellule AML dei pazienti. Nei primati non umani, CC-90002 ha mostrato proprietà farmacocinetiche accettabili e un profilo di tossicità favorevole. Questi dati dimostrano la potenziale attività di CC-90002 nelle neoplasie ematologiche e forniscono la base per gli studi clinici CC-90002-ST-001 (NCT02367196) e CC-90002-AML{{13} } (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) è un anticorpo IgG4 umanizzato che mira al CD47 con elevata affinità. 5F9 induce la fagocitosi mediata dai macrofagi di cellule primarie di AML umane in vitro e sradica completamente l'AML umana in vivo. 5F9 è entrato in studi clinici in pazienti con AML e tumori solidi (NCT02216409).

Gli studi hanno dimostrato che l'Hu5F9-G4 da solo o in combinazione con altri anticorpi può causare la morte inaspettata delle cellule ematopoietiche normali. Per motivi di sicurezza, 5F9 è stato progettato con un regime di dosaggio migliorato. Quando 5F9 è stato utilizzato come monoterapia, i tassi di risposta erano relativamente bassi nei pazienti con AML/MDS recidivante/refrattaria e tumori solidi. Ciò può essere dovuto alla ridotta affinità di IgG4 per i recettori Fc sui macrofagi, limitando così la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP). Inoltre, i campioni di plasma di pazienti trattati con Hu5F{10}}G4 hanno mostrato forti risposte a tutti i globuli rossi e le piastrine.

Un altro studio clinico di fase Ib/II su 75 pazienti con linfoma non Hodgkin R/R ha mostrato che il tasso di risposta obiettiva (ORR) di 5F9 combinato con rituximab era del 49% e il tasso di risposta completa (CR) era del 49%. 21 per cento. In un altro studio di fase Ib, in combinazione con l'agente demetilante del DNA azacitidina, l'ORR era del 100% e il CR del 55% in 11 pazienti con MDS non trattati e 14 pazienti con LMA non trattati. Il CR era del 64%.

TTI-621 e TTI-622

TTI-621 è una proteina di fusione SIRP mirata al CD47-che blocca il CD47 attraverso un recettore esca (SIRP -Fc). Studi clinici di TTI-621 in neoplasie ematologiche recidivanti e refrattarie hanno dimostrato che la somministrazione sistemica di TTI-621 determinava il blocco del CD47 e un aumento dose-dipendente delle citochine correlate alla fagocitosi, che erano associate a malattia trombocitopenica reversibile transitoria -associato, indicando una maggiore clearance mediata dai macrofagi delle piastrine circolanti, seguita da una robusta risposta rigenerativa del midollo osseo.

Uno studio di fase I su TTI-621 in combinazione con rituximab in 164 pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) ha mostrato che TTI-621 in combinazione con rituximab era efficace nella R/R B-NHL e i pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule T (T-NHL) sono stati ben tollerati e hanno mostrato una buona attività in monoterapia nei pazienti con R/R B-NHL. L'ORR era del 13% per tutti i pazienti, del 29% (2/7) per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), del 25% (8/32) per TTI-621 in monoterapia nel T-NHL e del 25% ( 8/32) per DLBCL L'ORR di TTI-621 combinato con rituximab era del 21 percento (5/24).

Nel frattempo, uno studio di fase I di aumento della dose di un altro bloccante del recettore CD47, TTI-622, in pazienti con linfoma R/R avanzato ha mostrato che un paziente con DLBCL a cellule B non germinali di stadio 4 ha inizialmente raggiunto PR alla settimana 8, CR è stato raggiunto alla settimana 36. La differenza tra questi due farmaci sono i diversi sottotipi di Fc. TTI-621 e TTI-622 utilizzano rispettivamente IgG1 Fc e IgG4 Fc. Poiché l'interazione tra la regione IgG4 Fc di TTI-622 e il recettore Fc è più limitata di quella di IgG1, si ipotizza che TTI-622 fornisca un segnale "fagocitico" più lieve ai macrofagi.

ALX-148

ALX148 è una proteina di fusione del recettore esca costituita da un dominio SIRP mutato che lega CD47 con alta affinità e un dominio Fc inattivo che allevia l'HA e l'anemia. I risultati fino ad oggi suggeriscono che ALX148 è generalmente ben tollerato con eventi avversi moderati quando somministrato in combinazione con altri farmaci antitumorali, come Herceptin e Keytruda, in pazienti con tumori solidi. Sebbene non siano state osservate risposte complete o parziali con la monoterapia, il tasso di risposta parziale è stato del 22% nei pazienti con carcinoma gastrico HER{4}}positivo in combinazione con trastuzumab e del 16% nei pazienti con HNSC in combinazione con pembrolizumab.

Dati clinici recenti mostrano che la combinazione di ALX148 con un regime di dosaggio standard di trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel ha inizialmente dimostrato un promettente tasso di risposta obiettiva del 72% e una OS stimata al 12-mese del 76%. Dose massima tollerata non raggiunta.

AO-176

AO-176 è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD47. L'AO-176 non solo si lega preferenzialmente alle cellule tumorali rispetto alle cellule normali e si lega in modo più efficiente ai tumori in un microambiente acido (basso pH), ma uccide anche direttamente le cellule tumorali in modo autonomo dalle cellule, piuttosto che anticorpo-dipendente Tossicità cellulare (ADCC). Rispetto ad altri anticorpi bloccanti CD47, l'AO-176 si lega in modo trascurabile agli eritrociti e non induce HA e anemia transitoria.

Un primo studio sull'uomo in pazienti con tumori solidi avanzati ha dimostrato che l'AO-176 è una terapia anti-CD47 ben tollerata con un'attività antitumorale duratura osservata. Attualmente sono in corso studi clinici sull'AO-176 in combinazione con paclitaxel nel trattamento di alcuni tumori solidi (NCT03834948) e del mieloma multiplo (NCT04445701).

SRF231

SRF231 è un anticorpo IgG4 anti-CD47 completamente umano precedentemente concesso dalla FDA alla designazione di farmaco orfano per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo. SRF231 ha una doppia attività antitumorale: SRF231 può legarsi a CD32a sui macrofagi per indurre la fagocitosi delle cellule tumorali mediata da Fc R e funge da impalcatura per fornire segnali di morte mediata da CD47- alle cellule tumorali. Studi preclinici hanno dimostrato che SRF231 può legarsi al CD47 con alta affinità, uccidere le cellule tumorali in vitro e ha una forte attività antitumorale. Inoltre, un potenziale vantaggio in termini di sicurezza di SRF231 è che non causa emoagglutinazione o fagocitosi rilevabili.

TG-1801

TG-1801 è un anticorpo bispecifico contro CD19 e CD47. Mirando a CD47 e CD19 in combinazione, TG-1801 ha il potenziale per superare i limiti delle esistenti terapie mirate per CD47-ed evitare gli effetti collaterali del blocco indiscriminato di CD47 sulle cellule sane. Attualmente, TG-1801 è sottoposto a due studi clinici di Fase I (NCT03804996 e NCT04806305).

BI 765063

BI 765063 (OSE-172) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato antagonista di SIRP che blocca l'asse SIRP/CD47. BI 765063 era uno studio di fase I con incremento della dose in monoterapia su 50 pazienti con tumori solidi avanzati, inclusi tumori dell'ovaio, del colon-retto, del polmone, della mammella, del melanoma e del rene, e ha mostrato un profilo di sicurezza, farmacocinetica ed efficacia ben tollerati. Un paziente con carcinoma epatocellulare (HCC) con metastasi epatiche e polmonari e sette trattamenti precedenti hanno mostrato una remissione parziale della durata di 27 settimane dopo il trattamento.

Negli studi clinici sono presenti anche alcuni anticorpi monoclonali o biclonali CD47 e proteine ​​di fusione, come DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) e STI-6643 (NCT04900519).

Progresso clinico della terapia mirata con CD47 in Cina

Negli ultimi anni, anche la Cina ha fatto grandi progressi nella terapia anti-CD47. Secondo l'NMPA, almeno 17 farmaci mirati alla CD47-sono stati approvati per la ricerca clinica, che rappresentano più della metà dei farmaci mirati alla CD47-globale.

TJC4

TJC4 (noto anche come TJ011133, lemzoparlimab) è un anticorpo eritropoietico CD47 altamente differenziato con epitopi unici. Ha una forte attività antitumorale e riduce al minimo il legame con i normali globuli rossi, riducendo così l'HA che può essere causato da alcuni mAbs CD47.

I risultati preliminari di uno studio di Fase I/IIa su mzoparlimab (NCT04202003) hanno dimostrato un profilo di sicurezza ben tollerato e una moderata efficacia clinica in 5 pazienti con LMA R/R e MDS che avevano ricevuto 2-4 trattamenti precedenti. In particolare, un paziente con LMA refrattaria primaria ha raggiunto lo stato libero da leucemia morfologica (MLFS) dopo aver ricevuto 2 cicli di lemzoparlimab alla dose di 1 mg/kg.

Attualmente sono in corso due studi clinici di Fase I, NCT04895410 in MM e NCT04912063 in AML/MDS.

IBI188 e IBI322

IBI188 è un anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-CD47 che blocca in modo specifico l'asse CD47-SIRP. I risultati preclinici mostrano che il trattamento con IBI188 sovraregola la motilità delle cellule dei macrofagi e i geni correlati all'infiammazione e sono stati osservati effetti antitumorali potenziati da IBI188- nei modelli di xenotrapianto di LMA. Attualmente, sono in corso cinque studi clinici su IBI188 mirati a diversi tumori maligni (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 è un nuovo BsAb che prende di mira sia CD47 che PD-L1. È stato approvato per la ricerca clinica in Cina nel gennaio 2020 e le indicazioni sono tumori solidi e tumori ematologici. Attualmente sono stati registrati quattro studi clinici relativi all'IBI322-, vale a dire NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 e NCT04795128, per diversi tumori maligni.

HX009

HX009 è un doppio anticorpo che blocca sia CD47 che PD-1. In teoria, Hx009 può attivare contemporaneamente risposte immunitarie innate e acquisite, inibire la fuga immunitaria del tumore e rilasciare la soppressione immunitaria del checkpoint immunitario, ottenendo così un effetto sinergico antitumorale.

Uno studio clinico di Fase I (NCT04097769) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di HX009 in 21 pazienti con neoplasie avanzate. Dei 18 pazienti che hanno avuto almeno una valutazione del tumore post-basale, 3 pazienti hanno raggiunto la PR e 6 pazienti hanno avuto una malattia stabile. Attualmente sono in corso due studi clinici, vale a dire NCT04097769 e NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 è una nuova generazione di proteina di fusione SIRP Fc mirata al CD47. In monoterapia, ha una forte attività antitumorale in vivo. Attualmente è in corso 1 studio clinico (CTR20191531). I risultati preliminari mostrano risposte senza precedenti in alcuni pazienti, specialmente nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico R/R (cHL). Tra i cinque soggetti arruolati con cHL, un paziente con malattia resistente al PD-1- ha raggiunto PR e ha continuato il trattamento a 57 settimane, e tre pazienti hanno raggiunto SD, per un tasso complessivo di controllo della malattia dell'80%.

IMM01 non si lega agli eritrociti umani e l'immunogenicità di IMM01 è ridotta dopo la modifica della deglicosilazione. Pertanto, IMM01 ha una buona farmacocinetica, una migliore permeabilità e biodisponibilità dei tessuti e un migliore profilo di sicurezza, che si riflette nell'assenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) e di eventi avversi gravi correlati al farmaco (SAE).

IMM0306 è una trappola anticorpale bispecifica che prende di mira sia il CD47 che il CD20. IMM0306 è progettato per legare il CD20 con un'affinità maggiore del CD47, evitando così il legame del CD47 nei tessuti normali, riducendo così la tossicità associata ai bersagli CD47. Attualmente sono in corso due studi clinici (NCT04746131 e CTR20192612).

IMM2902 è un'altra trappola anticorpale bispecifica che prende di mira sia CD47 che Her2. Il programma è stato recentemente approvato da NMPA e FDA per uno studio clinico di Fase I sui tumori solidi Her2-positivi.

AK117

AK117 è un anticorpo monoclonale anti-CD47 con una struttura unica. Non solo ha mantenuto l'attività antitumorale, ma ha anche eliminato l'agglutinazione degli eritrociti e ridotto significativamente l'attività fagocitica dei macrofagi sugli eritrociti. Uno studio preliminare su 15 pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici in uno studio clinico di fase 1 (NCT04349969) ha mostrato che AK117 era sicuro e ben tollerato, senza reazioni correlate all'infusione (IRR) o eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRAE) .

Al 30 agosto 2021 sono in corso 4 studi clinici (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 e NCT0434999). Allo stesso tempo, sono in corso 3 studi clinici in Cina (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR{0}} è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato contro CD47. Attualmente, uno studio clinico ciascuno nei sistemi NCT (NCT03722186) e CDT (CTR20181964) è sospeso.

ZL-1201

ZL-1201 è un anticorpo monoclonale anti-CD47 umano. Nel luglio 2020, l'iniezione di ZL-1201 è stata approvata in Cina per studi clinici su pazienti con tumori solidi avanzati o neoplasie ematologiche. In precedenza, era stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per studi clinici negli Stati Uniti. Attualmente è in corso uno studio clinico di Fase I in pazienti con cancro avanzato nel sistema NCT (NCT04257617) e uno studio clinico in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o neoplasie ematologiche nel sistema CDT (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) è una proteina di fusione SIRP bispecifica con targeting sinergico che si lega a CD20 e CD47. Si basa su un anticorpo approvato anti-CD20 con l'aggiunta del frammento di legame CD47 SIRP. Studi di tossicologia preclinica hanno dimostrato che JMT601 non ha un legame significativo con le cellule CD20-negative, né ha effetti significativi sulle cellule CD47-positive come globuli rossi e piastrine. Attualmente è stato approvato uno studio clinico multicentrico di Fase I/II (NCT04853329).

Altro

Ci sono anche diversi potenziali candidati nella ricerca clinica, come LQ001, PT217, HLX-24, ecc. In conclusione, la via di segnalazione CD47-SIRP ha un grande potenziale terapeutico e CD47 è diventato un altro altamente competitivo bersaglio dopo PD-1/PD-L1 nell'immunoterapia del cancro.

Anti-caner: erba cistanche

Nota: la tradizionale erba medicinale cinese cistanche (conosciuta anche come "erba del drago" e "ginseng del deserto"), cresce solo nei deserti aridi e caldi. Come una delle nove erbe immortali, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) contiene ricchi ingredienti efficaci come echinacoside, acteoside, glicosidi feniletanoidi totali, flavonoidi, polisaccaridi, ecc. questi ingredienti efficaci hanno reso la cistanche un prezioso erbe nutritive e materiale alimentare per l'immunità delle persone, organi interni, cellule cerebrali e neuroni, ecc. I moderni studi farmacologici hanno confermato i seguenti effetti della cistanche (benefici della cistanche): migliorare l'immunità; migliorare la funzione sessuale e la funzione renale; antistanchezza; anti età; migliorare la memoria; morbo di Parkinson; morbo di Alzheimer; antiossidante; facilità-stitichezza; antinfiammatorio; promuovere la crescita ossea, sbiancamento della pelle; proteggere il fegato; eccetera.