Progressi della ricerca su testosterone e iperlipidemia, squilibrio del metabolismo energetico e obesità

【Astratto】Testosteroneè un regolamento normativo essenziale. Il suo squilibrio può portare al normale metabolismo dei lipidi nel sangue, allo squilibrio del metabolismo energetico e all'obesità.

Tutti e duecarenza di testosterone maschileeiperandrogenemia femminilesono accompagnati da vari gradi di dislipidemia e metabolismo energetico. Questo articolo discute principalmente gli effetti del testosterone morbido sull'iperlipidemia,disturbi del metabolismo energetico, e l'obesità.

【Parole chiave】Testosterone; Iperlipidemia; Squilibrio del metabolismo energetico; Obesità

Iperlipidemia, squilibrio del metabolismo energetico e obesità sono malattie croniche comuni nella società odierna e le tre spesso compaiono una dopo l'altra e sono strettamente correlate a ipertensione, malattia coronarica, ictus e altri disturbi metabolici [1]. Una varietà di fattori come la dieta e la genetica possono influenzarne l'insorgenza e la progressione e anche il testosterone è stato trovato correlato alla sua malattia. Lo hanno dimostrato numerosi studi epidemiologicitestosteronei livelli sono significativamente correlati negativamente con l'obesità e la correlazione tra i due è indipendente dall'impatto della sindrome metabolica [2]. Uno studio retrospettivo su 2906 uomini argentini (45-70 anni) affetti da cancro alla prostata ha rilevato chelivelli di testosterone totaleerano inversamente associati all'indice di massa corporea, alla circonferenza della vita, alla glicemia a digiuno e ai trigliceridi (TG), ed erano associati al colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) era positivamente correlato [3]. Il testosterone è un ormone steroideo sintetizzato nelle gonadi e nelle ghiandole surrenali ed è un agonista del recettore degli androgeni. Il recettore degli androgeni è un recettore nucleare e, legandosi al suo ligando, il recettore degli androgeni viene rilasciato, omodimerizzato, fosforilato e traslocato nel nucleo, dove si lega al DNA bersaglio, reclutando così una serie di attivatori o repressori trascrizionali, che influenzano il espressione del gene bersaglio [4]. Il testosterone regola la composizione corporea, l'eritropoiesi e l'osteoporosi ed è coinvolto nella regolazione del metabolismo degli acidi grassi, nella regolazione della glicemia e nell'omeostasi energetica.Carenza di testosteronepuò manifestarsi come diminuzione della massa muscolare e della forza,anormale metabolismo glicemico e lipidico, aumento della massa grassa viscerale, osteoporosi, letargia, mancanza di energia e cambiamenti dell'umore [5].

Questa recensione si concentra sugli effetti ditestosteronee la segnalazione degli androgeni è attivaiperlipidemia, disturbi del metabolismo energetico, e l'obesità.

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1 Testosterone e iperlipidemia

1.1 Evidenze epidemiologiche

Iperlipidemiasi riferisce a livelli sierici elevati di TG, colesterolo totale (TC) e colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e bassi livelli di HDL-C. Negli Stati Uniti, la prevalenza di HDL-C basso negli uomini adulti è tre volte superiore rispetto alle donne. I livelli di TC di uomini e donne giovani e di mezza età erano simili [6]. Tuttavia, per gli adulti di età pari o superiore a 60 anni, la prevalenza di TC elevata nelle donne era 2,5 volte superiore rispetto agli uomini. Diversi studi trasversali rivolti a diverse popolazioni in patria e all'estero hanno dimostrato che i livelli di testosterone totale maschile sono correlati negativamente con TC, TG e LDL-C e positivamente correlati con HDL-C [7,8]. I livelli sierici di TC e LDL-C erano significativamente ridotti dopo la terapia sostitutiva del testosterone in pazienti maschi ipogonadici [9]. Allo stesso tempo, la lipoproteina a [Lp(a)], che è indipendentemente associata alla malattia coronarica, è risultata significativamente ridotta dopo la terapia sostitutiva con testosterone [10]. Questi risultati suggeriscono che bassi livelli di testosterone negli uomini sono associati a un metabolismo lipidico anormale.

1.2 Meccanismo molecolare

1.2.1 L'effetto del testosterone sul metabolismo del colesterolo:

I meccanismi molecolari alla base degli effetti del testosterone sul metabolismo del colesterolo sono sconosciuti. Gli studi hanno dimostrato che la regolazione del metabolismo del colesterolo da parte del testosterone può essere correlata ai cambiamenti del recettore scavenger B1 (SR-B1) e della lipasi epatica. I fosfolipidi sulla superficie dell'HDL-C promuovono l'assorbimento selettivo dell'HDL-C da parte dell'SR-B1, favorendo così il trasporto inverso del colesterolo per svolgere un effetto anti-aterosclerotico [11]. Inoltre, uno studio mirato alla carenza di testosterone e ai cambiamenti nel metabolismo del colesterolo suino

Uno studio variabile ha rilevato che la carenza di testosterone ha causato una diminuzione dell'espressione dell'mRNA del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDLR) nel fegato dei suini. LDLR è un importante regolatore dei livelli sierici di LDL-C nell'uomo e negli animali e una diminuzione del livello di espressione di LDLR porterà ad un aumento dei livelli sierici di LDL-C. Allo stesso tempo, è stato osservato anche nel fegato di suini carenti di testosterone

Il livello di espressione di PCSK9 è stato aumentato. PCSK9 può regolare il metabolismo del colesterolo migliorando la degradazione delle LDLR epatiche, con conseguente aumento della concentrazione sierica di LDL-C [12].

1.2.2 L'effetto del testosterone sul metabolismo dei TG:

La TG nel fegato è confezionata come lipoproteina a densità molto bassa (VLDL) ed entra nel sistema circolatorio. Un'eccessiva produzione di VLDL ricche di TG (VLDL-TG) può portare a iperTGemia. Molti geni sono coinvolti nell'assemblaggio e nella secrezione di VLDL-TG, come la proteina di trasferimento microsomiale TG (MTP) e l'apolipoproteina AV (ApoA-V). livello [13]. Gli studi hanno scoperto che il testosterone può regolare l'espressione di MTP nel fegato di ratti e topi e la mancanza di testosterone può portare a una diminuzione dell'espressione di MTP [14]. Studi recenti hanno dimostrato che l'espressione di ApoA-V è ridotta nei soggetti obesi. Inoltre, il trattamento delle cellule HepG2 con insulina ha ridotto l'espressione di ApoA-V [15]. La carenza di testosterone è associata a obesità e insulino-resistenza. Pertanto, la carenza di testosterone può influenzare i livelli sierici di TG alterando l'espressione dei geni coinvolti nell'assemblaggio e nella secrezione delle lipoproteine.

2 L'effetto del testosterone sul metabolismo energetico

2.1 Evidenze epidemiologiche

Il testosterone può influenzare l'omeostasi del metabolismo energetico regolando il metabolismo di zucchero, proteine ​​e grassi, influenzando così l'insorgenza e la progressione di varie malattie metaboliche come il diabete, l'obesità e la sindrome metabolica. In una meta-analisi di 28 studi trasversali e prospettici, Ding et al. [16] hanno scoperto che lo zucchero

I livelli di testosterone totale negli uomini con diabete erano costantemente inferiori rispetto ai controlli non diabetici e livelli di testosterone più elevati erano associati a un minor rischio di sviluppare il diabete.

Inoltre, la stessa meta-analisi degli effetti metabolici della terapia sostitutiva con testosterone ha rilevato che la terapia con testosterone era associata a una significativa riduzione della glicemia a digiuno, dell'emoglobina glicata, della massa grassa e del TG negli uomini [17]. Corona et al [18] hanno scoperto che la terapia sostitutiva del testosterone può migliorare l'obesità centrale e i disturbi del metabolismo del glucosio nei pazienti con sindrome metabolica e diabete di tipo 2.

2.2 Meccanismo molecolare

2.2.1 L'effetto del testosterone sul metabolismo del glucosio:

L'insulina è un importante regolatore per mantenere l'equilibrio del metabolismo del glucosio e la carenza di testosterone è associata all'insulino-resistenza.

succede circa. Il testosterone agisce principalmente legandosi ai recettori degli androgeni e uno studio su topi maschi carenti di recettori degli androgeni delle cellule beta del pancreas ha scoperto che la segnalazione degli androgeni agisce amplificando l'effetto dell'incretina del peptide simile al glucagone-1 per migliorare la secrezione di insulina stimolata dal glucosio nelle cellule [19]. L'insulino-resistenza causata dalla carenza di testosterone provoca una diminuzione dell'assorbimento muscolare di glucosio e una diminuzione della sintesi di glicogeno epatico, che a sua volta porta a disturbi del metabolismo del glucosio.

2.2.2 L'effetto del testosterone sul metabolismo delle proteine:

Gli aminoacidi prodotti dalla proteolisi sono utilizzati principalmente per la sintesi in nuove proteine, sostituendo le proteine ​​del corpo intero circa ogni 160 giorni [20]. Circa il 20 percento degli aminoacidi viene perso durante l'ossidazione, che è una perdita irreversibile di proteine ​​ed è un segno distintivo del catabolismo. Il testosterone può ridurre il tasso di ossidazione delle proteine ​​e favorire il riutilizzo degli aminoacidi, favorendo così l'aumento delle proteine ​​muscolari, favorendo così l'aumento della massa muscolare [21]. Gli studi hanno scoperto che esiste una certa correlazione tra i livelli sierici di testosterone maschile e la massa muscolare [22]. La carenza di testosterone può portare a una diminuzione della massa muscolare negli uomini di mezza età e negli anziani [23].

La massa corporea magra è il determinante più importante del dispendio energetico a riposo. La quantità di massa muscolare è correlata alla massa corporea magra. La diminuzione della massa muscolare causata dalla carenza di testosterone è correlata alla diminuzione del dispendio energetico a riposo [24].

2.2.3 L'effetto del testosterone sul metabolismo dei grassi:

La leptina è un importante regolatore che influenza il metabolismo dei grassi e il testosterone può influenzare la regolazione del metabolismo dei lipidi da parte della leptina legandosi ai recettori degli androgeni. Il recettore degli androgeni è altamente espresso in vari nuclei ipotalamici, che esprimono anche il recettore della leptina a forma lunga. Nei topi maschi carenti del recettore degli androgeni, la leptina non riesce a promuovere la localizzazione nucleare dell'attivatore della trascrizione 3 (STAT3) nei neuroni del nucleo arcuato, con conseguente aumento dell'assunzione di cibo, che in presenza di obesità non sarà soppressa [25]. Uno studio su topi maschi carenti di recettori degli androgeni sistemici ha rilevato che, in assenza di un maggiore apporto energetico, tali topi hanno sviluppato obesità, che era associata a una ridotta attività fisica e a un minore dispendio energetico. Allo stesso tempo, questi topi hanno anche mostrato una ridotta produzione di calore del tessuto adiposo bruno, con conseguente riduzione del dispendio energetico [26].

3 Testosterone e obesità

3.1 Relazione bidirezionale tra testosterone e obesità

L'impatto della carenza di testosterone sull'obesità viscerale, sulla resistenza all'insulina e sullo sviluppo della sindrome metabolica negli uomini è ben stabilito. Prove crescenti suggeriscono un'associazione inversa tra testosterone e obesità, ma la relazione causale tra i due rimane controversa. Un aumento della quantità di tessuto adiposo viscerale è stato osservato in pazienti con carenza di testosterone, compreso l'ipogonadismo negli uomini anziani, carenza ereditaria di testosterone nella sindrome di Klinefelter e carenza di androgeni durante il trattamento del cancro alla prostata, suggerendo che la carenza di testosterone è una funzione dell'obesità. ragioni [27, 28]. Tuttavia, le prove delle meta-analisi suggeriscono che la perdita di peso derivante da dieta, esercizio fisico o chirurgia bariatrica può aumentare significativamente i livelli di testosterone negli uomini, suggerendo che in questa relazione, un basso livello di testosterone può semplicemente essere una conseguenza dell'obesità [29]. Attualmente, l'opinione più comune è che la relazione tra basso livello di testosterone e obesità sia bidirezionale.

3.2 L'effetto dell'obesità sui livelli sierici di testosterone

Le cellule adipose esprimono altamente l'aromatasi, che promuove la conversione del testosterone in estradiolo, quindiriducendo il testosterone circolantelivelli. Allo stesso tempo, gli estrogeni possono agire sull'asse ipotalamo-ipofisario, inibendo così il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e del successivo ormone luteinizzante (LH) e, infine, portando a una diminuzione del rilascio di testosterone [30]. Pertanto, l'obesità influisce direttamente sui livelli di testosterone. Oltre all'inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisario da parte degli estrogeni, anche i fattori infiammatori secreti dagli adipociti, come il fattore di necrosi tumorale e l'interleuchina-6, hanno effetti inibitori simili, che possono inibire la secrezione di GnRH nell'ipotalamo. Al contrario, la leptina, un ormone di derivazione adiposa che regola il peso corporeo e l'assunzione di cibo, stimola anche i neuroni GnRH nell'ipotalamo per indurre il rilascio di LH, che a sua volta regola la secrezione di testosterone. Tuttavia, nei pazienti obesi, l'aumento di peso può portare a un aumento sostanziale dei livelli di leptina, che a sua volta induce resistenza alla leptina nell'ipotalamo, con conseguente diminuzione della stimolazione del feedback della produzione di testosterone [31].

3.3 L'effetto del testosterone sul tessuto adiposo

3.3.1 Regolazione del testosterone sull'assorbimento dei lipidi: la lipoproteina lipasi (LPL) è un importante enzima coinvolto nell'assorbimento dei lipidi e la sua attività anormale è correlata alla patogenesi dell'obesità. LPL risiede sulla superficie extracellulare degli adipociti e idrolizza le lipoproteine ​​​​circolanti ricche di TG in acidi grassi, che vengono assorbiti negli adipociti e quindi esterificati di nuovo in TG per la conservazione [32]. L'attività LPL del tessuto adiposo addominale era significativamente correlata negativamente con i livelli plasmatici di testosterone biodisponibile negli uomini obesi. Dosi terapeutiche di testosterone possono ridurre significativamente l'attività LPL nel tessuto adiposo addominale negli uomini di mezza età entro 6 settimane [33]. Uno studio sul trattamento a lungo termine ha mostrato che 9 mesi di terapia sostitutiva con testosterone negli uomini ipogonadici hanno ridotto l'attività di LPL e l'assorbimento di TG nel tessuto adiposo addominale sottocutaneo [34].

3.3.2 Regolazione del testosterone sulla disgregazione lipidica:

Numerosi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il testosterone può regolare il catabolismo lipidico. Gli studi hanno scoperto che la disgregazione del grasso basale è ridotta nei criceti maschi dopo la castrazione [35]. Studi su adipociti isolati da ratti maschi normali hanno dimostrato che il testosterone migliora la lipolisi stimolata dalla noradrenalina, un meccanismo che può essere correlato ad un aumento del numero di recettori adrenergici [36]. Nei topi carenti del recettore degli androgeni, è stato riscontrato che la ridotta capacità di lipolisi indotta dagli androgeni è la causa principale dell'aumento del grasso viscerale e del ritardo dell'obesità [37].

3.3.3 Regolazione del testosterone sull'adipogenesi:

L'adipogenesi si riferisce al processo mediante il quale le cellule progenitrici mesenchimali si differenziano in adipociti maturi. il testosterone inibisce

Influenzare il processo di adipogenesi controllando la differenziazione e la formazione di nuovi adipociti. In cellule staminali murine pluripotenti in coltura, Singh et al. [38] hanno dimostrato che il testosterone stimola lo sviluppo delle cellule del lignaggio dei miociti ma non degli adipociti e che la carenza di testosterone promuove lo sviluppo degli adipociti. Questo effetto sulla differenziazione è stato accompagnato da una ridotta espressione del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR ), una molecola di segnalazione nota per regolare il dimorfismo adipogenico e il metabolismo lipidico [39]. Inoltre, gli androgeni regolano anche la trascrizione di diversi microRNA non codificanti coinvolti nella regolazione genica post-trascrizionale, influenzando così l'adipogenesi. in più elementi

Negli studi, è possibile osservare la sovraregolazione indotta dagli androgeni di miR-21 e la sovraregolazione di miR-21 può promuovere la trasformazione delle cellule staminali mesenchimali in adipociti regolando la via ERK-MAPK4 [ 40].

4 Riepilogo e prospettive

L'iperlipidemia, lo squilibrio del metabolismo energetico e l'obesità sono un'elevata incidenza di malattie metaboliche nella società odierna e queste malattie sono spesso accompagnate da malattie cardiovascolari e disturbi endocrini più gravi. Al momento, le ragioni dell'anormale metabolismo lipidico ed energetico non sono completamente comprese, ma sempre più prove dimostrano che il testosterone può regolare il metabolismo lipidico nel sangue, l'omeostasi energetica e l'insorgenza e la progressione dell'obesità. È stato riscontrato che la terapia sostitutiva del testosterone regola in una certa misura la distribuzione del grasso corporeo e previene l'obesità e le malattie cardiovascolari. Tuttavia, c'è ancora controversia sulla terapia sostitutiva del testosterone. Pertanto, la comprensione del meccanismo di regolazione del testosterone sui lipidi e sull'energia è più utile per la pratica clinica della terapia sostitutiva del testosterone.

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