Progressi della ricerca sull'intervento di medicina cinese nell'invecchiamento delle cellule staminali mesenchimali
Dec 09, 2024
Parole chiavecellule staminali mesenchimali;invecchiamento; Medicina tradizionale cineseLe cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule staminali pluripotenti derivate da mesodermi che possono differenziarsi in una varietà di tipi di cellule in condizioni appropriate per sostituire le cellule danneggiate. I tessuti e le cellule mantengono le normali funzioni e l'omeostasi del corpo. Tuttavia, anche le MSC subiscono senescenza. Wagner et al. [1] ha riportato sistematicamente ilFenomeno dell'invecchiamento di MSCSPer la prima volta, sottolineando che le MSC subiranno la senescenza replicativa durante il passaggio in vitro, che si manifesta come morfologia cellulare piatta e ampia, ridotta capacità di proliferazione e migrazione, arresto del ciclo cellulare e -galattolipidi. Aumento dell'attività della glicosidasi, ecc.
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Invecchiamento MSCnon soloinfluisce significativamente sulla propria funzione rigenerativa, ma porta anche a una riduzione delle riserve di cellule staminali, riducendo così la capacità del corpo di riparare i tessuti danneggiati e accelerare ilprocesso di invecchiamento umano.Pertanto, una ricerca approfondita sul meccanismo di invecchiamento della MSC è di grande significato clinico.
La ricerca attuale [2] mostra che il meccanismo di invecchiamento MSC coinvolge più percorsi di segnalazione. La medicina tradizionale cinese ha le caratteristiche del multi-componente e del multi-target e può svolgere un ruolo nel migliorare l'autofagia, l'antiossidante, l'anti-infiammazione, il mantenimento della lunghezza dei telomeri, ecc. Regolando percorsi di segnalazione pertinenti, alleviando così efficacemente l'invecchiamento di MSC [3]. attualmente
La maggior parte della ricerca si concentra sugli ingredienti attivi dei medicinali tradizionali cinesi, la maggior parte dei quali sono medicinali tradizionali cinesi che tonificano i reni, attivanti e tonificanti del sangue, che mantengono principalmente la funzione cellulare e ritardano l'invecchiamento migliorando l'autofagia, l'antiossidante, l'anti-infiammatorio e altri effetti e regolando le vie di segnalazione correlate. Questo articolo mira a sintetizzare il meccanismo della medicina tradizionale cinese che interferisce con l'invecchiamento di MSC al fine di fornire una base per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento anti-invecchiamento.
1 meccanismo di invecchiamento MSC e percorsi di segnalazione
Gli studi attuali [2] mostrano che il meccanismo di invecchiamento MSC prevede l'accorciamento dei telomeri, il danno al DNA, i disturbi epigenetici, i disturbi microambientali, lo stress ossidativo, i disturbi dell'omeostasi delle proteine e i disturbi del rilevamento dei nutrienti. All'aumentare del numero di divisioni, i telomeri MSC si riducono a una lunghezza critica, ostacolando la replicazione del DNA e inducendo l'invecchiamento. Allo stesso tempo, le MSC proliferanti a lungo termine perderanno la capacità di riconoscere e riparare il danno al DNA, esacerbando il processo di invecchiamento [4].
La regolazione epigenetica, come la modifica dell'istone, la metilazione del DNA, la riorganizzazione della cromatina e la modifica della RNasi, influenzano l'espressione genica e promuove l'invecchiamento cellulare [5]. Le cellule senescenti secernono i fenotipi secretori associati alla senescenza (SASP), come fattori infiammatori, chemochine, fattori di crescita e metalloproteinasi a matrice (MMP), che portano a un'infiammazione cronica, che colpisce il microambiente cellulare e accelerando l'invecchiamento del MSC [6]. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) prodotte dal danno da stress ossidativo possono causare danni al DNA e disfunzione mitocondriale, portando direttamente o accelerando l'invecchiamento di MSC [7]. I disturbi dell'omeostasi proteica, in particolare l'autofagia e la disfunzione dell'ubiquitinazione, sono fattori chiave che portano all'invecchiamento di MSC [8-9]. Iperglicemia e ambienti ad alto contenuto di grassi accelerano l'invecchiamento di MSC attraverso i disturbi del rilevamento dei nutrienti [10-11]. Questi meccanismi vengono intrecciati e promuovono congiuntamente il processo di invecchiamento di MSC.
I meccanismi di invecchiamento cellulare sopra menzionati coinvolgono più vie di segnalazione. Le vie p53/p21 e p16 inibiscono l'attività delle chinasi dipendenti dal ciclo cellulare, bloccando così il ciclo cellulare. Entrambi sono spesso usati come marcatori biologici dell'invecchiamento. Il percorso di Sirtuin 1 (Sirt1) inibisce i percorsi p53/p21 e p16, aumenta l'attività della telomerasi e la lunghezza dei telomeri e riduce il danno al DNA, ritardando così l'invecchiamento di MSC [12]. Un altro membro della famiglia, Sirt6, partecipa alla regolazione epigenetica attraverso la deacetilazione, mantiene la stabilità del genoma e impedisce il declino delle MSC [13]. L'obiettivo dei mammiferi della via della rapamicina (mTOR) è regolato dalla proteina chinasi B (AKT) a monte. L'intervento della via PI3K/Akt/mTOR può attivare l'autofagia e migliorare l'invecchiamento cellulare [8]. L'ambiente elevato di glucosio può attivare la via mTOR e indurre la senescenza cellulare [10]. La via della proteina chinasi (AMPK) attivata da AMP non solo regola la risposta allo stress ossidativo e ritarda l'invecchiamento di MSC promuovendo la fusione mitocondriale e riducendo la fissione mitocondriale [14], ma inibisce anche la via mTOR per attivare l'autofagia e inibire l'invecchiamento del MSC [15].
Il silenziamento del ligando IHH nella via di segnalazione del riccio può ridurre la secrezione SASP di MSC e inibire l'invecchiamento [16]. La via del fattore di crescita insulina/insulino-simile (IIS) influisce sull'attività della telomerasi e promuove l'invecchiamento di MSC attraverso l'insulina e il fattore di crescita simile all'insulina (IGF) e il suo recettore (IGFR) di segnalazione [17]. L'inibizione del percorso Wnt/ -catenina può ridurre la generazione di ROS e invertire il fenotipo di invecchiamento mediato da P 53- [18], mentre la iperattivazione promuove la generazione di ROS e accelera l'invecchiamento di MSC [19]. Inoltre, il declino della via Wnt è spesso accompagnato da rimodellamento della cromatina e una modifica anormale dell'istone, che a sua volta influenza la funzione delle MSC [13]. La ridotta attività trascrizionale del fattore nucleare eritroide 2- Fattore 2 (n. L'attivazione del percorso N.F2 può invertire l'invecchiamento e ripristinare la vitalità cellulare [7]. P38MAPK nella via della proteina chinasi (MAPK) attivata dal mitogeno può attivare la via p53/p21 e accelerare l'invecchiamento di MSC, mentre la melatonina può inibire la via MAPK p53/p38 e l'invecchiamento MSC inverso [20]. L'attivazione della via del fattore nucleare-κB (NFκB) può aumentare la secrezione di SASP e promuovere il danno al DNA, accelerando l'invecchiamento di MSC [6]; Tuttavia, alcuni studi [21] hanno scoperto che la sua attivazione può migliorare l'espressione del gene TINF2 correlato al telomero e ritardare l'invecchiamento di MSC. Il trasduttore di Janus Kinasi 2/Signal e l'attivatore della via di trascrizione 3 (JAK2/STAT3) possono essere attivati in condizioni di deficit di estrogeni, promuovendo la secrezione SASP e esacerbando l'invecchiamento di MSC [22], ma la sovraespressione di Stat3 può proteggere la funzione mitocondriale, ridurre i livelli di ROS e migliorare la capacità anti-invecchiamento delle cellule [23]. L'espressione della proteina associata al SÌ (YAP) e del coattivatore di trascrizione con motivo di legame PDZ (TAZ) nella via dell'ippopotamo diminuisce nelle MSC anziane. L'attività di YAP avanzata aiuta a riparare i danni al DNA e rallentare l'invecchiamento replicativo delle cellule; Al contrario, l'inibizione dell'espressione di YAP ripristina la disfunzione mitocondriale e migliora l'invecchiamento di MSC [24]. Il meccanismo di invecchiamento MSC e le vie di segnalazione sono mostrate nella Figura 1.
