Progressi della ricerca sulla promozione della secrezione di testosterone nelle cellule di Leydig riscaldando e tonificando il rene-yang Medicina tradizionale cinese

Riassunto: La sintesi ditestosteroneè correlato alla funzione riproduttiva maschile e all'invecchiamento. Le cellule di Leydig sono il sito principale per ilsintesi e secrezione di testosterone. Vari enzimi e fattori di trascrizione sono coinvolti nella sintesi del testosterone. Medicinali tradizionali cinesi per il riscaldamento etonificante rene-yange i loro principali componenti attivi, tra cui Epimedium, Dodder Seed eCistanche, è stato dimostratoregolare i livelli endocrini riproduttivi, migliorare lo stress ossidativo,inibire l'infiammazione, regolano l'espressione di mRNA e proteine ​​disintesi del testosteroneenzimi correlati e influenzano la sintesi del testosterone. secrezione. In combinazione con la letteratura, sono stati esaminati i principali fattori che influenzano la sintesi e la secrezione del testosterone nelle cellule di Leydig e la regolazione della sintesi e della secrezione del testosterone da parte della medicina tradizionale cinese per riscaldare e tonificare lo yang del rene.

Parole chiave: cellule di Leydig;Testosterone; androgeni;Epimedio; Rene-yang riscaldante e tonificante

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Testosteroneè un importante androgeno nel corpo. Gli studi hanno dimostrato che il 95 percento del testosterone nel corpo umano viene sintetizzato e secreto dalle cellule di Leydig (LC) e una piccola quantità di testosterone viene secreta anche dalle ghiandole surrenali, dai reni, dalle ovaie e da altri organi. Il testosterone può influenzare gli organi bersaglio attraverso i recettori degli androgeni, i recettori degli androgeni sono ampiamente distribuiti nelle corrispondenti cellule tissutali del sistema riproduttivo, del sistema nervoso e del sistema circolatorio. Pertanto, i livelli sierici di testosterone sono importanti per il mantenimento delle normali attività fisiologiche di vari tessuti e organi visceri e dello spirito umano. L'attività è di grande importanza [1]. La sintesi e la secrezione anormali del testosterone possono causare ipogonadismo, ecc., aumentare il rischio di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari, e avere evidenti legami con l'obesità e la sindrome metabolica, e possono anche indurre osteoporosi, depressione e ovaio policistico. sindrome, ecc.

Pertanto, il mantenimento dei livelli fisiologici di testosterone è di grande importanza. LC mostra le caratteristiche tipiche della curva durante lo sviluppo dal feto all'adulto. Le cellule fetali di Leydig (FLC) possono produrre alti livelli di androgeni necessari per la differenziazione delle caratteristiche maschili nel periodo fetale. Il testosterone dopo il parto diminuisce con il numero di FLC. Raggiunge il suo punto più basso nel primo periodo postpartum. Con lo sviluppo di LC, il testosterone aumenta gradualmente a livelli elevati dalla pubertà fino alla vecchiaia [2]. Il ciclo di differenziazione della LC e le variazioni della quantità di sintesi e secrezione di testosterone, cioè le variazioni del ciclo dello sviluppo e dell'invecchiamento maschile, possono essere correlati al "Tiangui" menzionato in "Ancient Innocence". Le persone di mezza età e gli anziani spesso mostrano una sindrome da carenza renale dovuta a "Tianguijie" e la carenza di essenza renale è più evidente nello stato di malattia. La medicina tradizionale cinese per riscaldare e tonificare lo yang renale è una medicina naturale efficace per migliorare la sindrome da carenza di yang renale. Questo articolo si concentra sulla revisione della promozione della produzione di testosterone nelle cellule di Leydig riscaldando e tonificando la medicina tradizionale cinese dello yang del rene.

1 Il processo di sintesi del testosterone ei fattori regolatori della sua secrezione

1. 1 Il processo biochimico di sintesi del testosterone

La materia prima sintetica del testosterone è il colesterolo, nella proteina regolatrice acuta steroidea (teroidogenica

Sotto la regolazione della regolazione acuta (StAR), entra nella membrana mitocondriale interna attraverso la membrana mitocondriale esterna e le proteine ​​della famiglia StarD coinvolte nel co-trasporto hanno un ruolo simile alle proteine ​​motorie. Dopo che il colesterolo è stato trasportato alla membrana mitocondriale interna, l'enzima di scissione della catena laterale del colesterolo P450scc codificato dal citocromo P450 famiglia 11 sottofamiglia A membro 1 (CYP11A1) scinde la catena laterale del colesterolo in pregnenolone (PREG), convertito in testosterone attraverso la via Δ5 o Δ4 .

La via Δ5 è anche nota come via classica, ovvero PREG viene convertito in 17 -idrossipregnenolone (17OH-PREG), quindi convertito in deidroepiandrosterone (DHEA) e quindi convertito in androstenedione (androstenedione). ), e infine convertito in testosterone dalla 3 -idrossisteroide deidrogenasi (3 -idrossisteroide deidrogenasi, 3 -HSD). Il percorso Δ4, cioè il PREG via

È catalizzato da 3 HSD nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico e convertito in progesterone (progesterone), che viene convertito in progesterone dallo steroide del citocromo P450 17-alfa-monoossigenasi (CYP17A1) nel reticolo endoplasmatico L'idrossilasi P450c17 codificata viene convertita in 17-alfa-monoossigenasi (CYP17A1) {8}}idrossiprogesterone (17- -idrossiprogesterone), poi in androstenedione e infine in testosterone [2-5].

Gli enzimi svolgono un ruolo importante nella sintesi del testosterone e il citocromo P450 (citocromo P450, CYP450) e l'idrossisteroide deidrogenasi (HSD) sono enzimi essenziali per tutta la sintesi di steroidi. Il CYP450 è un importante catalizzatore nel metabolismo degli steroidi, il P450scc codificato dal CYP11A1 è l'enzima limitante la velocità per la sintesi degli steroidi e il CYP17A1 codifica l'enzima P450c17, che mostra sia l'attività 17 idrossilasi che l'attività 17,20 liasi. Inoltre, la proteina accessoria P450 ossidoreduttasi (P450 ossidoreduttasi, POR) è coinvolta anche in ogni fase della catalisi del CYP17A1, il citocromo b5 (citocromo b5, CYB5A) come donatore redox partecipa al processo di azione del CYP17A1 [6], migliorando la sua velocità di reazione . Inoltre, la ferredossina 1 (ferredossina 1, FDX1) e la ferredossina reduttasi (ferredossina reduttasi, FDXR) possono promuovere la reazione del citocromo P450 [7]. 17 -Idrossisteroide deidrogenasi (17 -Idrossisteroide deidrogenasi, 17 -HSD) sono una classe di ossidoreduttasi, di cui 17 HSD2, 17 -HSD3, 17 -HSD4, AKR1C3, ecc. possono catalizzare la fase finale della biosintesi degli steroidi, che possono essere utilizzati negli androgeni. Svolge un ruolo chiave nel metabolismo degli steroidi [8]. La sulfotransferasi citoplasmatica (solfotransferasi 2A1, SULT2A1) può solfato e trasportare il DHEA nella circolazione. A causa della mancanza di SULT2A1 nel testicolo, la sintesi del testosterone nel testicolo viene convertita da DHEA a testosterone attraverso la via Δ5. Il testosterone viene convertito in diidrotestosterone dalla 5 -reduttasi ({50}} reduttasi, SRD5A), che può produrre effetti più forti [9].

Alcuni fattori di trascrizione possono regolare la sintesi degli steroidi regolando l'espressione delle sintasi steroidee e delle proteine, come P450scc, P450c17, 3 -HSD, StAR e il recettore delle lipoproteine ​​ad alta densità (recettore Scavenger BI, SRBI) e altri geni, incluso steroidogenico fattori. -1, SF-1), recettori Nur77, recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma, recettori degli idrocarburi arilici, proteine ​​che legano gli elementi di risposta dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e fattori GATA. Inoltre il fattore nucleare kappa-B (fattore nucleare kappa-B, NF-κB), l'acido arachidonico, la fosfatasi, il fattore di crescita trasformante, ecc. possono influenzare la sintesi del testosterone [10].

1. 2 Fattori che regolano la sintesi e la secrezione del testosterone LC secerne testosterone

Regolato dall'ipotalamo-ipofisi, l'ipotalamo secerne l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che regola l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (ormone luteinizzante, LH) della ghiandola pituitaria. ). L'FSH agisce sulle cellule del Sertoli per secernere la proteina legante gli androgeni e l'LH agisce su LC per regolare la sintesi degli androgeni. Si lega ai recettori sulla membrana superficiale delle cellule LC, quindi si accoppia con la proteina G per attivare l'adenilato ciclasi. L'adenil ciclasi converte l'adenosina trifosfato in

cAMP, attivando così la protein chinasi A (PKA) cAMP-dipendente. PKA promuove l'espressione di enzimi produttori di ormoni steroidei come StAR mediante fosforilazione di specifici residui di serina e treonina. cAMP e Ca2 plus sono i secondi messaggeri della via LH e Ca2 plus può attivare cAMP [5]. Inoltre, l'ormone tiroideo (T3) ha un effetto stimolante diretto sulla produzione di testosterone, il fattore delle cellule staminali e l'inibitore del dotto mulleriano, ormoni e citochine come INSL3 e IGF-I influenzano anche la sintesi e la secrezione del testosterone [11].

2 Effetti delle medicine tradizionali cinesi e dei loro componenti attivi sulla secrezione di testosterone

2. 1 Epimedium Epimedium, noto anche come Xianlingpi, è di natura calda, pungente e dolce e appartiene ai meridiani del fegato e dei reni. Ha gli effetti del riscaldamento dello yang renale, del rafforzamento dei muscoli e delle ossa e dell'eliminazione dei reumatismi. Indicazioni di impotenza, emissioni notturne, debolezza dei muscoli e delle ossa, reumatismi, intorpidimento e spasmo e ipertensione menopausale. L'icariina è il flavonoide totale estratto dagli steli e dalle foglie di Epimedium, ed è il componente principale di Epimedium. Un gran numero di studi ha dimostrato che l'icariina ha un effetto simile al testosterone. Rispetto ai ratti trattati con ciclofosfamide iniettata con propionato di testosterone per 7 giorni, è stato riscontrato che l'icariina può aumentare i livelli sierici di testosterone, sovraregolare LH e FSH e stabilizzare il siero. L'osteocalcina e ridurre il livello di fosfatasi dell'acido anti-tartarico, può inibire il grado di apoptosi delle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso, con caratteristiche simili al testosterone [12].

Nel sistema riproduttivo maschile, lo stress ossidativo o l'apoptosi anormale possono causare cambiamenti nella struttura e nella funzione cellulare, con conseguente diminuzione della sintesi degli androgeni. Tra questi, Fas e NF-κB sono coinvolti nell'apoptosi LC.

svolgere un ruolo chiave nel processo [13]. Le radiazioni possono indurre l'apoptosi LC attivando il fattore Fas e l'icariina ha un effetto protettivo sull'irradiazione sotto raggi LC di ratto [14]. Allo stesso tempo, può migliorare la struttura dei tubuli seminiferi testicolari, ridurre l'apoptosi delle cellule germinali, promuovere la spermatogenesi e la secrezione di testosterone LC e ridurre l'accumulo di GnRH nel rigonfiamento mediano [15]. , MMP) Livelli di espressione di MMP-2, MMP-9 per ottenere un effetto protettivo sulla lesione testicolare [16]. NF-κB è infiammatorio

Come fattore di trascrizione essenziale nell'apoptosi, Epimedium può mostrare effetti antinfiammatori inibendo le vie di segnalazione MAPK e NFκB mediate dal complesso TLR4/MD-2 [17]. I flavonoidi totali epimedi possono promuovere la fosforilazione dell'AMPK, sovraregolare l'espressione della proteina SIRT1, inibire il livello di acetilazione di NF-κB e la sua attività trascrizionale, ridurre l'espressione dei fattori infiammatori IL-1 e TNF e ridurre la risposta infiammatoria nel testicolo tessuto di ratti invecchiati naturali. [18]. In un modello di invecchiamento indotto da D-galattosio, l'icariina può sottoregolare i livelli di malondialdeide, migliorare lo stress ossidativo e aumentare l'attività della superossido dismutasi, della lattato deidrogenasi, della fosfatasi acida e della glutamil transpeptidasi nel tessuto testicolare, migliorare la capacità antiossidante testicolare, aumentare significativamente i livelli sierici di testosterone [19]. L'icariina può promuovere la sintesi e la secrezione del testosterone regolando l'mRNA e le proteine ​​correlate e aumentando il livello di testosterone sierico. Può promuovere la produzione di testosterone attraverso la regolazione dell'espressione di mRNA e l'iniezione del recettore periferico delle benzodiazepine (PBR) e dei geni StAR [20]. Rispetto ai topi normali, il contenuto sierico di testosterone, l'mRNA del recettore degli androgeni gonadici e l'espressione proteica nei topi con carenza di rene-yang sono diminuiti e l'icariina potrebbe inibire la diminuzione e alleviare i sintomi della carenza di rene-yang [21]. Inoltre, l'icariina può aumentare l'attivazione e l'effetto della vitamina D nella corteccia surrenale dei ratti anziani e allo stesso tempo aumentare l'espressione e la produzione di geni correlati all'ormone sessuale corticosurrenale come CYP24A1, CYP27B1, CYP19A1 e CYP17A1 nell'invecchiamento ratti e up-regolano i livelli sierici di DHEA e testosterone nei ratti anziani [ventidue].

Inoltre, gli estrogeni svolgono un ruolo importante nel mantenimento dello sviluppo e della funzione del sistema riproduttivo maschile e 1/3 degli estrogeni endogeni viene anche convertito da androgeni attraverso l'azione di P450arom in LC. Epimedio

Gli iridoidi possono prevenire efficacemente il danno del fattore di trasformazione della crescita{0}} in LC aumentando l'attività di P450arom, un enzima chiave che sovraregola la sintesi di estrogeni in LC e promuove la sintesi di estrogeni (estradiolo, E2) e migliora la comunicazione funzione della giunzione gap tra cellule LC. Svolge quindi un effetto protettivo su LC [23].

2. 2 Cuscuta dodder, di natura piatta, dal sapore pungente e dolce, appartiene ai meridiani del rene, del fegato e della milza.

Ha gli effetti di rinvigorire yang e yin, nutrire fegato e reni, consolidare lo sperma e ridurre l'urina, lenire l'aborto spontaneo, migliorare la vista e fermare la diarrea. I flavonoidi di Cuscuta sono la componente principale del suo effetto e molti studi hanno dimostrato che i flavonoidi dodder possono mantenere il testosterone

La secrezione è stabile e ha un effetto protettivo sul danno riproduttivo. L'allenamento ad alta intensità a lungo termine può causare bassi livelli di testosterone nel sangue indotti dall'esercizio. L'integrazione di dodder può ridurre l'effetto dell'esercizio ad alta intensità sul testosterone nel sangue nei ratti.

Riduce la produzione di corticosterone e mantiene i glucocorticoidi nel range di normalità, migliorando così la capacità anti-fatica [24].

Gli studi hanno dimostrato che il tripterygium wilfordii polyside può ridurre l'espressione di P450scc nelle cellule di Leydig e il livello di testosterone sierico nei ratti maschi giovani a causa della sua tossicità riproduttiva. I flavonoidi dodder possono aumentare significativamente il livello di espressione dell'mRNA di P450scc dopo l'intervento e aumentare la proteina mRNA e EGF dell'EGF. Il livello di espressione può aumentare il livello sierico di testosterone e proteggere il danno riproduttivo dei giovani topi maschi causato dai poliglicosidi di Tripterygium wilfordii [25-26]. Il bisfenolo A ha effetti antiandrogeni e imitatori degli estrogeni, che possono interferire con la secrezione dell'ormone LC e ridurre l'espressione di CYP11A1, 3 -HSD, 17 -HSD e CYP17A1. I flavonoidi dodder hanno evidenti effetti protettivi sulla secrezione anormale di testosterone e ormone luteinizzante nelle cellule di Leydig di topi indotta dal bisfenolo A [27].

2. 3 Cistanche

Cistancheè caldo in natura, dolce e salato. Ritorno al rene, meridiano dell'intestino crasso. Ha l'effetto di tonificare lo yang del rene, nutrire l'essenza e il sangue e inumidire le viscere. Perimpotenza, infertilità, indolenzimento e debolezza della vita e delle ginocchia, debolezza dei muscoli e delle ossa,secchezza intestinale e costipazione. L'effetto simil-androgeno dell'estratto grezzo di Cistanche deserticola [28]. Cistanche deserticola contiene betaina ed ergosterina (verbasin), che possono aumentare il peso degli organi sessuali accessori come le vescicole seminali e la prostata, mostrando effetti simili agli androgeni, e non vi è atrofia timica. effetto collaterale. La betaina e l'ergosteroside possono essere i principali componenti attivi dell'effetto simil-androgeno di Cistanche. Inoltre, l'esercizio fisico esauriente può causare una diminuzione del testosterone sierico nei ratti e Cistanche deserticola può ridurre l'effetto dell'esercizio ad alta intensità sul testosterone nel sangue e mantenerlo a livelli fisiologici normali [29]. Cistanche può anche antagonizzare la tossicità riproduttiva del Tripterygium wilfordii, regolare il livello dell'ormone testosterone e migliorare il tasso di gravidanza [30].

2. 4. Altre medicine tradizionali cinesi per riscaldare e tonificare il rene-yang Inoltre, Morinda officinalis, Cynomorium, Actinidia, Eucommia e Psoralea hanno anche un effetto regolatore sulla sintesi e secrezione di testosterone [32]. Eucommia ulmoides, di natura dolce, appartiene ai meridiani del fegato e dei reni. Ha l'effetto di nutrire fegato e reni, rafforzare tendini e ossa e tocolisi. L'estratto di acqua di Eucommia ulmoides può ridurre l'apoptosi delle cellule di Leydig nei topi giovani, promuoverne la proliferazione e migliorare la loro capacità di sintetizzare il testosterone sottoregolando l'espressione della caspasi9 [33]. La Morinda officinalis, di natura dolce e calda, ritorna ai meridiani del cuore e dei reni. Può proteggere la LC del topo dallo stress ossidativo, aumentare la produzione di testosterone, eliminare i radicali liberi DPPH e aumentare l'attività della catalasi [34]. Il Cynomorium è di natura dolce e calda e appartiene ai meridiani della milza, dei reni e dell'intestino crasso. Il suo estratto acquoso può aumentare la concentrazione di testosterone sierico per migliorare la qualità dello sperma e i gruppi a bassa, media e alta dose hanno effetti significativi senza un'evidente dipendenza dalla dose [35]. Psoraleae è di natura calda e di sapore acre, e ha le funzioni di tonificare i reni e aiutare lo yang, consolidare l'essenza e ridurre l'urina, riscaldare la milza e fermare la diarrea, assorbire il qi e alleviare l'asma. Lo psoralene può regolare l'espressione dell'mRNA degli enzimi CYP450, down-regolare CYP2D1 e CYP2E1 e aumentare significativamente CYP1A2 e CYP3A1 [36].

3 Discussione

Lo yang renale è la forza motrice delle attività della vita umana, che ha la funzione di riscaldare e promuovere. Un gran numero di studi precedenti[37] hanno dimostrato che la sindrome da deficit di rene-yang è correlata alla funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola bersaglio (gonade, tiroide e ghiandola surrenale) e ha le caratteristiche di ghiandola multi-bersaglio disfunzione. Il declino di ciascuna funzione ghiandolare si riflette ovviamente nei principali sintomi della sindrome da carenza di rene-yang. Un gran numero di studi sull'"essenza del rene" hanno dimostrato che la funzione renale della medicina tradizionale cinese coinvolge l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e si può ritenere che le gonadi e gli ormoni sessuali siano altamente correlati con la sindrome da insufficienza renale. Il testosterone è un importante ormone sessuale nel corpo. La sua carenza provoca spesso l'ipogonadismo maschile. Oltre alla diminuzione del livello sierico di testosterone, è spesso accompagnata da perdita della libido, osteoporosi, disfunzione sessuale e persino depressione e altre manifestazioni cliniche simili a quelle della carenza renale.

Testosteronela terapia sostitutiva è comunemente usata nella medicina moderna, cioè per somministrare testosterone esogeno come il metiltestosterone e il propionato di testosterone. Tuttavia, il testosterone esogeno e il suo metabolita estrogeno possono inibire la produzione di GnRH nell'ipotalamo e la produzione di LH nell'ipofisi, inibendo così la produzione di testosterone nel testicolo stesso. Ci sono anche controindicazioni alla terapia sostitutiva del testosterone come il cancro al seno maschile e il cancro alla prostata [38]. Le medicine tradizionali cinesi per riscaldare e tonificare il rene-yang, come l'Epimedium, possono spesso ottenere risultati migliori nel trattamento di queste malattie in virtù dei loro effetti androgeni. Up-regola la produzione di steroidi surrenali e di gonadi, oltre a ridurre lo stress ossidativo e l'infiammazione

Sintomi, ecc. per proteggere il sistema riproduttivo, che non è la terapia sostitutiva generale del testosterone.

La sintesi e la secrezione del testosterone sono regolate da una varietà di fattori. Le medicine tradizionali cinesi per riscaldare e tonificare il rene-yang e i loro componenti principali come l'icariina hanno un ruolo relativamente chiaro nella regolazione della secrezione di testosterone, ma il meccanismo specifico non è stato perfezionato.

È necessario comprendere ulteriormente il significato di questi farmaci per la regolazione della produzione di geni chiave, enzimi e fattori di trascrizione nel processo di sintesi e secrezione del testosterone, come StRA, CYP11A1, CYP17A1, 3 -SD, {{5 }}HSD, SF1, ecc. Precedenti studi sperimentali correlati hanno dimostrato che l'Epimedium e altre erbe yang del rene tonificanti calde possono sovraregolare le attività del CYP17A1, ecc., ma il meccanismo specifico resta da chiarire ulteriormente.

Inoltre, la ghiandola surrenale è anche il sito principale della steroidogenesi nel corpo umano e il DHEA e il DHEAS di origine surrenale prodotti attraverso SULT2A1 sono persino considerati gli androgeni più abbondanti in circolazione [39] e anche il testosterone può avere una causa relazione con steroidi di origine surrenale [39]. 40], pertanto, potrebbe essere necessario confrontare e valutare se gli androgeni prodotti dalle cellule della corteccia surrenale e dalle cellule di Leydig regolati dalla medicina tradizionale cinese per riscaldare e tonificare lo yang del rene abbiano un effetto dose significativo nel migliorare la carenza di yang del rene in condizioni diverse sintomi di insufficienza renale-yang. Sulla base delle differenze e della relazione tra loro, si può dedurre che nei principali sintomi delle diverse sindromi da carenza di rene-yang, i principali collegamenti regolatori delle medicine tradizionali cinesi per il riscaldamento e la tonificazione del rene-yang necessitano di essere ulteriormente studiati.

Ci sono alcune malattie congenite da carenza di steroidi sintasi in clinica, come il disturbo dello sviluppo sessuale causato da 17 -deficit di HSD3 [41] e iperplasia surrenalica congenita e pubertà precoce causati da 3 -deficit di HSD2 [42], ecc. I suoi componenti principali possono promuovere l'espressione delle proteine ​​correlate, regolare la sintesi e la secrezione di steroidi nel corpo e ampliare il campo di applicazione della medicina tradizionale cinese per riscaldare e tonificare lo yang renale. Per questi pazienti, ci saranno più opzioni di trattamento tra cui scegliere. Inoltre, il numero di persone con disfunzione sessuale causata dal declino della capacità di sintesi degli androgeni è aumentato e la differenziazione e il trattamento della sindrome MTC possono spesso svolgere un ruolo correttivo.

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