Retinopatia e rischio di malattie renali nelle persone con diabete

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Jingyao Hong, Aditya Surapaneni, Natalie Daya, Elizabeth Selvin, Josef Coresh, Morgan E. Grams e Shoshana H. Ballew

Razionale e obiettivo:Retinopatia emalattia renale cronica(CKD) sono in genere considerate complicanze microvascolari del diabete e le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari sono considerate complicanze macrovascolari; tuttavia, tutti possono condividere meccanismi patologici comuni. Questo studio ha quantificato l'associazione della retinopatia con il rischio di malattie renali e l'ha confrontata con l'associazione con le malattie cardiovascolari in persone con diabete.

Disegno dello studio:Studio di coorte retrospettivo.

Impostazione e partecipanti:1.759 partecipanti allo studio ARIC avevano il diabete alla visita 4 e sono stati sottoposti a esame della retina alla visita 3.

Esposizione:Retinopatia.

Risultato:Prevalentemalattia renale cronica(velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]< 60="" ml/min/1.73="" m2="" ),="" prevalent="" albuminuria="" (urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" [uacr]="" >="" 30="" mg/g),="" incident="" ckd,="" incident="" end-stage="">renepatologia(ESKD), malattia coronarica incidente (CHD) e ictus incidente.

Approccio analitico:L'associazione trasversale di retinopatia con prevalentemalattia renale cronicaL'insufficienza renale cronica e l'albuminuria sono state valutate mediante regressione logistica. Le associazioni tra retinopatia, CKD incidente, ESKD incidente, CHD incidente e ictus incidente sono state esaminate utilizzando modelli di rischio proporzionale di Cox. Per confrontare la forza dell'associazione tra retinopatia ed esiti è stata utilizzata una regressione apparentemente non correlata.

Risultati:Durante il periodo di follow-up mediano di 14,2 anni, si sono sviluppati 723 partecipantimalattia renale cronicaCKD e ci sono stati 109 eventi ESKD, 399 eventi CHD e 196 eventi di ictus. Rispetto ai partecipanti senza retinopatia, i partecipanti con retinopatia avevano più probabilità di avere una eGFR ridotta (OR, 1,56 [IC 95%, 1.09-2.23]) e UACR > 30 mg/g (OR, 1,61 [95] percentuale CI, 1.24- 2.10]). La retinopatia era associata al rischio di incidentemalattia renale cronicaCKD (HR, 1,22 [IC 95%, 1.02-1.46]), ESKD (HR, 1,69 [IC 95%, 1.11-2.58]), CHD (HR, 1,46 [ IC al 95%, 1.15-1.84]) e ictus (HR, 1,43 [CI al 95%, 1.03-1.97]). È stata trovata una relazione più forte tra retinopatia e CHD rispetto a retinopatia e CKD (P=0.03); tutte le altre associazioni erano simili.

Limitazioni:L'esame della retina e le misurazioni renali sono stati effettuati in diverse visite.

Conclusioni:La presenza di retinopatia era associata ad una maggiore prevalenza di malattie renali e ad un più alto rischio di incidentimalattia renale cronica, ESKD e CHD. Questi risultati possono suggerire che un meccanismo simile sia alla base dello sviluppo della retinopatia e di altri esiti avversi nel diabete.

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introduzione

Il diabete è una grande preoccupazione per la salute negli Stati Uniti e nel mondo. Si stima che nel 2017 451 milioni di adulti abbiano il diabete a livello globale e si prevede che questo numero aumenterà a 693 milioni entro il 2045.1 Se non ben controllato, il diabete può portare a complicazioni a lungo termine come malattie renali, malattie cardiovascolari (CVD), vista menomazione e amputazioni degli arti inferiori.2 I fattori di rischio per le complicanze nelle persone con diabete di tipo 2 includono fumo, obesità, inattività fisica, pressione alta (BP) e iperlipidemia.3

Malattia renale cronica(CKD) è una complicanza comune del diabete. La prevalenza dimalattia renale cronicanegli Stati Uniti gli adulti con diagnosi di diabete era del 36,0 percento dal 2013-al 2016, rispetto a una prevalenza del 14,8 percento nella popolazione generale. Tra i 124.675 casi incidenti di malattia renale allo stadio terminale (ESKD) negli Stati Uniti nel 2016, il diabete è stato segnalato come la causa principale di 58.183 casi.4 Gli studi hanno indicato che la perdita della microvascolatura capillare nel glomerulo e nell'area peritubulare, in parte dovuta a l'espressione squilibrata dei fattori angiogenici nel rene è associata allo sviluppo di cicatrici glomerulari e tubulo-interstiziali.5 Si ritiene che anche le alterazioni dei fattori angiogenici siano alla base della patologia della retinopatia nel diabete. In effetti, una credenza classica è che la retinopatia associata al diabete sia un precedente necessario per la nefropatia associata al diabete. Studi che valutano l'associazione tra retinopatia e malattie renali hanno anche osservato una relazione positiva tra retinopatia emalattia renale cronicaprogressione.{0}}

In questo studio, abbiamo esplorato l'associazione tra retinopatia e malattie renali nelle persone con diabete nello studio sul rischio di aterosclerosi nelle comunità (ARIC) basato sulla comunità. Abbiamo anche esaminato l'associazione tra retinopatia e rischio di CVD e confrontato la forza di questa associazione con quella di retinopatia e malattie renali, ipotizzando che, a causa della patologia potenzialmente condivisa, le associazioni con gli esiti renali sarebbero più forti di quelle con CVD.{ {1}} Abbiamo quindi esaminato la validità dell'4-equazione del rischio di insufficienza renale variabile (KFRE), uno strumento sviluppato per prevedere la probabilità di insufficienza renale in base all'età, al sesso, alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), e rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR)13-17, nella popolazione dello studio e ha valutato se l'inclusione delle misurazioni della retinopatia migliorerebbe la discriminazione di KFRE tra le persone con diabete. Allo stesso modo, abbiamo esaminato se l'inclusione delle misurazioni della retinopatia nelle Pooled Cohort Equations (PCE) adattate, uno strumento per stimare il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica18, migliorerebbe la previsione del rischio di CVD tra le persone con diabete.

METODI

Popolazione di studio

Lo studio ARIC è uno studio di coorte prospettico che ha reclutato 15.792 partecipanti di età pari a 45-64 anni mediante campionamento probabilistico da 4 comunità statunitensi dal 1987 al 1989. I dettagli dello studio sono stati pubblicati altrove.19 Gli esami di follow-up hanno avuto luogo ogni 3 anni per la visita 2 a 1990-1992, la visita 3 a 1993-1995 e la visita 4 a 1996-1998, e la coorte è stata nuovamente esaminata per la visita 5 a 2011-2013 e la visita 6 a {{ 18}}.

Sono state scattate fotografie della retina per 12.536 partecipanti alla visita 3.20 Poiché le misurazioni renali non sono state valutate alla visita 3, abbiamo utilizzato la visita 4 come riferimento. Di questi partecipanti, 11.656 sono tornati per la visita 4, di cui 1,805 sono stati definiti con diabete prevalente.21 Il diabete alla visita 4 è stato classificato utilizzando i seguenti criteri: livello di glicemia a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dL, livello di glucosio non a digiuno Maggiore o uguale a 200 mg/dL, anamnesi di diagnosi di diabete auto-riferita da un medico o uso di farmaci per il diabete o glicemia alta nelle ultime 2 settimane .22 A causa dei numeri bassi, abbiamo escluso 8 partecipanti neri (0,4%) in Minnesota e Maryland, 5 partecipanti (0,3%) che si dichiaravano né bianchi né neri, 7 partecipanti (0,4%) senza misurazioni renali e 26 partecipanti (1,4 per cento) con dati mancanti su altre variabili, lasciando una popolazione di studio di 1.759 partecipanti. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto ad ogni visita di studio. I comitati di revisione istituzionale di ciascuna istituzione partecipante hanno approvato lo studio.

Esposizione

I dettagli sulla valutazione della retinopatia sono stati pubblicati in precedenza.23,24 In breve, alla terza visita è stata scattata una fotografia retinica a 45 colori non stereoscopici di un occhio di ciascun partecipante. L'occhio da fotografare è stato assegnato da un algoritmo per raggiungere sistematicamente l'equilibrio. Le fotografie sono state quindi valutate da selezionatori mascherati nel Retinal Reading Center per anomalie vascolari retiniche utilizzando la classificazione Airlie House modificata della retinopatia diabetica. È stato assegnato un punteggio di gravità della retinopatia in base alla scala di gravità dello studio sulla retinopatia diabetica con trattamento precoce. Nel nostro studio, abbiamo definito le categorie di retinopatia come livello 10, nessuna; livello 14-20, minimo (retinopatia non proliferativa minima); livello 35, lieve (retinopatia lieve non proliferativa); livello 43 più , da moderato a grave (retinopatia non proliferativa da moderata a grave e retinopatia proliferativa).25

Risultato

Alle visite 4, 5 e 6, la creatinina sierica è stata misurata e utilizzata per stimare la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) con l'equazione CKD-EPI.26 Inoltre, i partecipanti sono stati sottoposti a sorveglianza attiva per ricoveri e decessi, con la classificazione internazionale delle malattie, Codici della nona revisione (ICD-9) e ICD-10 estratti da tutti i record e collegamento al sistema di dati renali degli Stati Uniti (USRDS) per l'identificazione dell'ESKD incidente.

Il basale è stato considerato alla visita 4. La CKD prevalente è stata definita come eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 alla visita 4 e l'UACR prevalente come > 30 mg/g alla visita 4. Tra quelli con eGFR maggiore o uguale a 60 mL/min /1,73 m2 alla visita 4, l'insufficienza renale cronica incidente è stata definita come (1) eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a una visita successiva e un calo di eGFR dalla visita 4 di almeno il 25%, (2) un ricovero o decesso con un codice diagnostico correlato al rene esclusa l'insufficienza renale acuta, o (3) ESKD.27 Tra quelli senza ESKD alla visita 4, l'ESKD incidente è stato definito dal collegamento con l'USRDS come indicato in precedenza.28 Il tempo di follow-up è stato calcolato dalla data della visita 4 alla data di un evento incidente o 31 dicembre 2017, per ESKD o 31 dicembre 2018, per CKD incidente.

Gli eventi cardiovascolari sono stati identificati da questionari annuali, esami di follow-up e procedure di sorveglianza a livello di comunità. La malattia coronarica incidente (CHD) è stata definita come malattia coronarica fatale, accertata dai certificati di morte, o infarto miocardico acuto ospedalizzato, accertato dalle cartelle cliniche dell'ospedale.19,29 L'ictus è stato identificato dall'astrazione completa della cartella ospedaliera. Sia gli eventi CHD incidenti che gli eventi di ictus sono stati giudicati dai medici.

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Altre variabili

Le informazioni demografiche dei partecipanti, lo stato di salute ei fattori di rischio per CVD sono stati raccolti ad ogni visita.19,22,30 L'indice di massa corporea (BMI) è stato calcolato utilizzando il peso e l'altezza del partecipante. L'ipertensione è stata definita come pressione sistolica maggiore o uguale a 140 mm Hg, pressione diastolica maggiore o uguale a 90 mm Hg o uso di farmaci antipertensivi nelle ultime 2 settimane. Il colesterolo totale è stato misurato utilizzando il metodo enzimatico. Il glucosio è stato misurato utilizzando il metodo esochinasi/glucosio-6- fosfato deidrogenasi. Lo stato di fumatore è stato classificato in fumare sempre contro non fumare mai. L'uso di qualsiasi farmaco nelle ultime 2 settimane è stato raccolto utilizzando un questionario.

Analisi statistica

Abbiamo riassunto le distribuzioni delle caratteristiche demografiche e dei fattori di rischio di malattia renale nei partecipanti e confrontato la distribuzione tra coloro che avevano e non avevano retinopatia utilizzando test t, test χ2 e test K-campione non parametrico sull'uguaglianza delle mediane. La regressione logistica è stata utilizzata per valutare l'associazione tra retinopatia e eGFR prevalente < 60="" ml/min/1,73="" m2="" e="" albuminuria="" alla="" quarta="" visita.="" per="" tenere="" conto="" dei="" potenziali="" fattori="" confondenti,="" i="" modelli="" sono="" stati="" aggiustati="" per="" età,="" sesso,="" razza="" e="" centro,="" bmi,="" fumo,="" ipertensione,="" colesterolo="" totale,="" uso="" di="" statine,="" glicemia="" a="" digiuno,="" uso="" di="" insulina="" e="" durata="" del="" diabete="" dalla="" visita="">

Per valutare l'associazione tra retinopatia ed esiti renali incidenti, abbiamo applicato i modelli di rischio proporzionale di Cox per stimare gli hazard ratio (HR) di CKD e ESKD incidenti. Abbiamo anche esaminato l'associazione tra retinopatia ed esiti cardiovascolari utilizzando modelli di rischio proporzionale di Cox e confrontato la forza dell'associazione tra retinopatia ed esiti renali con quella di retinopatia e CVD utilizzando una regressione apparentemente non correlata.31 I modelli sono stati aggiustati per età, sesso, razza e centro, BMI, stato di fumatore, ipertensione, eGFR alla visita 4, UACR alla visita 4, colesterolo totale, uso di statine, glicemia a digiuno, uso di insulina e durata del diabete dalla visita 1.

Per valutare la validità del KFRE e valutare il miglioramento dell'inclusione della retinopatia nel KFRE per predire il rischio di insufficienza renale tra gli individui con diabete, abbiamo utilizzato i modelli di rischio proporzionale di Cox per stimare il rischio di ESKD nell'intera popolazione dello studio utilizzando variabili nel KFRE (età, sesso, eGFR e log UACR) con e senza l'aggiunta di retinopatia. Abbiamo quindi valutato la discriminazione dei modelli testando la differenza nelle statistiche C. Allo stesso modo, il rischio di eventi cardiovascolari (CHD e ictus) è stato stimato utilizzando variabili nella PCE (età, sesso, razza, fumo, pressione sistolica, farmaci per il trattamento dell'ipertensione, colesterolo totale e colesterolo ad alta densità) e discriminazione dei modelli con e senza l'aggiunta di retinopatia è stata valutata testando la differenza nelle statistiche C.

RISULTATI

Caratteristiche di base

Tra i 1.759 partecipanti con diabete inclusi nella popolazione in studio, 508 individui (28,9%) avevano retinopatia. Rispetto ai partecipanti senza retinopatia, i partecipanti con retinopatia erano più anziani, avevano maggiori probabilità di essere neri e avevano maggiori probabilità di usare l'insulina. I partecipanti con retinopatia avevano anche una pressione arteriosa più alta e una glicemia a digiuno più alta, nonché eGFR più bassi e UACR più elevati (Tabella 1; Tabella S1).

Associazione di retinopatia con prevalenza di malattie renali

Alla visita 4, si sono verificati 176 (10,0 percento) casi prevalenti di eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" and="" 389="" (22.1%)="" cases="" of="" uacr="" >="" 30="" mg/g.="" in="" participants="" with="" retinopathy,="" the="" odds="" of="" egfr=""><60 ml/min/1.73="" m2="" were="" signifificantly="" higher="" than="" in="" participants="" without="" retinopathy="" after="" adjusting="" for="" risk="" factors="" (odds="" ratio="" [or],="" 1.56="" [95%="" ci,="" 1.09-2.23])="" (table="" 2).="" the="" odds="" of="" uacr="" >="" 30="" mg/g="" in="" participants="" with="" retinopathy="" were="" also="" higher="" (or,="" 1.61="" [95%="" ci,="" 1.24-2.10])="" than="" in="" participants="" without="" retinopathy.="" when="" evaluated="" by="" category,="" we="" did="" not="" observe="" a="" dose-response="" between="" the="" severity="" of="" retinopathy="" and="" prevalent="" kidney="" disease="" or="" albuminuria="" (table="">

Associazione di retinopatia con rischio di malattie renali

I partecipanti sono stati osservati per un tempo mediano di follow-up di 14,2 anni con 723 eventi di CKD incidenti e 16,2 anni con 109 eventi ESKD (Tabella 3; Tabella S3). La Figura 1 presenta la sopravvivenza libera da eventi renali non aggiustata in presenza di retinopatia. Con un'analisi grezza, abbiamo osservato rischi più elevati di insufficienza renale cronica (HR, 1,51 [IC 95%, 1.28-1.77]) (Tabella 4) nei partecipanti con qualsiasi livello di retinopatia rispetto ai partecipanti senza retinopatia e l'associazione è rimasta statisticamente significativa dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio (HR, 1,22 [IC 95%, 1.02-1.46]). Quando si confrontano i livelli di retinopatia, solo il gruppo con retinopatia lieve ha mostrato un rischio significativamente più alto di insufficienza renale cronica (HR, 1,57 [IC 95%, 1.15-2.15]) (Tabella S4) rispetto al gruppo senza retinopatia dopo la regolazione. Il rischio di insufficienza renale cronica nei gruppi di retinopatia minima (HR, 1,37 [IC 95%, 0.96-1.94]) e gruppi di retinopatia da moderata a grave (HR, 1,09 [IC 95%, 0. 88-1.36]) non ha mostrato differenze significative rispetto al gruppo senza retinopatia.

Tendenze simili sono state osservate anche nel rischio di ESKD incidente confrontando i partecipanti con retinopatia con i partecipanti senza retinopatia, con rischi significativamente più elevati di ESKD nei partecipanti con qualsiasi livello di retinopatia (HR, 2,92 [IC 95%, 2.{{4) }}.25]) (Tabella 4) e dopo l'aggiustamento (HR, 1,69 [IC 95%, 1.11-2.58]). L'analisi per livelli di retinopatia ha mostrato un rischio significativamente più alto di ESKD nel gruppo della retinopatia lieve (HR, 2,72 [IC 95%, 1.52-4.87]) (Tabella S4), ma non nella retinopatia minima (HR, 1.09 [IC 95%, 0.33-3.57]) o retinopatia da moderata a grave (HR, 1,48 [IC 95%, 0.{{32} }.40]) gruppi.

Associazione della retinopatia con il rischio di malattie cardiovascolari e valutazione della forza dell'associazione

I partecipanti sono stati osservati per un tempo mediano di follow-up di 14,8 anni con 399 eventi CHD incidenti e 15,8 anni con 196 eventi di ictus. La Figura 2 presenta la sopravvivenza libera da CHD e ictus non aggiustata in presenza di retinopatia.

Rispetto ai partecipanti senza retinopatia, i partecipanti con retinopatia avevano un rischio più elevato di CHD (HR, 1,46 [IC 95%, 1.15-1.84]) (Tabella 4) e ictus (HR, 1,43 [95% CI, 1.03-1.97]) dopo l'adeguamento completo per i fattori di rischio. Confrontando in base al livello di retinopatia, è stato osservato un rischio più elevato di CHD nei partecipanti con retinopatia minima (HR, 1,79 [IC 95%, 1.16-2.78]) (Tabella S4) e da moderata a grave retinopatia (HR, 1,39 [IC al 95%, 1.06-1.82]), mentre il rischio più elevato di ictus è stato osservato nei partecipanti con retinopatia minima (HR, 1,85 [IC al 95%, 1.{{32} }.26]).

La regressione apparentemente non correlata ha indicato una differenza significativa nella forza dell'associazione tra retinopatia e CKD rispetto all'associazione tra retinopatia e CHD (P=0.03). La forza della relazione era non significativamente diversa tra retinopatia con CKD e retinopatia con ictus (P=0.67). Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la forza dell'associazione tra retinopatia con ESKD rispetto a quella con CHD (P=0.66) o ictus (P=0.25).

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Aggiunta di retinopatia a KFRE e PCE

La 4-variabile KFRE ha mostrato una buona discriminazione dei rischi ESKD (statistica C=0.863). Non abbiamo osservato miglioramenti significativi dopo aver introdotto la presenza di retinopatia (statistica C=0.868, P per differenza nella statistica C=0.36) nell'equazione. Allo stesso modo, l'introduzione della presenza di retinopatia nella PCE non ha migliorato la discriminazione dell'equazione (statistica C senza retinopatia=0.655, statistica C con retinopatia=0.668, P=0. 29).

DISCUSSIONE

Nel nostro studio su 1.759 persone con diabete, la presenza di retinopatia era un robusto fattore di rischio non solo per gli esiti renali ma anche per CHD e ictus. L'associazione tra CHD e retinopatia era più forte di quella tra CKD e retinopatia, senza evidenza di una dose-risposta tra la gravità della retinopatia e gli esiti avversi ai reni. Il nostro studio ha anche mostrato una buona discriminazione delle 4 variabili nella KFRE per la previsione del rischio di ESKD in questa popolazione di pazienti con diabete e l'inclusione della retinopatia non ha migliorato la discriminazione.

La nostra scoperta di un'associazione tra retinopatia e malattie renali è coerente con studi precedenti in altre popolazioni di adulti con diabete.7,8,32-37 È stato riportato che il rene e l'occhio condividono una struttura simile delle reti vascolari, percorsi di sviluppo e progressione patologica. Sono stati notati ruoli pleiotropici dei geni Pax, WT1, BMP7 e Notch2 nello sviluppo di reni e occhi, nonché deterioramento patologico.38 Esistono molti meccanismi patologici comuni per malattie renali e oculari, tra cui aterosclerosi, disfunzione endoteliale, stress ossidativo e infiammazione .39

Un aspetto interessante del nostro studio è stata l'associazione più forte tra retinopatia e CHD rispetto alla retinopatia e agli esiti renali. Ciò è apparentemente contrario alla saggezza convenzionale, in cui si ritiene che la presenza di retinopatia sia un precursore necessario allo sviluppo di malattie renali. D'altra parte, è stato anche riportato che il danno microvascolare retinico predice la malattia cardiovascolare.9,10,12 Ulteriori studi dovrebbero valutare la tempistica dell'insorgenza della retinopatia con lo sviluppo di CHD. È interessante notare che abbiamo scoperto che la presenza di retinopatia non aveva alcun potere predittivo aggiuntivo oltre a eGFR, UACR, età e sesso per lo sviluppo di ESKD. Allo stesso modo, l'inclusione della retinopatia nella previsione del rischio di CVD non ha aiutato a migliorare la discriminazione.

I punti di forza del nostro studio includono l'ampia dimensione del campione e il lungo periodo di follow-up, nonché le misurazioni dettagliate dei fattori di rischio ad ogni esame. Una limitazione è che le fotografie della retina e le misurazioni renali sono state effettuate in visite diverse. Gli esami della retina sono stati effettuati solo in 1 occhio di ciascun partecipante e una parte (~16%) delle fotografie non era classificabile, il che potrebbe aver portato a una classificazione errata e a una sottovalutazione dei casi di retinopatia.9,11,12,20,21,40, 41 Anche il pregiudizio di sopravvivenza è una preoccupazione. Tra i partecipanti che hanno il diabete alla visita 3, quelli con retinopatia avevano meno probabilità di partecipare alla visita 4 rispetto a quelli senza retinopatia (P=0.002).

Lo sviluppo della malattia renale è stato valutato nel complesso e non la malattia renale attribuibile esclusivamente al diabete. I risultati potrebbero non rappresentare le associazioni in persone che non sono nere o bianche. Inoltre, la piccola dimensione del campione di quelli con retinopatia minima (N=90) o lieve (N=121) potrebbe limitare la potenza dell'analisi.

In conclusione, il nostro studio indica che la retinopatia è associata ad un elevato rischio di malattie renali e cardiovascolari nelle persone con diabete. Questi risultati supportano l'ipotesi di una patologia microvascolare alla base della progressione delle malattie renali e cardiovascolari e potrebbero suggerire che la prevenzione e la diagnosi precoce della malattia microvascolare potrebbero migliorare altri esiti clinici del diabete. Sono necessari ulteriori studi per convalidare i nostri risultati sulla forza della relazione tra retinopatia, malattie renali e malattie cardiovascolari.

MATERIALE SUPPLEMENTARE

File supplementare (PDF)

Tabella S1: Caratteristica della popolazione in studio al basale (visita 4), per la presenza di categorie di retinopatie.

Tabella S2: Numero di partecipanti a rischio e numero di eventi di esito dell'incidente durante il periodo di follow-up.

Tabella S3: Odds ratio aggiustato per eGFR prevalente<60 ml/min/1.73="" m2="" and="" albuminuria="" at="" visit="" 4,="" comparing="" levels="" of="" retinopathy="" versus="" no="">

Tabella S4: rapporto di rischio aggiustato per malattia renale incidente, ESKD, malattia coronarica e ictus, confrontando i livelli di retinopatia con quelli senza retinopatia.

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