Revisione dei potenziali biomarcatori di infiammazione e danno renale nella malattia renale diabetica

AstrattoMalattia renale diabetica iSi prevede che aumenterà rapidamente nei prossimi decenni con la crescente prevalenza didiabetein tutto il mondo. Misure attuali difunzione renalebasati sull’albuminuria e sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata non stratificano e predicono accuratamente gli individui a rischio di declino della funzionalità renale nel diabete. Di conseguenza, recentemente l’attenzione si è spostata verso l’identificazione e la valutazione dell’utilità dei biomarcatori nella malattia renale diabetica. Questa revisione esplora la letteratura attuale sui biomarcatori di infiammazione e danno renale concentrandosi su studi di biomarcatori singoli o multipli tra gennaio 2014 e febbraio 2020. Diversi biomarcatori sierici e urinari di infiammazione e danno renale hanno dimostrato un’associazione significativa con lo sviluppo e la progressione del rene diabetico malattia. Tra i biomarcatori infiammatori, i recettori 1 e 2 del fattore di necrosi tumorale sono stati frequentemente studiati e sembrano essere i più promettenti come marcatori dimalattia renale diabetica. Per quanto riguarda i biomarcatori del danno renale, gli studi hanno in gran parte preso di mira marcatori di danno tubulare tra cui la molecola-1 del danno renale, la beta-2-microglobulina e la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili sono emerse come potenziali candidati. Infine, l’uso di un piccolo pannello di biomarcatori selettivi sembra funzionare altrettanto bene di un pannello di biomarcatori multipli nel predire il declino della funzionalità renale.

PAROLE CHIAVE biomarcatori,malattia renale diabetica, infiammazione, lesione renale, Molecola di danno renale-1 [KIM-1], recettore del fattore di necrosi tumorale [TNFR]

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1| INTRODUZIONE

1.1|Sfondo

The prevalence of diabetes continues to increase rapidly worldwide with the number estimated to reach almost 700 million by 2045.1 Globally, diabetes is amongst the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease (ESKD).2,3 Diabetic kidney disease (DKD) affects up to 40% of people with diabetes and is associated with significant morbidity and mortality, particularly from ESKD and cardiovascular disease (CVD).4,5 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria are established markers of kidney function.6–8 However, in recent times their utility has come under increasing scrutiny with a growing body of evidence questioning their reliability as markers of DKD.4,9–13 It is now well recognized that DKD can occur without an increase in albuminuria and subsequently progress towards ESKD, making albuminuria a less sensitive marker of disease progression.9,14–16 Additionally, microalbuminuria, regarded as an early indicator of DKD, is prone to fluctuations between normoalbuminuria and a poor determinant of early kidney function decline in type‐1 diabetes (T1D).10,14,17 On the other hand, eGFR does not accurately reflect measured GFR (mGFR), especially when the mGFR is >60 ml/min/1,73 m2, che può portare a una potenziale classificazione errata della funzione renale.18 Anche l'uso della creatinina sierica come marcatore surrogato dell'eGFR è stato messo in discussione e alcuni studi suggeriscono un potenziale ruolo della cistatina C da sola o in combinazione con creatinina.19,20 Pertanto, esiste un bisogno fondamentale di biomarcatori migliorati della funzionalità renale per prevedere in modo affidabile lo sviluppo e la progressione della DKD.21

1.2|Biomarcatori della malattia renale diabetica

Negli ultimi anni, una notevole attenzione è stata rivolta alla scoperta e all’identificazione di biomarcatori nella DKD. È stato riportato che più biomarcatori dimostrano un'associazione con eGFR e albuminuria o prestazioni predittive o diagnostiche migliorate rispetto a eGFR e albuminuria (Tabella 1). Questi sono stati principalmente biomarcatori implicati nelle vie dell'infiammazione e del danno renale della DKD.21-23 Gli studi sui biomarcatori hanno comportato la valutazione di pannelli singoli o multipli di marcatori candidati.21 Più recentemente, nuovi progressi nel campo della genomica, della proteomica e della metabolomica hanno trasformato il panorama della scoperta dei biomarcatori e si sono rivelati promettenti nella DKD.6 Questi nuovi approcci consentono di studiare una notevole quantità di informazioni relative alle basi molecolari della malattia, rendendoli strumenti interessanti per comprendere i sistemi biologici complessi.24 Uno tale esempio è il pannello di classificazione proteomica urinaria CKD273 comprendente 273 peptidi che ha dimostrato un potenziale significativo nel diabete per predire gli esiti renali.25,26 Questa revisione mira a esaminare studi recenti sui biomarcatori di danno infiammatorio e renale nella DKD e a stabilire marcatori che dimostrino il maggior potenziale .

2| METODI

Gli studi provengono dal database Ovid MEDLINE utilizzando i seguenti termini MeSH; nefropatie diabetiche, insufficienza renale, insufficienza renale cronica, insufficienza renale cronica, diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2, fattori biologici, biomarcatori, diagnosi e progressione della malattia. Le parole chiave sono state utilizzate anche come parte della strategia di ricerca che può essere trovata nell'Appendice (Materiale Supplementare S1).27 La ricerca è stata condotta con l'assistenza di un bibliotecario clinico presso l'Austin Health. La ricerca iniziale è stata eseguita nell'agosto 2019 ed è stata ulteriormente perfezionata nel febbraio 2020. I risultati erano limitati a studi condotti sugli esseri umani, riportati in inglese e pubblicati tra gennaio 2014 e febbraio 2020. È stata condotta una ricerca manuale della letteratura per trovare articoli non raccolti dalla strategia di ricerca. Sono stati inclusi studi trasversali o longitudinali sui biomarcatori di infiammazione e danno renale in persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2 e DKD. Gli studi sono stati esclusi se i partecipanti erano anziani<18 years, had a kidney transplant or renal replacement therapy or if studies only assessed genetic or other non-protein markers. Articles pertaining to genomics, metabolomics, and proteomics were also excluded except for those involving the evaluation of inflammatory or kidney injury proteins.

3| RISULTATI

Complessivamente, dei 1534 documenti recuperati, 89 sono stati selezionati. Degli 89 studi, 48 erano studi trasversali, 37 erano studi di coorte longitudinali e 4 avevano componenti sia trasversali che longitudinali (Figura 1).

4| DISCUSSIONE

4.1|Malattia renale diabetica: patogenesi, diagnosi e fattori di rischio

La patogenesi della DKD è complessa e coinvolge l'interazione di molteplici processi biochimici che portano al danno strutturale e funzionale dei reni.28 Tale danno è solitamente causato da un'iperglicemia prolungata e mal gestita che attiva molti dei meccanismi a valle implicati nella progressione della DKD, ad esempio Ad esempio, lo stress ossidativo e l’ipossia (Figura 2).28-30 La patogenesi della DKD è ancora in rapida evoluzione e rappresenta un’area in crescita nella ricerca sul diabete. Alla fine, ne consegue un danno renale caratterizzato da sclerosi glomerulare, espansione mesangiale e fibrosi tubulointerstiziale.31 Clinicamente, questo si manifesta come albuminuria e riduzione dell'eGFR (Figura 2).28-31

La malattia renale diabetica viene diagnosticata con un rapporto albumina-creatinina maggiore o uguale a 30 mg/g corrispondente alla presenza di micro- o macro-albuminuria e/o eGFR<60 ml/min/1.73 m2 equivalent to CKD stages 3, 4 or 5 (Figure 3).7,31,32 Albuminuria and reduced eGFR needs to be present in two measurements 3 months apart.31,32 There are multiple established and potential risk factors that predispose an individual to develop DKD; these include age, sex, baseline kidney function (eGFR and albuminuria), glycated hemoglobin level, blood pressure, duration of diabetes, family history, body mass index, smoking status, dyslipidemia, elevated baseline GFR, variability in serum creatinine and ethnicity.7,33–35 These risk factors are commonly referred to as clinical predictors or variables in research as they are typically acquired in the clinical setting and are often readily available.33 Studies have found that models comprising of such risk factors can accurately predict the development of renal events in diabetes and CKD.36–38 Biomarkers that outperform or enhance the accuracy of these clinical predictors are highly sought after, and the current lack of biomarkers in clinical use may be ascribed to the robustness of these clinical factors.21

Abbreviazioni: ACE-2, enzima di conversione dell'angiotensina-2; ALCAM, molecola di adesione cellulare leucocitaria attivata; ANGPTL2, proteina 2 simile all'angiopoietina; ApoA4, apolipoproteina A-IV; AQP5, acquaporina 5; B2M, beta-2 microglobulina; BTP, proteina beta traccia; CAF, frammento C-terminale di Agrin; CCL, ligando della chemochina; CD, cluster di differenziazione; CD5L, antigene simile al CD5; C1QB, subunità B del sottocomponente C1q del complemento; CRP, proteina C-reattiva; CTGF, fattore di crescita del tessuto connettivo; DcR2, recettore esca 2; DPP-4, dipeptidil peptidasi-4; EGF, fattore di crescita epidermico; FGF, fattore di crescita dei fibroblasti; GAL, beta-galattosidasi; GDF-15, fattore di differenziazione della crescita-15; HGF, fattore di crescita degli epatociti; hs, alta sensibilità; IBP-3, proteina legante il fattore di crescita simile all'insulina-3; ICAM-1, molecola di adesione cellulare intercellulare-1; KIM-1, molecola di danno renale-1; IL, interleuchina; L-FABP, proteina legante gli acidi grassi di tipo epatico; LRG1, glicoproteina alfa-2 ricca di leucina 1; MCP-1, proteina chemoattrattante monocitaria −1; MIOX, mio-inositolo ossigenasi; MMP, metalloproteinasi della matrice; NAG, N-acetil beta-D-glucosaminidasi; NEP, neprilisina; NGAL, lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili; NT-proCNP, peptide natriuretico pro-amminoterminale di tipo C; OPN, osteopontina; PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; PEDF, fattore derivato dall'epitelio pigmentato; PTX-3, pentraxina-3; RBP, proteina legante il retinolo; SDMA/ADMA, dimetilarginina simmetrica/dimetilarginina asimmetrica; SUPAR, recettore solubile dell'attivatore del plasminogeno dell'urochinasi; TNF, fattore di necrosi tumorale‐; TNFR, recettore del fattore di necrosi tumorale; TNFRSF27, superfamiglia 27 del recettore del fattore di necrosi tumorale; TNF-SF15, superfamiglia del fattore di necrosi tumorale 15; TWEAK, debole induttore dell’apoptosi simile al fattore di necrosi tumorale; VAP-1, proteina di adesione vascolare-1; VCAM-1, molecola di adesione cellulare vascolare-1; VDBP, proteina legante la vitamina D; VEGF, fattore di crescita dell'endotelio vascolare; YKL-40, proteina 1 simile alla chitinasi 3.

FIGURA 2 Vie che portano alla malattia renale diabetica.28–31 eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; RAAS, sistema renina angiotensina aldosterone

4.2|Biomarcatori infiammatori nella DKD

L'infiammazione è riconosciuta come un attore cruciale nella patogenesi della DKD.22,29 Varie molecole sono implicate nella risposta infiammatoria con citochine proinfiammatorie, chemochine, molecole di adesione e vari fattori nucleari e di crescita che costituiscono la firma molecolare dell'infiammazione.23 ,39 Alcuni dei biomarcatori studiati sono le molecole di adesione, la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), la molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1), le citochine infiammatorie inclusi i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR), la proteina C-reattiva (CRP), proteina chemoattrattante monocitaria-1 (MCP-1), interleuchine-1,6,8,17,18,19 e numerose altre (Tabella 1). L’ampio insieme di biomarcatori indica non solo la presenza, ma anche la complessità dei processi infiammatori coinvolti nella DKD, rendendola una strada interessante per la ricerca di nuovi biomarcatori.23 Numerosi studi hanno studiato l’associazione dei biomarcatori infiammatori con la DKD, così come , valutando la capacità predittiva o diagnostica di tali marcatori.

4.2.1|Studi trasversali

Per quanto riguarda gli studi trasversali, la ricerca che ha studiato la relazione dei biomarcatori infiammatori CRP e ICAM{{0}} con la DKD è stata incoerente. In due studi che hanno coinvolto partecipanti con diabete di tipo 2 (T2D), sono stati riportati livelli significativamente più alti di ICAM-1 nella macroalbuminuria e nella microalbuminuria rispetto alla normoalbuminuria e ai controlli, p=0.00140,41 (Tabella 2). Al contrario, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’ICAM-1 nei soggetti con diabete di tipo 1 con microalbuminuria e normoalbuminuria, p > 0,0542 (Tabella 2).

Inoltre, uno studio che ha coinvolto 1950 soggetti con diabete di tipo 2 non ha riscontrato alcuna associazione di ICAM-1 sia con eGFR, p=0.506, sia con albuminuria, p=0.06143 (Tabella 2). Un’osservazione simile è stata notata anche per la CRP. Due studi hanno riscontrato un'associazione significativa tra CRP e microalbuminuria mentre un altro studio non ha riscontrato differenze significative nei livelli di CRP tra i partecipanti al T2D con eGFR<60 ml/min/ 1.73 m2 and macroalbuminuria, versus those with eGFR >60 ml/min/ 1,73 m2 e microalbuminuria, p > 0.0544–46 (Tabella 2). Non è stata inoltre notata alcuna correlazione significativa tra PCR e eGFR (r=−0,063, p=0 ,59) e albuminuria (r=−0,212, p=0 ,065). .46

I risultati incoerenti osservati per questi biomarcatori possono essere attribuiti a diversi fattori. In primo luogo, la maggior parte degli studi consisteva in un campione di dimensioni relativamente ridotte<200 participants, highlighting reduced study power and validity of results.40–42,44–46 Additionally, discrepancies across studies with regards to demographic and clinical characteristics such as age, sex, ethnicity and diabetes duration may also influence the outcome of studies given their significance as risk factors in DKD.33,34,61 Furthermore, unclear and poorly defined exclusion criteria in some studies could introduce potential sources of confounders40,41,45 (Table 2). Hence, the significance of CRP and ICAM-1 as biomarkers in DKD is yet to be completely established.

Oltre a ICAM-1 e CRP, gli altri biomarcatori frequentemente citati nei biomarcatori infiammatori sono MCP-1, IL-6 e TNFR (Tabelle 2 e 3). A differenza di ICAM-1 e CRP, è stata osservata un’associazione coerente per questi biomarcatori con la funzionalità renale compromessa nel diabete. Ad esempio, uno studio giapponese ha riportato un'associazione significativa sia del TNFR1 (OR 2,32; p < 0.001) che del TNFR2 (OR 2,40; p < 0,001) con l'eGFR<60 ml/min/1.73 m262 (Table 3). This was also noted in three independent studies from Colombia, Sweden and Ireland (combined OR > 1.15; p < 0.05)47–49 (Table 2). Note that these studies primarily involved participants with T2D and >60 anni di età che potrebbero spiegare la coerenza dell’associazione osservata con l’eGFR<60 ml/min/1.73 m2 . 47–49,62 However, the congruency in findings across various countries coupled with a larger sample size of >300 partecipanti nella maggior parte degli studi rafforza l'associazione di TNFR con DKD.47–49,62 Rispetto a MCP-1, l'associazione è stata osservata con un progressivo aumento dell'albuminuria, p < {{ 17}}.001 e vari stadi di eGFR rispetto ai controlli, p < 0,0550,63 (Tabelle 2 e 3). Con IL-6, sono stati riportati livelli significativamente più alti nei partecipanti con DKD rispetto a quelli senza, p=0.02351 (Tabella 2). È stato inoltre riscontrato che IL-6 aumenta progressivamente con il peggioramento degli stadi di eGFR, p < 0,05,50. Si noti che questi studi su MCP-1 e IL-6 erano generalmente piccoli, con<100 participants, hence, further evidence in larger cohorts is recommended to prove significance as biomarkers in DKD.50,51,63

Altri biomarcatori infiammatori studiati, vale a dire le molecole di adesione VCAM-1 e la molecola di adesione cellulare leucocitaria attivata (ALCAM), un cluster di differenziazione 36 (CD36) che è espresso da varie cellule inclusi monociti e piastrine, pentraxina 3 (PTX-3) un'infezione acuta anche la proteina della fase infiammatoria e le citochine IL-1, 8, 9, 17, 18 e 19 hanno mostrato un'associazione significativa con DKD43,46, 52-57 (Tabella 2). Tuttavia, dato che la maggior parte di questi marcatori sono stati studiati raramente, sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare le loro associazioni. Una limitazione fondamentale degli studi trasversali è che non valutano la performance dei biomarcatori nel tempo, in particolare per quanto riguarda il raggiungimento di esiti renali pre-specificati. Questo è importante perché limita l’utilità clinica di questi biomarcatori.

4.2.2|Studi di coorte longitudinali

Gli esiti renali o gli endpoint valutati negli studi longitudinali variano tra gli studi e comprendono endpoint clinici e/o surrogati.65 L'ESKD è un esempio di endpoint clinico definito come eGFR<15 ml/min/1.73 m2 , undergoing renal replacement therapy (RRT) or kidney transplant.66 It represents the late stage of DKD and is often referred to as a hard outcome in literature.21,65,66 Examples of surrogate endpoints include; declining eGFR slope trajectory, annual eGFR decline of ≥5 ml/min/1.73 m2 /year, incident CKD defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m2 , eGFR decline of ≥20%, 30%, 40% or 50% over the study period and progression to higher stages of albuminuria.65,67–69 Majority of longitudinal studies in recent years have targeted the TNFR super family (TNFRSF), particularly, TNFR‐1 and TNFR‐2 (Tables 4 and 5).

Per quanto riguarda l'ESKD, un'importante pubblicazione di Niewczas et al.70 ha identificato 17 proteine ​​infiammatorie a rischio renale (KRIS) di cui cinque, vale a dire TNFR-1, TNFRSF-27, IL-17F, TNFSF-15 e È stato scoperto che il ligando della chemochina 15 (CCL15) prevede la progressione verso ESKD nell'arco di 10 anni, con un rapporto di rischio combinato (HR) > 1,20, p < 0.1. Dei cinque marcatori, il TNFR-1 ha mostrato il potere predittivo più forte per l'ESKD migliorando la statistica C da 0,81 a 0,84 che è stata convalidata in tre coorti indipendenti comprendenti partecipanti sia al T1D che al T2D (Tabella 4). La statistica C o area sotto le caratteristiche operative del ricevitore (AUROC) è un valore compreso tra 0,5 e 1 dove qualsiasi valore vicino a 1 implica che un biomarcatore o un modello di previsione è efficace nel discriminare gli individui ad alto rischio di sviluppare l'endpoint o il risultato di interesse.99

Anche vari altri studi sono arrivati ​​a conclusioni simili sulla capacità predittiva dei TNFR per l'ESKD nel diabete, ad esempio Skupien et al., 71 Pavkov et al.72 e Yamanouchi et al.73 (Tabella 4). Questi studi hanno coinvolto partecipanti della coorte indiana Joslin e Pima come in Niewczas et al. (Tabella 4). Tuttavia, gli studi che hanno coinvolto coorti provenienti da Finlandia, Francia e Spagna hanno tutti riportato prestazioni migliorate dei TNFR nel predire ESKD74-76 (Tabella 4). Inoltre, in uno studio che ha coinvolto partecipanti indigeni australiani con diabete, livelli aumentati di TNFR-1 sono stati associati a un rischio elevato di esito combinato di surrogato e insufficienza renale cronica (declino dell’eGFR maggiore o uguale al 30% rispetto a eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 e progressione verso RRT o morte) dopo aggiustamento per età, sesso, eGFR e albuminuria, HR 3,8, p=0.03,77 Ciò convalida ulteriormente la robustezza dei TNFR come forte candidato biomarker in diversi contesti di popolazione. È importante sottolineare che la maggior parte degli studi qui menzionati hanno utilizzato coorti con funzionalità renale compromessa al basale, stadio CKD 3 o peggiore e/o presenza di macroalbuminuria70,71,73–76 (Tabella 4). Ciò ha a che fare con la natura dell’ESKD come endpoint che richiede che gli studi abbiano un campione di grandi dimensioni o una durata di follow-up più lunga.100 Pertanto, studi con dimensioni del campione più piccole e/o periodi di follow-up più brevi così come quelli che valutano le fasi iniziali di DKD, spesso tendono a utilizzare endpoint surrogati.65,67,100,101

A differenza dell’ESKD, gli studi che utilizzano endpoint surrogati hanno riportato risultati contrastanti per i TNFR. Un pannello di biomarcatori sierici comprendente TNFR-1 ha migliorato la statistica C da 0.88 a 0.95 per l'esito dell'eGFR<30 ml/min/1.73 m2 over 5 years in T1D86 (Table 5). A separate study in T2D found TNFR‐1 to be associated with an increased risk of eGFR decline ≥40%, HR 1.8, p < 0.0001 and rapid decline in eGFR slope, OR 2.3, p < 0.000178 (Table 4). TNFR‐1 and 2 were also found to predict eGFR decline ≥30 ml/min/1.73 m2 if baseline eGFR > 60 or ≥50% decline if baseline eGFR < 60, improving C‐statistic from 0.68 to >{{0}}.7, p < 0.0587 (Tabella 5). Al contrario, gli studi che utilizzano le traiettorie di pendenza dell’eGFR hanno generalmente riportato scarse prestazioni predittive dei TNFR88-91 (Tabella 5). Uno studio non ha riportato miglioramenti significativi alla statistica C per il modello comprendente TNFR-1, p=0.262,88 Un altro studio non ha riscontrato alcuna associazione tra TNFR e progressione della pendenza dell'eGFR nell'arco di 2-6 anni, p > 0,05,89 Uno studio di validazione che ha coinvolto 481 soggetti con T2D ha inoltre riscontrato un contributo trascurabile apportato dai singoli biomarcatori, incluso il TNFR1, nel prevedere la traiettoria della pendenza dell'eGFR in declino, R2 < 1%.90 La mancanza di associazione osservata in questi studi può essere attribuita all'affidabilità della pendenza dell'eGFR come endpoint surrogato. L’uso delle pendenze o delle traiettorie dell’eGFR presuppone che l’eGFR segua un modello di declino lineare.70,102 Tuttavia, non è sempre così e in effetti le fluttuazioni dell’eGFR sono più comunemente osservate nelle persone con diabete.102 Nonostante le limitazioni, il suo utilizzo è stato convalidato per le fasi iniziali della malattia renale cronica e in studi di breve durata.67 Dato che gli studi che utilizzano endpoint surrogati hanno generalmente coinvolto partecipanti con funzionalità renale preservata (Tabelle 4 e 5), può essere ragionevole supporre che i TNFR non siano predittori affidabili nelle fasi iniziali della malattia renale cronica. DKD. Ciò è ulteriormente supportato da Mayer et al.92 che hanno riscontrato che il TNFR-1 non è un predittore significativo della pendenza dell'eGFR quando eGFR basale maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2 rispetto a quando eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. I TNFR hanno quindi un potenziale come biomarcatori della DKD negli stadi più avanzati del danno renale.

Oltre ai TNFR, anche altri biomarcatori infiammatori hanno dimostrato un’associazione con l’ESKD e/o vari esiti surrogati in studi longitudinali. Questi sono: CRP, proteina 2 angiopoetina-simile (ANGPTL2), ICAM-1, eotaxina, proteina di adesione vascolare-1 (VAP-1), fattore di differenziazione della crescita-15 (GDF-15), MCP-1, TNF-alfa e alcune proteine ​​complementano come parte del pannello Promarker D58,79–84,93,94 (Tabelle 4 e 5). Tuttavia, se confrontati con il numero di studi condotti sui TNFR, questi biomarcatori sono insufficienti, indicando la potenziale necessità di ricerche più approfondite per convalidare la loro associazione con la DKD.

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