Revisione dei potenziali biomarcatori di infiammazione e danno renale nella malattia renale diabetica Ⅱ

4.4 | Biomarcatori e progressione della DKD

La relazione dei biomarcatori rispetto alprogressione e patogenesi della DKDdeve ancora essere completamente caratterizzato e rappresenta un'area di ricerca attiva.28 Pochi studi hanno tentato di chiarire l'associazione temporale dei biomarcatori confunzionalità renale in declino. Nello studio di Baker et al.,85 è stato osservato che i livelli di biomarcatori infiammatori, incluso il TNFR-1, aumentano nel tempo con l’aumento dell’età, così come in coloro che hanno sviluppato esiti renali di eGFR<60 ml/min e macroalbuminuria. Allo stesso modo, abbiamo dimostrato un aumento della concentrazione di TNFR-1 parallelamente al calo dell’eGFR in 8 anni tra i partecipanti con un calo dell’eGFR pari a>3,5 ml/min/1,73 m2/anno con eGFR finale di<60 ml/min/1,73 m2 .142 È stato segnalato che questo aumento dei livelli di biomarcatori nel tempo precede i cambiamenti nell'albuminuria e si presta all'uso nelle fasi inizialidi DKD. Ad esempio, in un recente studio di Colombo et al,86 i biomarcatori sierici tra cui TNFR-1 e KIM-1 sono risultati elevati nei partecipanti con eGFR normale al basale prima di un aumento dell’albuminuria tra coloro che successivamente sono passati all’eGFR<30 ml/min/1,73 m2 durante il follow-up. Sembra quindi esserci un potenziale ruolo per i biomarcatori inrilevare il declino della funzionalità renaleprima della comparsa dell'albuminuria. Inoltre, vi è una comprensione limitata se gli alti livelli di biomarcatori sierici osservati nella DKD siano una conseguenza di un aumento della produzione o di una ridotta clearance renale dafunzionalità renale compromessa. Nella recente pubblicazione di Niewczas et al.70 è stato notato un aumento dell'escrezione urinaria delle proteine ​​KRIS tra i soggetti a rischio di ESKD, evidenziando che livelli elevati di questi marcatori erano improbabili a causa discarsa funzionalità renale, ma piuttosto di un eccesso di produzione. Ciò potrebbe rivelarsi utile inrilevamento della funzionalità renalediminuzione delle persone con diabete.

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I risultati di questa revisione sembrano anche indicare una potenziale relazione temporale tra i biomarcatori e il declino della funzionalità renale. Ad esempio, i TNFR hanno dimostrato un’associazione più forte con l’ESKD e un’associazione incoerente con gli endpoint surrogati, mentre KIM-1 e B2M hanno dimostrato un’associazione più solida con gli endpoint surrogati che con l’ESKD. Ciò potrebbe suggerire la potenziale sovraregolazione dei TNFR astadi successivi del danno renalee il loro ruolo come marcatori tardivi della progressione della malattia. KIM-1 e B2M in alternativa potrebbero essere più adatti come marcatori di declino precoce della funzionalità renale.

4.5| Potenziali biomarcatori di infiammazione e danno renale nella DKD

Nel determinare i biomarcatori con il maggior potenziale nella DKD, diversi fattori richiedono considerazione, uno dei quali riguarda il modo in cui i partecipanti sono classificati all’interno degli studi trasversali. La maggior parte degli studi ha stratificato i partecipanti in stadi di albuminuria come marcatori di DKD, vale a dire microalbuminuria e/o macroalbuminuria.40–42,44,51–57,59,63,64,105,106,108–111,113–116,119–124,127,129,130 ​​Tuttavia, l'uso dell'albuminuria è controverso dato che la progressione nello stadio albuminurico non è un prerequisito necessario per lo sviluppo della DKD.4,14 Pertanto, i biomarcatori associati all'albuminuria non catturano la DKD progressiva senza albuminuria. Inoltre, l'album minuria non è un marcatore specifico di DKD e può essere causata da altre condizioni, ad esempio ipertensione, insufficienza cardiaca, infezioni del tratto urinario e una dieta ricca di proteine.32 Ciò ha ramificazioni su studi con criteri di esclusione scarsamente definiti . Inoltre, la tendenza alla fluttuazione della microalbuminuria significa anche che i biomarcatori associati a questo risultato potrebbero non essere affidabili.14,17 Nello studio del 2019 di Niewczas et al.,70 l'albuminuria non era considerata un fattore di rischio ma piuttosto una fase intermedia nel processo patologico evidenziando il graduale passaggio dall’utilizzo come punto finale. Tuttavia, una recente meta-analisi che ha coinvolto studi osservazionali ha riportato un’associazione coerente tra i cambiamenti dell’albuminuria e il rischio di ESKD, supportandone l’utilità negli studi clinici.69

Pochi studi trasversali hanno distribuito soggetti in base all’eGFR,48,50,60,62 mentre pochi hanno utilizzato sia eGFR che albuminuria.46,107,112,117,128 Ciò sottolinea la necessità di ulteriori studi sui biomarcatori per indagare l’associazione sia con eGFR che con albuminuria.143 La cura deve essere ancora preso quando si interpreta l'eGFR che manca di precisione ed è soggetto a classificazioni errate.18,32

Un altro fattore importante è la scelta degli endpoint utilizzati negli studi. Ad esempio, i biomarcatori associati all’album minuria progressiva possono differire da quelli con l’eGFR in declino, come nello studio di Roy et al.80 e Bjornstad et al.134 (Tabelle 4 e 7). Inoltre, sono state osservate diverse associazioni di biomarcatori con pendenza dell'eGFR ed ESKD, ad esempio nello studio di Agarwal et al.89 (Tabella 5). Pertanto, la scelta degli endpoint può potenzialmente costituire un fattore di confusione con i biomarcatori che favoriscono determinati endpoint.89

Un'altra considerazione riguarda la durata degli studi. Baker et al.85 hanno valutato i biomarcatori in due momenti, 3 anni e 10-anno. Nessuna associazione di biomarcatori è stata notata a 3 anni per lo sviluppo di macroalbuminuria, tuttavia, a 10 anni, TNFR2, E-selectina e inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) erano significativamente associati, HR cumulativo > 1,15, p < 0,05,85. implica che il tempo di follow-up può influenzare i risultati dello studio. L’affidabilità della statistica C/AUROC è un altro fattore limitante. Un miglioramento o una statistica C elevata potrebbero non sempre tradursi in utilità clinica e ciò che costituisce una statistica C accettabile non è ancora chiaro.99

Nel complesso, l’associazione tra TNFR e DKD è stata convalidata in numerosi studi che hanno coinvolto entrambi i tipi di diabete e diversi background di popolazione. Anche gli studi sui TNFR hanno coinvolto campioni di dimensioni adeguate e hanno utilizzato una varietà di endpoint. Pertanto, tenendo conto dei seguenti fattori: endpoint renali, validazione, dimensione del campione, tempo di follow-up e statistica C, i TNFR emergono come il candidato biomarcatore infiammatorio più potente. In termini di biomarcatori del danno renale, la ricerca sembra prendere di mira i biomarcatori del danno tubulare, in particolare KIM-1, B2M e NGAL. Tuttavia, come evidente dalla discussione, i risultati sono stati in gran parte contrastanti, evidenziando la necessità di un’ulteriore convalida soprattutto con gli endpoint clinici e nelle persone con T1D.

4.6| Biomarcatori singoli o multipli?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15%.92 In questo studio, la maggior parte dei singoli biomarcatori ha fornito solo un contributo modesto, R2 < 5%. Pertanto, l’utilità e le prestazioni di biomarcatori multipli sembrano promettenti e sembrano essere la direzione della ricerca futura, soprattutto se si considerano i progressi nella proteomica e nella metabolomica che producono grandi quantità di dati.21 Inoltre, data la natura complessa e multifattoriale della DKD, più biomarcatori che rappresentano diversi aspetti del processo patologico possono avvicinarsi alla cattura del modello biologico di un individuo, consentendo una migliore capacità predittiva.24 Tuttavia, esiste una questione di costi, accesso e disponibilità che sono determinanti cruciali da considerare per l'applicazione clinica al momento.6,95 Infatti, un biomarcatore semplice, affidabile, economico e accurato è altamente desiderabile e ha maggiori probabilità di essere accettato per uso clinico.6 Lo studio di Colombo et al.95 non ha rivelato alcuna differenza tra un pannello più ampio di biomarcatori rispetto a due soli biomarcatori sierici vale a dire KIM-1 e B2M nel predire gli esiti renali nel diabete. Inoltre, gli studi che hanno studiato più biomarcatori hanno anche riportato un'associazione significativa solo con pochi biomarcatori, ad esempio gli studi di Agarwal et al.89 Roy et al.80 e un'altra recente pubblicazione di Colombo et al.96 (Tabelle 4 e 5) . Pertanto, anche se più biomarcatori possono fornire una previsione più accurata della DKD, singoli biomarcatori potrebbero essere più pratici per l’uso clinico

4.7| Altri biomarcatori

La ricerca sui biomarcatori è in rapida crescita e sono stati implicati anche numerosi altri marcatori relativi alle conseguenze a valle della risposta infiammatoria, come le specie reattive dell'ossigeno (ROS), gli infiltrati cellulari infiammatori, l'attivazione dell'inflammasoma e componenti/fattori cellulari intracellulari come marcatori genetici, ionici e lipidici. in DKD.144-150 La discussione di questi marcatori e la loro associazione con la DKD va oltre lo scopo di questa revisione

Negli ultimi anni sono emersi studi che hanno evidenziato la crescente importanza di questi marcatori nello sviluppo del danno renale nel diabete. In uno studio del 2016 di Yuan et al.144 è stato riscontrato nella DKD un aumento dell'espressione dell'inflammasoma NLRC4, nonché dei macrofagi e delle vie di segnalazione intracellulare di MAP Kinase e NF-kappaB. Inoltre, i cambiamenti ossidativi delle proteine ​​sono stati dimostrati nello studio del 2019 di Almogbel et al.148 che ha esaminato la carbonilazione delle proteine ​​nella DKD. Lo stress ossidativo è un meccanismo a valle ben noto nella patogenesi della DKD

Per quanto riguarda i marcatori degli acidi nucleici, una meta-analisi del 2018 di Gholaminejad et al.149 ha identificato cinque miRNA da associare alla DKD da 53 studi sui miRNA selezionati per l'analisi. Più recentemente, Fayed et al.151 hanno scoperto che i livelli di mRNA urinario delle proteine ​​di danno ai podociti (Nefrina, Podocina e Podocalyxina) sono correlati all'albuminuria e alla creatinina sierica. Nello studio di Mori et al. 152 polimorfismi a singolo nucleotide nel gene che codifica per la proteina enzimatica 11-beta idrossisteroide deidrogenasi 1 sono risultati associati ad un aumento del rischio di DKD nella coorte di T1D. La crescente rilevanza dei marcatori lipidici ha portato all'emergere della lipidomica, una branca della metabolomica che si concentra sullo studio dei lipidi e dei loro derivati.147 Per quanto riguarda i marcatori ionici, nel 2017, Bherwani et al.150 hanno riscontrato che l'ipomagnesiemia è associata a aumento della prevalenza della DKD. Araki et al.153 hanno riscontrato che l'aumento dell'escrezione di K+ nelle urine è associato a un lento declino della funzionalità renale nel T2D. Più recentemente, studi sulla progressione delmalattia renale cronicahanno riscontrato che bassi livelli di NaCl, come conseguenza dell’acidosi metabolica, sono un fattore predittivo del declino renale nell’arco di 4 anni.154

In sintesi, l’abbondanza di marcatori attualmente esistenti e di quelli da scoprire in futuro riflette la complessità in continua evoluzione della DKD e illustra la sfida di identificare un biomarcatore affidabile.

4.8| Conclusione

In conclusione, dopo aver tenuto conto di fattori quali la dimensione del campione, la validazione e gli endpoint, dei biomarcatori infiammatori, i TNFR hanno dimostrato il maggiore potenziale come marcatori di DKD. Riguardo alesione renalebiomarcatori, i potenziali candidati sono KIM-1, B2M e NGAL, sebbene siano necessari ulteriori studi per convalidare le loro prestazioni. I futuri studi trasversali dovrebbero mirare a considerare l’uso sia dell’eGFR che dell’albuminuria come risultati predefiniti al momento dell’arruolamento dei partecipanti poiché sembra esserci una mancanza di studi che li utilizzano. Infine, quando si decide l’utilità clinica, attualmente si può preferire un singolo biomarcatore piuttosto che un pannello di biomarcatori multipli poiché possono essere altrettanto affidabili, economicamente vantaggiosi, più facili da accedere, raccogliere e potenzialmente più semplici da interpretare. Anche i biomarcatori che non rientrano nell’ambito di questa revisione (RNA, ROS, lipidi, ioni e metaboliti) meritano di essere presi in considerazione per l’utilità come marcatori nella DKD.

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