Revisione delle opzioni terapeutiche per il carcinoma renale avanzato: esiste ancora un posto per la monoterapia con inibitore della tirosin-chinasi (TKI)

ASTRATTO

Il carcinoma a cellule renali (RCC) comprende un gruppo altamente eterogeneo di tumori renali costruiti su distinti meccanismi genetici ed epigenetici e percorsi molecolari. Pertanto, la risposta al trattamento è notevolmente variabile tra i pazienti, aggiungendo un ulteriore livello di complessità al già impegnativo processo decisionale terapeutico. L'ultimo decennio ha portato un cambiamento senza precedenti nell'approccio medico all'RCC avanzato o metastatico; infatti, le combinazioni basate sull'immunoterapia hanno trasformato in modo significativo l'arsenale terapeutico e gli esiti clinici di questi pazienti. I comitati internazionali per le linee guida adottarono rapidamente queste strategie come nuovi standard di cura. Tuttavia, questa maggiore efficacia va a scapito della tollerabilità, con un prevedibile impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti. Inoltre, le analisi per sottogruppi e post hoc dei principali studi clinici hanno dimostrato che non tutti i pazienti beneficiano allo stesso modo di questi approcci innovativi. In questo contesto, un gruppo di esperti sul cancro del rene si è incontrato e ha discusso lo stato dell'arte nel settore, con particolare enfasi sull'opportunità di utilizzare la monoterapia con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) anti-angiogenesi per trattare specifici sottogruppi di pazienti con RCC. Questo articolo esamina i principali argomenti che sono stati considerati pertinenti per quella discussione e stabilisce il profilo dei pazienti per i quali la monoterapia con TKI rimane un'opzione ragionevole in prima linea, evitando il trattamento eccessivo e l'esposizione non necessaria alla tossicità correlata al trattamento.

Parole chiave

Carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico (mRCC); Inibitore del checkpoint immunitario (ICI); Monoterapia; Inibitore della tirosina chinasi (TKI).

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INTRODUZIONE

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è un gruppo eterogeneo di tumori maligni che rappresentano il 2% delle diagnosi di cancro e dei decessi globali [1]. Associata a diversi fattori di rischio che sono caratteristici delle cosiddette società moderne, l'incidenza di RCC è aumentata rapidamente nel mondo sviluppato, essendo ora la settima neoplasia più comune in queste regioni [1, 2]. Da notare che l'RCC ha il più alto tasso di mortalità tra le neoplasie urologiche; mentre il5-tasso di sopravvivenza globale è del 76%, questo valore scende drasticamente al 12% nei pazienti con malattia in stadio IV [1]. Inoltre, circa il 30% dei pazienti con nuova diagnosi di carcinoma renale ha una malattia metastatica, mentre il 20-50% dei pazienti trattati per malattia localizzata alla fine ricadrà e progredirà fino allo stadio metastatico [1, 3]. È importante sottolineare che le alternative terapeutiche adiuvanti devono ancora essere approvate per questo contesto in Europa.

I tassi di incidenza e mortalità di RCC variano ampiamente a seconda del suo sottotipo; infatti, l'RCC comprende un gruppo di entità istologiche indipendenti, che sono caratterizzate da alterazioni genetiche ed epigenetiche distintive e percorsi molecolari e, come tali, rispondono alla terapia sistemica [4, 5]. Il sottotipo di RCC più comune è a cellule chiare, che rappresenta il 70-75% di tutti i casi. Da un punto di vista genetico, questo sottotipo è caratterizzato dalla perdita del braccio corto del cromosoma 3, che codifica per il gene di soppressione tumorale VHL (von Hippel–Lindau) [4, 6, 7]. Le altre forme di RCC sono generalmente raggruppate sotto un termine generico: i sottotipi di cellule non chiare. Tra questi, la variante papillare ha la più alta incidenza, comprendendo il 15% di tutti i tumori renali [4, 6, 8]. L'RCC cromofobo, che si verifica nel 5-10% di tutti i casi, ha un decorso tipicamente indolente, sebbene sia particolarmente difficile da trattare una volta metastatizzato [4, 6, 7]. La raccolta del carcinoma del dotto e del carcinoma midollare renale rappresenta meno del 5% di tutti i casi di RCC. Questi rari sottotipi sono spesso aggressivi, essendo generalmente resistenti alla maggior parte delle opzioni terapeutiche sistemiche disponibili fino ad oggi [6, 7]. Infine, circa il 5% di tutti i casi di RCC presenta caratteristiche sarcomatoidi; L'RCC sarcomatoide è solitamente sintomatico e altamente aggressivo e i suoi esiti tendono ad essere peggiori di quelli dei casi non sarcomatoidi [9, 10].

Anche tra il sottotipo a cellule chiare, l'RCC avanzato o metastatico (mRCC) è noto per essere altamente eterogeneo in termini di progressione clinica e risultati del trattamento. Per questo motivo, sono stati sviluppati alcuni modelli di rischio prognostico, di cui i due più comunemente utilizzati sono il modello Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e il modello International mRCC Database Consortium (IMDC). Il modello MSKCC si è basato sull'analisi retrospettiva di 463 pazienti con mRCC trattati con interferone-a, nei quali gli autori sono stati in grado di identificare cinque fattori di rischio: basso performance status di Karnofsky (meno dell'80 percento), alto livello sierico di lattato deidrogenasi (superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma), emoglobina bassa (sotto il limite inferiore della norma), calcio sierico corretto elevato (superiore a 10 mg/dL) e un breve periodo tra la diagnosi iniziale e l'inizio della terapia sistemica (meno di 1 anno) [11 ]. I pazienti sono stati quindi stratificati in tre categorie in base al numero di fattori di rischio presenti: quelli senza fattori di rischio sono stati classificati come a rischio favorevole; quelli con uno o due fattori di rischio sono stati classificati come rischio intermedio; e quelli con tre o più fattori di rischio sono stati classificati come a basso rischio. Di conseguenza, la sopravvivenza globale mediana (OS) era rispettivamente di 30, 14 e 5 mesi in ciascuno di questi gruppi [11]. L'IMDC è stato sviluppato alcuni anni dopo, basandosi su un'analisi retrospettiva di 645 pazienti con mRCC trattati con terapia mirata alla vascolarizzazione tumorale. Gli autori dell'IMDC hanno mantenuto quattro fattori di rischio MSKCC: basso performance status di Karnofsky (meno dell'80 percento), calcio sierico corretto alto (sopra il limite superiore della norma), emoglobina bassa (sotto il limite inferiore della norma) e un breve periodo tra l'iniziale diagnosi e insorgenza della terapia sistemica (meno di 1 anno) e aggiunta di un elevato numero di neutrofili e piastrine (al di sopra del limite superiore della norma) [12]. Dopo 2 anni, il 75% dei pazienti a rischio favorevole era ancora vivo, così come il 53% dei pazienti a rischio intermedio e il 7% dei pazienti a rischio scarso [12]. Successivamente, sono stati apportati diversi aggiustamenti a questi modelli, sia per convalidarli in un contesto di salvataggio [13, 14] o per includere altri fattori significativi, come la localizzazione delle metastasi [15]. Tuttavia, nonostante diverse limitazioni riconosciute, la versione classica di questi modelli prognostici rimane comunemente utilizzata sia negli studi clinici che durante la pratica clinica di routine.

La gestione dell'avanzato o mRCC è cambiata radicalmente negli ultimi 30 anni. Inizialmente basata su un approccio immunitario non specifico (interleuchina -2 [IL-2] ad alte dosi e interferone-a), questa strategia si è evoluta per colpire la vascolarizzazione del tumore, le vie oncogeniche intracellulari e il sistema immunitario cascata di segnalazioni. I nuovi agenti aggiunti all'armamentario terapeutico mRCC includono molecole mirate al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) e nuovi inibitori del checkpoint immunitario (ICI) [3, 6]. Recentemente, le linee guida internazionali hanno suggerito una combinazione di due di questi agenti (ICI/ICI o agente mirato a ICI/VEGF) come la migliore strategia per gestire l'mRCC a cellule chiare [16-18]. Tuttavia, nonostante gli innegabili vantaggi di queste strategie di combinazione, dimostrate in numerosi studi clinici, esse rappresentano anche una maggiore tossicità rispetto alla monoterapia, con un prevedibile impatto negativo sulla qualità della vita (QoL) del paziente e probabilmente limitano la scelta della successiva linee terapeutiche. Sebbene ciò possa essere il risultato dello specifico inibitore della tirosin-chinasi (TKI) anti-VEGF utilizzato (ad es. pazopanib o sunitinib), il possibile alto grado di tossicità in un ambiente metastatico deve essere preso in attenta considerazione. Tuttavia, se il trattamento combinato sia sempre l'opzione più sensata per trattare l'mRCC è una domanda a cui non è ancora stata data risposta. Considerando che l'efficacia di qualsiasi trattamento è un fattore chiave nel processo decisionale terapeutico, anche evitare trattamenti eccessivi e tossicità non necessaria dovrebbe essere attentamente considerato. In questo contesto, un gruppo di esperti portoghesi ha partecipato a una serie di incontri virtuali tenutisi tra febbraio e aprile 2021, volti a rivedere le evidenze cliniche relative al trattamento in prima linea del mRCC, nonché il profilo dei pazienti per i quali la monoterapia con TKI è ancora la migliore terapia disponibile. Gli argomenti ritenuti rilevanti per questa discussione sono esaminati di seguito, così come le principali conclusioni raggiunte da questo gruppo di esperti. Questo articolo si basa su studi condotti in precedenza e non contiene nuovi studi con partecipanti umani o animali eseguiti da nessuno degli autori.

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IL PAESAGGIO TERAPEUTICO DEL MRCC

I primi agenti ad essere approvati per il trattamento dell'mRCC sono stati l'interferone-a e l'IL-2 ad alte dosi. Tuttavia, nonostante l'induzione di risposte altamente durature in un numero limitato di pazienti, l'efficacia di questi farmaci era considerevolmente bassa (i tassi di risposta riportati erano del 12% per l'interferone e del 15% per IL-2) e la loro tossicità era piuttosto elevata (in particolare quella di IL-2) [5, 6, 19]. In quanto tali, sono stati successivamente sostituiti da approcci mirati diretti all'endotelio della vascolarizzazione del tumore (farmaci anti-VEGF) o alle vie oncogeniche del tumore (inibitori di mTOR). I farmaci anti-VEGF includono TKI disponibili per via orale mirati al VEGF circolante stesso o ai suoi recettori (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib e tivozanib), nonché un anticorpo anti-VEGF somministrato per via endovenosa (bevacizumab combinato con interferone alfa{{ 13}}a), mentre gli inibitori di mTOR includono temsirolimus ed everolimus [6, 19]. Tutti questi agenti hanno mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alle alternative esistenti e sono stati ampiamente esaminati altrove [20-22].

Ultimamente, c'è stata una rinascita di interesse per l'immunoterapia per il trattamento di pazienti con mRCC; contrariamente all'iniziale approccio non specifico, le più recenti strategie basate sull'immunoterapia prendono di mira con successo alcuni checkpoint immunitari coinvolti nella tolleranza periferica. Nivolumab, un anticorpo anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1) che blocca selettivamente l'interazione tra PD-1 e il suo ligando (PD-L1), è stato il primo ICI approvato in questo contesto. Quando confrontato con everolimus in pazienti trattati in precedenza, nivolumab ha dimostrato di estendere significativamente l'OS (25,0 vs 19,6 mesi; rapporto di rischio [HR] 0,73; intervallo di confidenza (CI) 98,5% {{ 16}}.57–0.93; p {{2{0}}.002) e per ottenere un tasso di risposta obiettiva più elevato (ORR 25% vs 5% ; odds ratio [OR] 5.98 ; IC 95% 3,68–9,72; p<0,001) [23].

Infine, un importante cambiamento di paradigma ha avuto luogo nell'armamentario terapeutico mRCC quando sono state introdotte combinazioni di agenti duali e, in molti casi, hanno sostituito la strategia della monoterapia TKI come standard di cura (SOC). Una di queste combinazioni prevede l'azione concertata di due ICI: nivolumab? ipilimumab (un anticorpo anti-CTL4 [proteina 4 associata ai linfociti T citotossici]) [24-26]. Tuttavia, la maggior parte di questi doppi trattamenti consiste nella combinazione di un ICI con un farmaco mirato al VEGF: avelumab. axitinib [27], atezolizumab? bevacizumab [28], pembrolizumab? lenvatinib [29], pembrolizumab? axitinib [30, 31] e nivolumab? cabozantinib [32]. La logica alla base di questa strategia è l'attacco simultaneo di due caratteristiche cardine del tumore RCC: angiogenesi e regolazione immunogenica. Infatti, attivando il sistema immunitario e sopprimendo la segnalazione vascolare nel microambiente tumorale, queste strategie di combinazione dovrebbero, in teoria, superare i limiti di ciascun farmaco individualmente, portando a una risposta duratura indotta dall'immunoterapia sostenuta da un'efficace modulazione del microambiente tumorale. 33, 34].

1. Strategie terapeutiche raccomandate dalle linee guida internazionali

Di fronte a questo panorama terapeutico in rapida evoluzione, le linee guida internazionali sono state adattate per prendere in considerazione le nuove combinazioni terapeutiche. Alcune di queste combinazioni sono promettenti, ma non sono ancora raccomandate in quanto non sono riuscite a dimostrare un segnale significativo di OS (ad es. avelumab ? axitinib e axitinib ? atezolizumab). Tuttavia, altre combinazioni sono già state considerate come il nuovo SOC in mRCC. Infatti, in un aggiornamento pubblicato nel settembre 2021, la Società europea di oncologia medica (ESMO) raccomanda l'uso di pembrolizumab. lenvatinib, pembrolizumab? axitinib o cabozantinib? nivolumab come trattamento di prima linea per tutti i pazienti con mRCC a cellule chiare, indipendentemente dal loro gruppo di rischio IMDC (tutte le raccomandazioni, livello I, A; ESMO-MCBS v1.1, punteggio 4) [16]. Nei pazienti con prognosi a rischio IMDC favorevole, sunitinib o pazopanib sono potenziali alternative al trattamento combinato a base di inibitori del PD-1 a causa della mancanza di una netta superiorità delle combinazioni a base di inibitori del PD-1 rispetto a sunitinib in questi pazienti e l'efficacia simile di sunitinib e pazopanib nello studio COMPARZ [35] (livello I, B) [16].

Le combinazioni di pembrolizumab? axitinib, cabozantinib? nivolumab e pembrolizumab? lenvatinib è anche raccomandato come approccio preferito di prima linea per tutti i pazienti con RCC secondo l'ultimo aggiornamento delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (con la categoria 1 come livello di evidenza) [18]. Inoltre, nivolumab? ipilimumab è anche considerato una scelta preferenziale per il trattamento di pazienti a rischio basso o intermedio con mRCC a cellule chiare. Tuttavia, la monoterapia con cabozantinib è anche riconosciuta come trattamento preferenziale per i pazienti a rischio basso/intermedio secondo questa organizzazione, con un livello di evidenza 2A [18].

Infine, l'aggiornamento del 2021 delle linee guida dell'Associazione europea di urologia (EAU) attribuisce anche alle combinazioni immunitarie un ruolo centrale nel trattamento dell'mRCC a cellule chiare, raccomandando pembrolizumab. axitinib, nivolumab? cabozantinib o pembrolizumab? lenvatinib come SOC per tutti i pazienti con mRCC a cellule chiare e nivolumab? combinazione di ipilimumab nei pazienti a rischio basso/intermedio (tutti con un livello di evidenza 1b) [17]. Come nelle linee guida ESMO, la monoterapia con TKI è relegata a un'opzione alternativa per i pazienti che non possono ricevere o tollerare ICI.

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2. Trattamenti combinati attualmente raccomandati: efficacia e profilo di sicurezza

In questa sezione, esaminiamo le principali prove disponibili fino ad oggi riguardanti l'uso di combinazioni per il trattamento del mRCC a cellule chiare. Ci concentriamo su nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab? axitinib, nivolumab? cabozantinib e pembrolizumab? lenvatinib, che sono raccomandati dalle tre organizzazioni citate in precedenza [16-18], e sono quelle con il maggior numero di prove accumulate.

Lo studio cardine che ha portato all'approvazione e alla successiva raccomandazione di nivolumab? ipilimumab era CheckMate{{0}} [24–26]. Gli autori di questo studio clinico di fase 3 hanno analizzato i risultati e il profilo di sicurezza di 1096 pazienti affetti da mRCC a cellule chiare non precedentemente trattati, che sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg/kg. ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi, seguito da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di 6-settimane (4 settimane sì, 2 settimane no ) [24-26]. Gli endpoint primari di questo studio erano OS, ORR e PFS nei pazienti a rischio intermedio/scarso definiti dall'IMDC, che costituivano circa il 77% della popolazione per intenzione di trattare (ITT). L'ultimo rilascio di dati corrisponde a un follow-up mediano di 55 mesi e dimostra la superiorità di nivolumab. ipilimumab rispetto a sunitinib nella popolazione a rischio intermedio/scarso: infatti, il rischio di morte per i pazienti nel braccio sperimentale era inferiore del 35% rispetto a quello dei pazienti nel braccio di controllo (HR {{40}} 0,65; IC 95% 0,54–0,78) [26]. Inoltre, nonostante abbia mostrato un beneficio ritardato, anche la PFS è stata significativamente più lunga con nivolumab. pazienti trattati con ipilimumab, con probabilità di 4-anni del 32,7% rispetto al 12,3% (HR 0,74; IC 95% {{60}},62-0,88). Infine, l'ORR è stato più alto tra i pazienti nel braccio sperimentale (41,9% vs 26,8%, p<0,0001), così come la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (10,4% vs 1,4%) e la durata della risposta (HR 0,45 ; 95% CI 0,31-0,65) [26].

Il pembrolizumab? La combinazione di axitinib è stata affrontata nello studio KEYNOTE{{0}}, che includeva 861 pazienti naï¨ al trattamento affetti da mRCC a cellule chiare [3{{2{0}}, 31] . Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane. axitinib 5 mg due volte al giorno o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di 6-settimane (4 settimane sì, 2 settimane no) [30, 31]. OS e PFS erano gli endpoint primari e gli esiti di entrambi supportavano la superiorità del trattamento di combinazione rispetto a sunitinib. Con un follow-up mediano di 30,6 mesi, l'HR per OS era 0,68 (IC 95% 0,55–0,85; p=0.0003), mentre l'HR per PFS era 0,71 (95 percento CI 0,60–0,84; p \ 0,0001) [31]. L'ORR in pembrolizumab? pazienti trattati con axitinib erano significativamente superiori a quelli dei pazienti trattati con sunitinib (60% vs 40%; p\0,0001), così come la percentuale di pazienti con risposta completa (9% vs 3%) e la durata mediana della risposta (23,5% vs 15,9 mesi) [31].

CheckMate{{0}}ER è stato lo studio clinico di fase 3 che ha valutato l'efficacia e la tossicità di nivolumab. combinazione di cabozantinib [32]. In breve, 651 pazienti con mRCC a cellule chiare non trattato in precedenza sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 240 mg ogni 2 settimane. cabozantinib 40 mg una volta al giorno o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di 6-settimane (4 settimane sì, 2 settimane no) [32]. Dopo un follow-up mediano di 18,1 mesi, l'endpoint primario (PFS) è stato raggiunto, con una PFS mediana di 16,6 mesi tra i pazienti nel braccio sperimentale rispetto a 8,3 mesi nel braccio di controllo (HR 0.51; 95 percento CI 0.41–0.64; p \0.001). C'era anche una differenza significativa nell'OS: il rischio di morte in nivolumab? i pazienti trattati con cabozantinib erano inferiori del 40% rispetto a quelli trattati con sunitinib (HR 0,60; IC 98,89%, 0,40–0,89; p=0,001). Di conseguenza, l'ORR riportato per i pazienti nel braccio sperimentale è stato superiore a quello dei pazienti nel braccio di controllo (55,7% vs 27,1%; p \ 0,001), così come il tasso di risposta completa (8,0% vs 4,6%) e la durata mediana di risposta (20,2 vs 11,5 mesi) [32].

Il pembrolizumab? La combinazione di lapatinib è stata valutata nello studio CLEAR su 1069 pazienti con mRCC a cellule chiare precedentemente non trattato [29]. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere lenvatinib 20 mg una volta al giorno. pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, lenvatinib 18 mg una volta al giorno? everolimus 5 mg una volta al giorno o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di 6-settimane (4 settimane sì, 2 settimane no) [29]. Dopo un follow-up mediano di 26,6 mesi, la PFS mediana (endpoint primario) era più lunga con pembrolizumab. lenvatinib rispetto a sunitinib (23,9 vs 9,2 mesi; HR 0,39; IC 95% 0,32–0,49; p \0,001). Pembrolizumab? I pazienti trattati con lapatinib avevano una OS migliorata rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, con un rischio di morte inferiore del 34% con pembrolizumab. lenvatinib (HR 0,66; IC 95% 0,49-0,88; p=0,005). Rispetto a sunitinib, pembrolizumab? lapatinib è stato associato a un ORR più elevato (71,0% vs 36,1%), tasso di risposta completa (16,1% vs 4,2%) e durata mediana della risposta (25,8 vs 14,6 mesi) [29].

Sebbene le combinazioni terapeutiche abbiano apportato un innegabile beneficio a molti pazienti con mRCC a cellule chiare, lo hanno fatto a costo di una maggiore tossicità rispetto alla terapia con un singolo agente. Anche se una percentuale maggiore di pazienti CheckMate-214 trattati con sunitinib ha sofferto di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o 4 (64,1% vs 47,9% dei pazienti trattati con nivolumab ? ipilimumab), la percentuale di TRAE che ha portato all'interruzione era più alto nel braccio sperimentale (22,7% vs 13,1% nel braccio di controllo) [26]. Per quanto riguarda lo studio KEYNOTE-426, l'incidenza di TRAE gravi è stata più alta tra i pazienti trattati con la combinazione (28% vs 16%) [31]. Inoltre, il 21%, il 20% e il 7% dei pazienti nel braccio sperimentale hanno interrotto pembrolizumab, axitinib ed entrambi i farmaci, rispettivamente, a causa della presenza di TRAE, mentre questa percentuale era del 12% tra i pazienti trattati con sunitinib [31]. In CheckMate-9ER, TRAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 60,6% dei pazienti trattati con nivolumab. pazienti trattati con cabozantinib e il 50,9% dei pazienti trattati con sunitinib [32]. Inoltre, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 19,7% nel braccio sperimentale (il 6,6% dei pazienti ha interrotto solo nivolumab, il 7,5% ha interrotto solo cabozantinib e il 5,6% ha interrotto entrambi) e il 16,9% nel braccio di controllo [32]. ]. Infine, in CLEAR, l'incidenza di TRAE di grado 3 o superiore è stata del 71,6% con pembrolizumab. lenvatinib e il 58,8% con sunitinib, e gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 37,2% e nel 14,4% dei pazienti [29].

Sono state condotte due meta-analisi per affrontare la tossicità dei trattamenti combinati da una prospettiva globale. Uno di questi, di Quhal et al., includeva sei studi di fase 3 e 5121 pazienti e considerava le seguenti combinazioni: nivolumab? ipilimumab, avelumab? axitinib, pembrolizumab? axitinib, atezolizumab? bevacizumab, nivolumab? cabozantinib e pembrolizumab? lenvatinib [36]. Rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, quelli trattati con nivolumab? ipilimumab aveva una probabilità significativamente maggiore di interrompere il trattamento a causa di TRAE e di avere ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, polmonite, colite e livelli elevati di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST). Allo stesso modo, pembrolizumab? i pazienti trattati con axitinib avevano una probabilità significativamente maggiore di avere ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, polmonite, colite, diarrea, sindrome mano-piede e livelli elevati di ALT e AST. Nivolumab? i pazienti trattati con cabozantinib avevano una probabilità significativamente maggiore di interrompere il trattamento a causa dei TRAE. Allo stesso modo, pembrolizumab? i pazienti trattati con lapatinib avevano una probabilità significativamente maggiore di interruzione del trattamento a causa di TRAE e di avere ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, polmonite, diarrea e livelli elevati di AST. Da notare che, rispetto a sunitinib, tutte le combinazioni sono state associate a tassi significativamente più bassi di eventi avversi ematologici (AE) (vale a dire neutropenia, anemia e trombocitopenia) [36].

La seconda meta-analisi, di Rizzo et al., si è concentrata sull'incidenza di eventi avversi gastrointestinali e ha considerato 3059 pazienti di quattro studi di fase 3, trattati con sunitinib o con una delle seguenti combinazioni: pembrolizumab. axitinib, nivolumab? cabozantinib, avelumab? axitinib e pembrolizumab? lenvatinib [37]. Rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, quelli trattati con pembrolizumab? axitinib o pembrolizumab? lenvatinib aveva una probabilità significativamente maggiore di sperimentare diarrea di tutti i gradi, diarrea di grado 3-4 e diminuzione dell'appetito di grado 3-4. Inoltre, anche la probabilità di sperimentare diarrea di tutti i gradi era significativamente più alta con nivolumab. pazienti trattati con cabozantinib. La probabilità di nausea di grado 3-4 e diminuzione dell'appetito di tutti i gradi era maggiore con pembrolizumab. lenvatinib; tuttavia, la probabilità di nausea di tutti i gradi era inferiore con pembrolizumab. axitinib [37].

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3. Stratificazione del rischio e sue implicazioni cliniche: pazienti con prognosi favorevole

Tranne nivolumab? ipilimumab, le raccomandazioni formulate dalle linee guida internazionali sull'utilizzo di combinazioni terapeutiche sono indipendenti dal rischio prognostico dei pazienti. Ciò è dovuto al fatto che la popolazione di efficacia primaria di CheckMate-214 era limitata a pazienti a rischio scarso/intermedio, mentre la popolazione di efficacia primaria di KEYNOTE-426 e CheckMate-9ER comprendeva pazienti classificati in tutte le categorie di rischio IMDC. Tuttavia, il beneficio dimostrato dai pazienti a rischio favorevole quando trattati con trattamenti combinati sembra essere inferiore a quello mostrato da quelli nelle categorie a rischio intermedio o scarso, a volte privo di significato nel suo confronto con i pazienti trattati con sunitinib. Questa tendenza è coerente in tutte le combinazioni raccomandate, come mostrato da un'analisi aggregata post hoc [38] e come brevemente delineato di seguito per ciascuno studio.

In CheckMate{{{{10}}}}, il 23% dei pazienti assegnati a ciascun braccio era a rischio favorevole (come definito dal modello prognostico IMDC) [24, 25]. Sebbene esclusi dall'analisi di efficacia primaria, questi pazienti sono stati comunque inclusi nella popolazione ITT ei loro esiti sono stati analizzati. Le analisi dei sottogruppi hanno rivelato un modello quasi sovrapposto delle curve di sopravvivenza OS e PFS di entrambi i bracci di trattamento tra i pazienti a rischio favorevole: a 48 mesi, il 65,1% dei pazienti era vivo nel gruppo nivolumab. braccio ipilimumab rispetto al 68,9% nel braccio sunitinib (HR 0,93; IC 95% 0,62-1,40) e 25,4% rispetto al 31,6%, rispettivamente, non avevano avuto progressione (HR 1,84; IC 95% 1,29-2,62) [26]. Gli esiti di OS e PFS dei pazienti a rischio favorevole trattati con sunitinib erano numericamente superiori a quelli trattati con nivolumab. combinazione di ipilimumab. Inoltre, l'ORR a 4 anni era significativamente più alto nei pazienti trattati con sunitinib (51,6% vs 29,6% nel braccio sperimentale, p=0.0005), sebbene i tassi di risposta completa e la durata della risposta favorissero nivolumab. ipilimumab [26]. Inoltre, un'analisi post hoc della popolazione CheckMate-214 stratificata in base ai fattori di rischio IMDC ha mostrato che l'ORR tra i pazienti senza fattori di rischio era inferiore con nivolumab. ipilimumab rispetto a sunitinib (39% vs 50%) [39]. Inoltre, mentre l'ORR nei pazienti trattati con sunitinib diminuisce progressivamente all'aumentare del numero di fattori di rischio, l'ORR con nivolumab? ipilimumab è approssimativamente lo stesso per tutte le categorie di rischio dei pazienti, essendo leggermente inferiore per i pazienti nella categoria a rischio favorevole (39% vs 40-44% per i pazienti con 1-6 fattori di rischio) [39].

La popolazione KEYNOTE{{0}} comprendeva circa il 31% di pazienti con prognosi a rischio favorevole, come definito dai criteri IMDC [30, 31]. Come in CheckMate-214, le curve OS di questi pazienti hanno un pattern sovrapposto: a 2 anni, l'85,3% dei pazienti trattati con la combinazione era ancora vivo, un dato leggermente inferiore all'87,7% osservato tra i pazienti trattati con sunitinib pazienti (HR 1.06; IC 95% 0.60–1.86; p=0.58) [31]. Nell'analisi dei sottogruppi prespecificati per categoria di rischio IMDC, il beneficio di OS era evidente solo nel gruppo a rischio intermedio/scarso (HR 0.63; IC 95% 0.50–0.81; p \ 0,001) [31]. Nell'analisi della PFS per categoria di rischio IMDC, la PFS beneficia con pembrolizumab? axitinib era generalmente coerente tra le categorie di rischio, sebbene i risultati nella categoria di rischio favorevole non raggiungessero la significatività statistica (HR 0,79; IC 95% 0,57–1,09; p=0,078). Tuttavia, un'analisi post hoc per sottogruppi ha mostrato che il beneficio ORR con pembrolizumab? axitinib era coerente in tutte le categorie di rischio IMDC [31].

Circa il 22% dei 651 pazienti inclusi nel CheckMate-9ER aveva una prognosi favorevole definita dall'IMDC [32]. Nell'analisi dei sottogruppi prespecificati in base alla categoria di rischio IMDC, i pazienti nella categoria a rischio favorevole hanno avuto un vantaggio significativo di PFS borderline con nivolumab. cabozantinib (HR 0.62; IC 95% 0.38–1.01), sebbene l'HR associato fosse superiore a quello del rischio intermedio (HR {{16 }}.54; IC 95% 0.40–0.72) e rischio scarso (HR 0.37; IC 95% {{28} }.23–0.58) categorie. Per il sistema operativo, non vi è stato alcun beneficio significativo da nivolumab. cabozantinib nel rischio favorevole (HR 0.84; 95% CI 0.35-1.97) o nel rischio intermedio (HR 0.70; 95% CI 0.46–1.07), ma è stato osservato un significativo beneficio in termini di OS tra i pazienti nella categoria a basso rischio (HR 0,37; IC 95% 0,21–0,66). Da notare, e come riportato in KEYNOTE-426, è la probabilità di avere un ORR più elevato con nivolumab? cabozantinib rispetto a sunitinib è stato osservato costantemente nei pazienti a rischio favorevole (OR 25,9; 95% CI 9,8-40,2), a rischio intermedio (OR 28,2; 95% CI 18,3-37,3) e a basso rischio (OR 30,5; 95% CI categorie CI 16.0–43.9) [32].

Nello studio CLEAR, circa il 33% dei pazienti era nel gruppo di rischio prognostico IMDC favorevole [29]. Nell'analisi dei sottogruppi prespecificati per categoria di rischio IMDC, il beneficio di PFS con pembrolizumab? lenvatinib è stato osservato in tutte le categorie di rischio, sebbene l'HR fosse leggermente più alto nel sottogruppo a rischio favorevole (HR 0.41; IC 95% 0.28–0.62) rispetto a nel rischio intermedio (HR 0.39; IC 95% 0.29–0.52) o nel rischio scarso (HR 0.28; 95% CI 0.13–0.60) sottogruppi. Analogamente a CheckMate-9ER, è stato osservato un significativo vantaggio in termini di OS nel sottogruppo a basso rischio (HR 0.30; IC 95% 0.14–{{ 44}}.64), ma non nei sottogruppi a rischio favorevole (HR 1.15; 95% CI 0.55–2.40) o a rischio intermedio (HR 0.72; 95% CI 0.50–1.05) [29] .

Capsule di cistanche

4. RCC a cellule non chiare

La gestione medica dei pazienti con RCC a cellule non chiare rimane un problema particolarmente impegnativo. Poiché questi sottotipi sono raramente inclusi negli studi di fase 3, le strategie di trattamento impiegate sono spesso un'estrapolazione di ciò che è stato valutato e approvato nell'ambito dell'istologia a cellule chiare. Tuttavia, i risultati dei pazienti con RCC a cellule non chiare trattati con le terapie sistemiche attualmente approvate sono limitati e di solito sono significativamente inferiori a quelli dei pazienti con RCC a cellule chiare. Riconoscendo questo fatto, sia il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) che le linee guida EAU raccomandano l'inclusione di pazienti con RCC a cellule non chiare negli studi clinici quando appropriato [17, 18]. Tuttavia, entrambe queste organizzazioni raccomandano anche l'uso di sunitinib, sulla base dei dati di tre studi di fase 2 che hanno riportato una tendenza alla superiorità di questo TKI anti-VEGF rispetto a everolimus (ESPN [40], ASPEN [41] e RECORD -3 [42] prove). Le linee guida del NCCN raccomandano anche cabozantinib [18].

Le linee guida ESMO sono più dettagliate per quanto riguarda la gestione del sottotipo RCC a cellule non chiare [43]. Pur mantenendo la raccomandazione di includere questi pazienti in studi clinici appropriati, cabozantinib è l'opzione di trattamento di prima linea preferita per i pazienti con mRCC papillare senza test molecolari aggiuntivi (livello II, B) [43]. Lo studio SWOG PAPMET ha dimostrato un vantaggio in termini di PFS per cabozantinib rispetto a sunitinib (9.0 vs 5,6 mesi; HR 0.60; IC 95% 0.37–0.97 ; p=0.02) e ORR superiore (23% vs 4%) [44]. Le opzioni alternative includono sunitinib (livello II, B) e pembrolizumab (livello III, B; in base a KeyNote-426 [30, 31]) senza ulteriori test molecolari e savolitinib nei tumori guidati da MET, ove disponibile (livello III , C; basato sullo studio SAVOIR [45]) [43]. Infatti, nell'era dell'oncologia di precisione, i risultati indicano un SOC nell'RCC a cellule non chiare che, in futuro, sarà adattato all'istologia specifica all'interno di questo ampio gruppo di tumori. Ad esempio, nei pazienti con RCC di tipo papillare, come indicato sopra, lo studio SWOG PAPMET ha suggerito un beneficio di PFS con cabozantinib rispetto a sunitinib [44], mentre savolitinib ha mostrato un'efficacia promettente rispetto a sunitinib nello studio SAVOIR [45], crizotinib ha mostrato una malattia sostenuta controllo in CREATE [46] e foretinib hanno dimostrato attività antitumorale in uno studio di fase 2 [47]. Questi dati suggeriscono che le preferenze terapeutiche per questo specifico sottotipo di tumore potrebbero cambiare in futuro.

Per quanto riguarda la terapia di combinazione nei pazienti con RCC a cellule non chiare, i dati sono ancora scarsi. L'unico studio specificamente focalizzato sull'RCC a cellule non chiare è stato riportato da Gupta et al. [48]. In questo studio, nivolumab? ipilimumab è stato utilizzato per trattare una piccola popolazione di 18 pazienti con vari sottotipi istologici (papillare, cromofobo, non classificato, adenocarcinoma renale, traslocazione e midollare). I risultati sono stati complessivamente positivi, con un'ORR del 33,3%, una durata mediana della risposta di 4,3 mesi, una PFS mediana di 7,1 mesi e una OS di 12-mesi del 64,2% [48]. Tuttavia, questi valori sono numericamente simili a quelli ottenuti utilizzando i TKI anti-VEGF. Inoltre, l'efficacia di questa combinazione può variare con il sottotipo specifico di RCC a cellule non chiare. Tachibana et al. ha recentemente evidenziato questo aspetto mostrando l'effetto di nivolumab. ipilimumab nel RCC papillare era inferiore a quello dimostrato nei pazienti con RCC a cellule chiare, con un'ORR inferiore (14,2% vs 52,1%, p=0.06) e una PFS mediana più breve (2,4 vs 28,1 mesi, p {{ 26}}.014) [49]. Inoltre, Tykodi et al. ha recentemente presentato i risultati con nivolumab. trattamento con ipilimumab in una popolazione di pazienti con mRCC a cellule non chiare non precedentemente trattato [50]. Sebbene basati su un piccolo campione (n=52), questi risultati erano piuttosto promettenti, mostrando una PFS mediana di 3,7 mesi e una OS mediana di 21,2 mesi [50].

Per tutte le altre combinazioni, la scarsità di dati impedisce raccomandazioni nel contesto RCC a cellule non chiare. Pertanto, allo stato attuale, considerare un approccio con la monoterapia TKI antiVEGF può fornire benefici non inferiori con minore tossicità rispetto a una combinazione basata su ICI.

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Mario Fontes-Sousa . Helena Magalha˜es. Alicia Oliveira. Filipa Carneiro. Filipa Palma dos Reis. Pedro Silvestre Madera. Sara Meireles