Rischio di infezione, ricovero e morte fino a 9 mesi dopo una seconda dose di vaccino contro il COVID-19: uno studio di coorte retrospettivo sulla popolazione totale in Svezia

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Peter Nordström, Marcel Ballin, Anna Nordström

Dipartimento di Medicina di Comunità e Riabilitazione, Unità di Medicina Geriatrica (Prof P Nordström Ph.D., M Ballin MSc, A Nordström Ph.D.)

Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina Clinica, Sezione di Salute Sostenibile (M Ballin, A Nordström), Università di Umeå, Umeå, Svezia;

School of Sport Sciences, UiT the Arctic University of Norway, Tromsø, Norvegia (A Nordström)

Riepilogo

Contesto: l'efficacia del vaccino contro COVID-19 oltre i 6 mesi rimane incompleta. Abbiamo mirato a studiare l'efficacia della vaccinazione COVID-19 contro il rischio di infezione, ospedalizzazione e morte durante i primi 9 mesi dopo la vaccinazione per l'intera popolazione della Svezia. Metodi: questo studio retrospettivo di coorte sulla popolazione totale è stato condotto utilizzando i dati dei registri nazionali svedesi. La coorte comprendeva tutti gli individui vaccinati con due dosi di ChAdOx1 n CoV-19, mRNA-1273 o BNT162b2 e individui non vaccinati abbinati, con dati su vaccinazioni e infezioni aggiornati fino al 4 ottobre 2021. Due risultati sono stati valutato. Il primo è stato l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità dal 12 gennaio al 4 ottobre 2021. Il secondo è stato il COVID-19 grave, definito come ricovero per COVID-19 o per tutte le cause { {19}}mortalità giornaliera dopo l'infezione confermata, dal 15 marzo al 28 settembre 2021. Risultati:Tra il 28 dicembre 2020 e il 4 ottobre 2021, 842974 individui sono stati completamente vaccinati (due dosi) e sono stati abbinati (1:1) a un numero uguale di individui non vaccinati (coorte totale di studio n=1685 948). Per l'esito, l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità, l'efficacia del vaccino di BNT162b2 è diminuita progressivamente nel tempo, dal 92% (IC 95% da 92 a 93; p<0·001) at="" 15–30="" days,="" to="" 47%="" (39="" to="" 55;=""><0·001) at="" 121–180="" days,="" and="" to="" 23%="" (–2="" to="" 41;="" p="0·07)" from="" day="" 211="" onwards.="" waning="" was="" slightly="" slower="" for="" mrna-1273,="" with="" vaccine="" effectiveness="" of="" 96%="" (94="" to="" 97;=""><0·001) at="" 15–30="" days="" and="" 59%="" (18="" to="" 79;="" p="0·012)" from="" day="" 181="" onwards.="" waning="" was="" also="" slightly="" slower="" for="" heterologous="" chadox1="" ncov-19="" plus="" an="" mrna="" vaccine,="" for="" which="" vaccine="" effectiveness="" was="" 89%="" (79="" to="" 94;=""><0·001) at="" 15–30="" days="" and="" 66%="" (41="" to="" 80;=""><0·001) from="" day="" 121="" onwards.="" by="" contrast,="" vaccine="" effectiveness="" for="" homologous="" chadox1="" ncov-19="" vaccine="" was="" 68%="" (52="" to="" 79;=""><0·001) at="" 15–30="" days,="" with="" no="" detectable="" effectiveness="" from="" day="" 121="" onwards="" (–19%="" [–98="" to="" 28];="" p="0·49)." for="" the="" outcome="" of="" severe="" covid-19,="" vaccine="" effectiveness="" waned="" from="" 89%="" (82="" to="" 93;=""><0·001) at="" 15–30="" days="" to="" 64%="" (44="" to="" 77;=""><0·001) from="" day="" 121="" onwards.="" overall,="" there="" was="" some="" evidence="" for="" lower="" vaccine="" effectiveness="" in="" men="" than="" in="" women="" and="" in="" older="" individuals="" than="" in="" younger="" individuals.="" interpretation:="" we="" found="" progressively="" waning="" vaccine="" effectiveness="" against="" sars-cov-2="" infection="" of="" any="" severity="" across="" all="" subgroups,="" but="" the="" rate="" of="" waning="" differed="" according="" to="" vaccine="" type.="" with="" respect="" to="" severe="" covid-19,="" vaccine="" effectiveness="" seemed="" to="" be="" better="" maintained,="" although="" some="" waning="" became="" evident="" after="" 4="" months.="" the="" results="" strengthen="" the="" evidence-based="" rationale="" for="" the="" administration="" of="" a="" third="" vaccine="" dose="" as="" a="">

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introduzione

Studi clinici randomizzati hanno dimostrato un'elevata efficacia dei vaccini BNT162b2 (Pfizer-BioNTech),1 mRNA-1273 (Moderna)2 e ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford-AstraZeneca) COVID-19, 3,4 e studi osservazionali hanno stimato un'elevata efficacia nel mondo reale.5–8 Tuttavia, i rapporti su infezioni rivoluzionarie9 e immunità in declino10–14 hanno sollevato preoccupazioni riguardo alla durata della protezione.

Per quanto riguarda gli esiti gravi di COVID-19 come il ricovero o la morte, i follow-up degli studi clinici hanno mostrato che dopo 4 mesi l'efficacia di BNT162b2 era di circa l'84% 15 e l'efficacia dell'mRNA-1273 era di circa 92 per cento,16 con risultati simili riportati dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie.17 Studi osservazionali negli Stati Uniti e in Qatar hanno anche mostrato che l'efficacia di BNT162b2 contro il ricovero e la morte è persistita fino a 6 mesi,18,19 mentre i dati preliminari del Il Regno Unito indica un leggero avvertimento, soprattutto negli anziani e di ChAdOx1 nCoV-19 rispetto a BNT162b2.20 In termini di ChAdOx1 n CoV-19, un altro studio osservazionale ha riportato un calo dell'efficacia contro il ricovero e la morte entro 3 mesi in Brasile e Scozia.21 Complessivamente, sebbene le prove suggeriscano che l'efficacia del vaccino contro il COVID{25}} grave sia relativamente ben mantenuta, i dati sono incoerenti. Allo stesso modo, la durata della protezione contro l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità non è chiara. Dopo 4-5 mesi di follow-up, l'efficacia di BNT162b2 è stata stimata superiore all'80% in uno studio15, circa il 50% in altri due studi,19,20 e fino a circa il 20% in uno studio del Qatar .18 Per ChAdOx1 n CoV-19, i dati preliminari del Regno Unito suggeriscono circa il 50% di efficacia rimanente dopo 5 mesi di follow-up,20 mentre uno studio pubblicato ha mostrato che l'efficacia era scesa a circa il 50% in Scozia e 60 per cento in Brasile dopo circa 4 mesi.21

I diversi risultati di studi recenti potrebbero essere correlati a diversi fattori, come le valutazioni di vaccini che potrebbero avere diversi effetti di lunga durata,16,18-20 diverse età dei partecipanti,18 tempi di follow-up variabili e relativamente brevi,15, 16,22 differenti modelli di compensazione del rischio nelle popolazioni, differenti gravità e definizioni di infezioni incluse come esiti e variazioni nella pressione dell'infezione e nell'esposizione alle varianti durante il follow-up. Nel complesso, l'efficacia del vaccino oltre i 6 mesi rimane incompleta. In questo studio, abbiamo studiato l'efficacia della vaccinazione COVID-19 contro il rischio di infezione, ospedalizzazione e morte durante i primi 9 mesi dopo la vaccinazione per l'intera popolazione della Svezia.

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Metodi

Progettazione dello studio e partecipanti

Questo studio di coorte retrospettivo sulla popolazione totale è stato condotto in Svezia. Sono stati inclusi tutti gli individui (n=3 640 421) vaccinati con almeno una dose di qualsiasi vaccino COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o mRNA-1273) in Svezia fino a maggio 26, 2021 e tutti i soggetti con un'infezione SARS-CoV{10}} documentata fino al 24 maggio 2021 (n=1 331 989). Ciascun individuo è stato quindi confrontato (1:1) da Statistics Sweden, l'agenzia nazionale di statistica, a un individuo campionato casualmente dalla popolazione totale della Svezia per anno di nascita, sesso e comune. In totale, la coorte (vaccinata, con infezione documentata e fiammiferi) era composta da 5 833 003 individui. Questa coorte è stata aggiornata rispetto ai dati sulle vaccinazioni e sulle infezioni documentate fino al 4 ottobre 2021. Da questa coorte, ogni individuo vaccinato con due dosi, senza infezione da SARS-CoV-2 documentata e vivo entro 14 giorni dal vaccinazione, è stato abbinato (1:1) a un individuo campionato casualmente dal resto della coorte per anno di nascita e sesso. La linea di base per entrambi gli individui in ciascuna coppia abbinata è stata fissata alla data della seconda dose di vaccino nell'individuo vaccinato. Gli individui corrispondenti sono stati esclusi se hanno ricevuto la prima dose di vaccino, se avevano una precedente infezione da SARS-CoV{25}} documentata o se sono morti entro 14 giorni dal basale, per cui è stato cercato un nuovo individuo dalla restante coorte totale. Questa procedura è stata ripetuta cinque volte. I dati sugli individui vaccinati contro il COVID-19 e i dati sulle infezioni documentate da SARS-CoV-2 sono stati raccolti rispettivamente dal registro delle vaccinazioni svedese e dal registro Smet, entrambi gestiti dall'Agenzia di sanità pubblica svedese .23,24 Tutti i fornitori di assistenza sanitaria in Svezia sono obbligati a riferire a questi registri secondo la legge svedese, con una copertura del 100% della popolazione totale.

Nella coorte principale, sono stati registrati casi di infezioni da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità dal 12 gennaio al 4 ottobre 2021 e casi di COVID grave-19 sono stati registrati dal 15 marzo al 28 settembre 2021 Dalla coorte principale, abbiamo anche formato quattro sottocoorti in base a specifici tipi di vaccino (BNT162b2, mRNA-1273, ChAdOx1 n CoV-19) e programma (eterologo ChAdOx1 nCoV-19 più un vaccino mRNA ).

Abbiamo anche formato una seconda coorte da utilizzare in un'analisi di sensibilità. Questa seconda coorte è stata formata utilizzando criteri di corrispondenza meno rigidi per aumentare le dimensioni della coorte. In questo set di dati, ogni individuo vaccinato è stato abbinato al resto della coorte solo per età, con un'indennità di 5-anno di differenza di età all'interno di ciascuna coppia. Questa procedura è stata ripetuta dieci volte e un individuo non vaccinato abbinato poteva essere accoppiato con diversi individui vaccinati.

Questo studio è stato approvato dall'Autorità svedese per la revisione etica (numero 495/2021), che ha rinunciato all'obbligo di ottenere il consenso informato dato il disegno retrospettivo dello studio.

Esposizioni e risultati

La variabile di esposizione era lo stato di vaccinazione (vaccinato con due dosi vs non vaccinato). Lo stato di vaccinazione è stato definito in base a ciascuna schedula vaccinale specifica, nonché a una variabile composita (qualsiasi vaccino). Ci sono stati due risultati dello studio. La prima è stata l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità fino al 4 ottobre 2021. Nel 94,4% dei casi, le infezioni sono state confermate mediante PCR e nel 4,8% mediante sequenziamento, secondo Smi-Net Registrati. Il secondo risultato era un endpoint composito di COVID grave-19, definito come ricovero ospedaliero con COVID{10}} come diagnosi principale e mortalità per tutte le cause entro 30 giorni dalla SARS-CoV confermata-2 infezione. Questo risultato è stato raccolto fino al 28 settembre 2021. I dati sui pazienti ricoverati in ospedale sono stati raccolti dal Registro nazionale dei pazienti svedese utilizzando la classificazione internazionale delle malattie versione 10 (ICD-10), codice U071 e Statistics Sweden ha fornito i dati sulla mortalità. Tutti i risultati sono stati raccolti da più di 14 giorni dopo il basale.

Covariate

Da Statistics Sweden, abbiamo ottenuto informazioni sul fatto che gli individui siano nati o meno in Svezia, anno di nascita, mese di nascita e sesso per tutti gli individui. Da Statistics Sweden, abbiamo anche ottenuto dati a livello individuale sull'istruzione più alta nel 2019. I dati a livello individuale relativi a diagnosi, farmaci da prescrizione e servizi di casalinga sono stati ottenuti dai registri nazionali gestiti dal National Board of Health and Welfare svedese. I servizi di casalinga includono servizi domestici forniti a persone (principalmente persone anziane) che vivono a casa ma hanno bisogno di aiuto per la spesa, la pulizia, la preparazione dei pasti e compiti simili. Dal registro nazionale svedese dei ricoverati e dal registro nazionale ambulatoriale per le cure specialistiche, le diagnosi dal 1998 e dal 2001 e successive sono state ottenute utilizzando i codici ICD-10. I farmaci da prescrizione dal 2018 in poi sono stati ottenuti dal Registro dei farmaci prescritti utilizzando i codici del sistema di classificazione anatomico terapeutico chimico. Questi tre registri sono completi per tutte le cure specialistiche e i farmaci prescritti in Svezia per gli anni selezionati. Le diagnosi ei farmaci selezionati come covariate per questo studio sono stati selezionati a priori sulla base dei risultati di un precedente studio nazionale.25 Le definizioni delle comorbidità sono riportate in appendice (p 2).

analisi statistica

I rischi straordinari per l'esito dell'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità, in base allo stato di esposizione (vaccinato vs non vaccinato), sono mostrati utilizzando modelli di rischi proporzionali con CI al 95% e spline cubiche limitate. Per confrontare il rischio degli esiti in base allo stato di esposizione (vaccinato vs non vaccinato), è stata utilizzata la regressione di Cox per calcolare gli hazard ratio (HR). Per adeguarsi ai campioni abbinati, gli IC al 95% sono stati stimati utilizzando SE robusti dalla matrice varianza-covarianza della procedura dello stimatore e dall'opzione robusta in Stata. Per verificare formalmente se le associazioni dipendessero dal tempo, i residui di Schoenfeld sono stati valutati utilizzando il comando di test immobiliare (software Stata). Dato che il test ha indicato che l'ipotesi di rischio proporzionale è stata violata (χ²=3184·25; p<0·001) in="" the="" main="" analyses,="" the="" associations="" were="" evaluated="" in="" time="" intervals.="" the="" first="" model="" was="" adjusted="" for="" age="" and="" baseline="" date="" (date="" of="" the="" second="" dose="" of="" vaccine)="" to="" adjust="" for="" variations="" in="" infection="" pressure="" during="" follow-up.="" the="" second="" model="" included="" the="" additional="" covariates="" sex,="" homemaker="" service="" (yes="" or="" no),="" education="" (six="" categories),="" whether="" the="" individual="" was="" born="" in="" sweden="" or="" not,="" and="" eight="" diagnoses="" at="" baseline="" (yes="" or="" no).="" the="" hr="" was="" used="" to="" calculate="" vaccine="" effectiveness="" using="" the="" following="" formula:="" vaccine="" effectiveness="(1" –="" hr)="" ×="" 100%.="" to="" investigate="" whether="" vaccine="" effectiveness="" was="" influenced="" by="" the="" prespecified="" covariates,="" interaction="" analyses="" were="" done,="" using="" product="" terms="" created="" by="" multiplying="" the="" variable="" coding="" for="" vaccination="" status="" at="" baseline="" (vaccinated="" vs="" unvaccinated)="" by="" each="" respective="" covariate,="" which="" was="" added="" to="" the="" fully="" adjusted="" cox="" model.="" given="" that="" the="" interaction="" terms="" were="" highly="" significant=""><0·001) for="" age,="" sex,="" homemaker="" service,="" and="" all="" diagnoses="" at="" baseline="" except="" asthma,="" vaccine="" effectiveness="" was="" also="" estimated="" in="" subgroups="" according="" to="" these="" covariates.="" follow-up="" time="" in="" days="" was="" counted="" until="" the="" date="" of="" the="" confirmed="" outcome,="" date="" of="" first="" vaccination="" after="" baseline="" among="" unvaccinated="" individuals,="" death,="" or="" end="" of="" possible="" follow-up="" time="" (described="" earlier),="" whichever="" occurred="" first.="" all="" analyses="" were="" done="" in="" spss="" (version="" 27.0="" for="" mac),="" and="" stata="" (version="" 16.1="" for="" mac).="" a="" two-sided="" p-value="" less="" than="" 0·05="" or="" hr="" with="" 95%="" cis="" not="" crossing="" one="" were="" considered="">

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Risultati

Tra il 28 dicembre 2020 e il 4 ottobre 2021, 842974 individui sono stati completamente vaccinati (due dosi) e sono stati abbinati (1:1) a un numero uguale di individui non vaccinati. Pertanto, la coorte di studio totale comprendeva 842974 coppie (n=1685948; figura 1). La data media per la seconda dose di vaccino nel gruppo vaccinato secondo ciascuna schedula vaccinale è mostrata nella tabella 1, insieme alle caratteristiche basali. Rispetto agli individui non vaccinati, gli individui vaccinati avevano più spesso il servizio di casalinga, erano nati più spesso in Svezia, avevano più comorbidità e avevano un livello di istruzione più elevato al basale (p<0·001 for="" all;="" table="" 1).="" similar="" differences="" were="" evident="" between="" vaccinated="" and="" unvaccinated="" individuals="" in="" the="" different="" vaccine="" subcohorts.="" sars-cov-2="" variants="" sequenced="" in="" sweden="" during="" the="" study="" period="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (p="">

Durante un follow-up mediano di 108 giorni (IQR 69–145), è stata confermata un'infezione da SARS-CoV-2 in 27 918 individui, di cui 6147 vaccinati (4·9 infezioni per {{10 }} giorni-persona) e 21 771 non erano vaccinati (31·6 infezioni per 100 000 giorni-persona). L'efficacia del vaccino associata a due dosi di qualsiasi vaccino ha raggiunto il picco a 15-30 giorni (92% [IC 95% da 91 a 93]; p<0·001) and="" declined="" marginally="" at="" 31–60="" days="" (89%="" [88="" to="" 89];=""><0·001; table="" 2,="" figure="" 2).="" from="" thereon,="" the="" waning="" became="" more="" pronounced,="" and="" from="" day="" 211="" onwards="" there="" was="" no="" remaining="" detectable="" vaccine="" effectiveness="" (23%="" [–2="" to="" 41];="" p="">

L'efficacia stimata del vaccino è stata influenzata in modo significativo dal tipo di vaccino, dall'età, dal sesso, dal servizio domestico e da tutte le diagnosi al basale (interazione<0·001 for="" all),="" except="" asthma="" (pinteraction="0·86)." at="" 61–120="" days,="" vaccine="" effectiveness="" declined="" to="" 50%="" (95%="" ci="" 30="" to="" 64;=""><0·001) in="" individuals="" aged="" 80="" years="" or="" older,="" and="" to="" 61%="" (47–72;=""><0·001) in="" individuals="" with="" homemaker="" service="" (table="" 3).="" with="" respect="" to="" sex,="" there="" was="" no="" detectable="" vaccine="" effectiveness="" in="" men="" (17%="" [95%="" ci="" –13="" to="" 40];="" p="0·23)" from="" day="" 181="" onwards,="" whereas="" it="" remained="" in="" women="" (34%="" [22="" to="" 45];=""><0·001). with="" respect="" to="" vaccine="" type,="" vaccine="" effectiveness="" waned="" progressively="" for="" all="" vaccines="" during="" follow-up,="" but="" at="" different="" speeds="" (table="" 2).="" the="" vaccine="" effectiveness="" of="" bnt162b2="" was="" 92%="" (95%="" ci="" 92="" to="" 93;=""><0·001) at="" 15–30="" days,="" 47%="" (39="" to="" 55;=""><0·001) at="" 121–180="" days,="" and="" 23%="" (–2="" to="" 41;="" p="0·07)" from="" day="" 211="" onwards.="" waning="" was="" slightly="" slower="" for="" mrna-1273,="" with="" vaccine="" effectiveness="" of="" 96%="" (94="" to="" 97;=""><0·001) at="" 15–30="" days="" and="" 59%="" (18="" to="" 79;="" p="0·012)" from="" day="" 181="" onwards.="" waning="" was="" also="" slightly="" slower="" for="" heterologous="" chadox1="" ncov-19="" plus="" mrna="" vaccine="" schedules,="" with="" vaccine="" effectiveness="" of="" 89%="" (79="" to="" 94;=""><0·001) at="" 15–30="" days="" and="" 66%="" (41="" to="" 80;=""><0·001) from="" day="" 121="" onwards.="" by="" contrast,="" vaccine="" effectiveness="" for="" homologous="" chadox1="" n="" cov-19="" was="" 68%="" (52="" to="" 79;=""><0·001) at="" 15–30="" days,="" with="" no="" detectable="" effectiveness="" from="" day="" 121="" onwards="" (–19%="" [95%="" ci="" –98="" to="" 28];="" p="">

Durante un follow-up mediano di 124 giorni (IQR 98–208), si sono verificati 277 casi di ricovero o decesso per COVID{5}} tra gli individui vaccinati (0,23 ricoveri o decessi per 100000 persone- giorni) e 825 casi tra soggetti non vaccinati (1·20 ricoveri o decessi ogni 100000 giorni-persona; appendice pp 3, 7). L'efficacia del vaccino associata a due dosi di qualsiasi vaccino era dell'89% (IC 95% da 83 a 93; p<0·001) at="" 15–30="" days,="" which="" declined="" to="" 64%="" (44="" to="" 77;=""><0·001) from="" day="" 121="" onwards="" (appendix="" p="">

In un'analisi di sensitività che utilizza criteri di corrispondenza meno rigidi, è stata creata una seconda coorte abbinata (1 983 315 coppie corrispondenti; n=3 996 630) di dimensioni maggiori del doppio della coorte originale. L'età media degli individui vaccinati era di 5 anni più alta nella seconda coorte rispetto alla coorte principale, mentre tutte le altre caratteristiche erano simili tra le coorti (appendice p 3). In questa coorte più ampia, è stata confermata la diminuzione dell'efficacia del vaccino rispetto a un'infezione SARS-CoV{5}} di qualsiasi gravità (appendice p 4), incluso il diverso tasso di diminuzione per i diversi programmi vaccinali (appendice p 5). Inoltre, è stato confermato che l'efficacia del vaccino è stata mantenuta meglio contro l'esito di una grave COVID-19 (appendice p 6), rispetto a qualsiasi infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità (appendice p 4).

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Discussione

Questo studio ha mostrato un progressivo declino dell'efficacia del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità durante un periodo fino a 9 mesi di follow-up. Nella coorte principale, l'efficacia stimata del vaccino era superiore al 90% nel primo mese, con un progressivo declino che inizia subito dopo, risultando infine in un'efficacia del vaccino non rilevabile dopo 7 mesi. L'efficacia del vaccino è diminuita in tutti i sottogruppi, sebbene in modo diverso a seconda del programma e del tipo di vaccino. L'efficacia del vaccino rispetto al rischio di ricovero o morte per COVID-19 sembrava essere mantenuta meglio dell'efficacia contro l'infezione, anche se dopo 4 mesi è emersa una certa diminuzione. Nel complesso, c'erano anche alcune prove che suggerivano una minore efficacia del vaccino negli uomini rispetto alle donne e negli individui più anziani rispetto ai soggetti più giovani.

La diminuzione dell'efficacia del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 è stata precedentemente segnalata in studi osservazionali preliminari nel Regno Unito e in studi osservazionali pubblicati negli Stati Uniti e in Qatar,18-20, mentre gli studi di follow-up degli studi clinici mostrano un'elevata efficacia residua di BNT162b2 dopo 4 mesi,15 e mRNA-1273 dopo più di 4 mesi.16 I nostri dati si aggiungono a questi studi precedenti con un periodo di follow-up fino a 9 mesi, circa 28000 SARS-CoV confermati{{16 }} infezioni nella coorte principale e la valutazione di quattro diversi programmi di vaccinazione in un contesto reale. Nel complesso, i nostri risultati hanno mostrato un notevole calo dell'efficacia del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità in tutti i sottogruppi, sebbene con una maggiore efficacia del vaccino rimanente per l'mRNA-1273 e per i programmi vaccinali eterologhi. Quest'ultimo risultato è di particolare interesse ed è supportato da studi clinici che mostrano un'immunogenicità indotta dal vaccino superiore da schemi vaccinali eterologhi.26,27 La nostra scoperta si aggiunge ai precedenti studi osservazionali che stimano un'elevata efficacia vaccinale di schemi eterologhi a breve termine.28, 29 Al contrario, non siamo stati in grado di rilevare alcuna efficacia residua del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità dalla vaccinazione omologa ChAdOx1 n CoV-19 dopo più di 4 mesi. Questa scoperta contraddice le prove preliminari del Regno Unito,20 ma è in linea con un recente studio che riporta la diminuzione dell'efficacia del vaccino per questo vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 e COVID-19 grave in Brasile e Scozia entro 3 mesi della seconda dose.21 Le diverse stime dell'efficacia del vaccino in tutti questi studi potrebbero essere influenzate da diversi fattori, p. dei fattori di rischio che riducono la risposta immunitaria alla vaccinazione, la gravità e la definizione delle infezioni incluse come esiti, variazioni della pressione dell'infezione e varianti di SARS-CoV-2 durante il follow-up e diversa età delle popolazioni studiate.

Nel presente studio, l'efficacia del vaccino contro il COVID{0}} grave è stata mantenuta meglio che contro le infezioni da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità, anche se dopo più di 4 mesi era evidente una certa diminuzione. Questi risultati sono stati confermati in un'analisi di sensibilità effettuata in una seconda coorte, ancora più ampia, e hanno un certo supporto da dati preliminari provenienti dal Regno Unito.20 Nello stesso rapporto, la diminuzione sembrava maggiore negli individui appartenenti a un gruppo clinicamente vulnerabile e negli anziani ,20 come indicato anche dall'analisi di sensitività nel presente studio. Una spiegazione ragionevole della diminuzione dell'efficacia principalmente negli anziani sarebbe che la risposta immunitaria adattativa mediata dai linfociti B che producono anticorpi, così come dai linfociti T, è compromessa con l'età avanzata.30 A sostegno, uno dei fattori di rischio associati alla minore efficacia del vaccino nel presente studio era l'età più avanzata. Tra gli altri fattori di rischio per una minore efficacia del vaccino c'era il sesso maschile. Sebbene non ci sia stato alcuno studio precedente che riportasse un calo dell'efficacia del vaccino in base al sesso, questi risultati sono supportati da studi che mostrano un'immunogenicità indotta dal vaccino inferiore insieme a un declino più rapido dei titoli anticorpali neutralizzanti negli uomini rispetto alle donne.13,31

I risultati del nostro studio hanno importanti implicazioni cliniche, in quanto rafforzano il razionale basato sull'evidenza per la somministrazione di una terza dose di vaccino come richiamo, soprattutto a specifiche popolazioni ad alto rischio. I recenti dati preliminari di fase 3 di Pfizer-BioNTech mostrano che una terza dose di BNT162b2, somministrata in media 11 mesi dopo la seconda dose, ha avuto un'efficacia del 95,6% (IC 95% 89,3–98,6) contro COVID sintomatico{ {14}} rispetto a coloro che avevano ricevuto solo due dosi primarie, con risultati coerenti indipendentemente da età, sesso e comorbilità.32 Inoltre, i dati di uno studio osservazionale israeliano hanno mostrato che gli individui che avevano ricevuto la terza dose di BNT162b2 avevano una riduzione tasso di infezioni e ricoveri rispetto agli individui a cui sono state somministrate due dosi.33 Attualmente, molti paesi raccomandano una terza dose di vaccino come richiamo per selezionare le popolazioni ad aumentato rischio di COVID grave-19. L'implicazione dei risultati del presente studio e di studi precedenti è che gli individui più anziani e gli individui con nota immunogenicità provocata dal vaccino non ottimale o in declino dovrebbero avere la priorità per le dosi di richiamo perché questi individui sono anche a più alto rischio di COVID grave-19 manifestazioni se infetto.

Oltre al disegno osservazionale, il presente studio ha alcune limitazioni da considerare. Sebbene abbiamo adattato le nostre analisi per diversi potenziali fattori di confondimento, rimane la possibilità di un confondimento residuo e non misurato, incluso un rischio più elevato di bias di selezione negli individui non vaccinati con tempi di follow-up più lunghi. Inoltre, sebbene siano stati esclusi tutti gli individui con una precedente infezione documentata, è probabile che alcuni individui con una precedente infezione asintomatica siano stati inclusi nelle analisi. Inoltre, le infezioni SARS-CoV-2 registrate nel registro Smi-Net includevano infezioni di qualsiasi gravità e la definizione di COVID grave-19 includeva la morte per qualsiasi causa entro 30 giorni dall'infezione confermata. Definizioni più rigorose potrebbero aver aumentato le stime dell'efficacia del vaccino per entrambi i risultati. Tuttavia, va notato che l'efficacia del vaccino era maggiore del 90 percento subito dopo la vaccinazione. Infine, il follow-up nel presente studio è stato completato prima dell'emergere della recente variante omicron (B.1.1.529) di SARS-CoV-2. Questo studio ha anche diversi importanti punti di forza. In primo luogo, i risultati sono stati confermati in analisi di sensibilità basate su una seconda coorte in cui sono stati utilizzati criteri di corrispondenza meno severi. In secondo luogo, gli individui vaccinati avevano ricevuto diversi tipi e combinazioni di vaccini, consentendoci di indagare in che modo questo influisse in modo differenziato sull'efficacia del vaccino e sulla durata della protezione del vaccino in un contesto reale. In terzo luogo, tutti i registri utilizzati per ottenere dati su casi di COVID-19, vaccinazioni, ricoveri e decessi hanno una copertura nazionale e zero perdite per il follow-up. Ciò riduce il rischio di classificazione errata degli individui non vaccinati inclusi nelle analisi. Utilizzando questi registri, siamo stati anche in grado di ottenere covariate che sono state precedentemente identificate come fattori di rischio per COVID{16}} nella popolazione svedese.25 Infine, la coorte di studio è stata basata sulla popolazione totale della Svezia, aumentando la validità esterna dei risultati ad altri paesi con strutture demografiche simili. In sintesi, i nostri risultati suggeriscono un sostanziale declino della protezione del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 di qualsiasi gravità in tutti i sottogruppi, ma con variazioni relative ai tipi e ai programmi di vaccino. Al contrario, la protezione contro il COVID{20}} severo è stata mantenuta meglio fino a 9 mesi di follow-up, anche se dopo più di 4 mesi è emersa una certa diminuzione. Questi risultati potrebbero avere implicazioni per le strategie di vaccinazione e la salute pubblica rafforzando la logica basata sull'evidenza per la somministrazione di una terza dose di vaccino come richiamo, in cui la priorità dovrebbe essere costituita da popolazioni specifiche che sono maggiormente a rischio di gravi conseguenze del COVID{{25} } a causa dell'immunogenicità indotta dal vaccino più debole e in rapido declino.

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Riferimenti

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