Ruolo del microbiota intestinale nei bambini con malattie renali

Astratto:L'alterazione della composizione e della struttura del microbiota intestinale, vale a dire la disbiosi, ne determina la fisiopatologiamalattie renali. Il bidirezionaleasse rene-intestinoè di interessemalattia renale cronica(CKD); ILambiente uremicoporta adisbiosi intestinalee metaboliti e tossine microbici intestinali implicati nellaperdita della funzionalità renaleEaumento del carico di comorbilità. Considerando chemalattie renalipuò avere origine nell'infanzia o anche prima nella vita fetale, l'identificazione della connessione patogenetica tradisbiosi del microbiota intestinalee lo sviluppo delle malattie renali pediatriche merita maggiore attenzione. Questa revisione si concentra sul legame patogeno tra il microbiota intestinale disbiotico e le malattie renali pediatricheinsufficienza renale cronica, trapianto di rene, emodialisiEdialisi peritonealee sindrome nefrosica idiopatica. Le terapie mirate al microbiota intestinale, tra cui interventi dietetici, probiotici, prebiotici, postbiotici e trapianto microbico fecale, vengono discusse per il loro potenziale per il trattamento dimalattie renali pediatriche. Una comprensione più approfondita del microbiota intestinale nelle malattie renali pediatriche aiuterà a sviluppare interventi innovativi mirati al microbiota intestinale per prevenire o attenuare il carico globale dimalattie renali. 

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1. Introduzione

Il nostro tratto gastrointestinale contiene trilioni di microbi noti come microbiota intestinale. I microbi intestinali si sono evoluti insieme agli esseri umani per una coesistenza reciprocamente vantaggiosa e sono intimamente coinvolti nella salute e nella malattia [1]. La formazione del microbioma intestinale inizia alla nascita, mentre la modifica della sua composizione dipende principalmente da vari fattori ambientali nei primi anni di vita [2]. I disturbi nella composizione e nella funzione del microbiota intestinale possono compromettere la permeabilità intestinale, i metaboliti di origine microbica e le risposte immunitarie, provocando così la disbiosi intestinale [3].

Le malattie renali pediatriche comprendono un ampio spettro di disturbi che influenzano la mobilità e la mortalità nelle fasi successive della vita. Poiché le malattie renali dell’adulto possono avere origine nella vita fetale e nell’infanzia [4,5], la Giornata Mondiale del Rene 2016 ha allertato il pubblico sulla particolare attenzione necessaria per le malattie renali pediatriche [6]. Le ultime evidenze cliniche e sperimentali hanno rafforzato l’associazione tra numerosi fattori precoci di vita e lo sviluppo di malattie renali più avanti nella vita [4,5]. Sebbene i meccanismi completi non siano ancora conclusivi, le prove attuali suggeriscono che la disbiosi del microbiota intestinale sta emergendo come connessione patogenetica nello sviluppo di malattie renali e condizioni associate [7-10].

Il collegamento bidirezionale tra malattie renali e microbiota intestinale è chiamato asse rene-intestino [11]. Negli adulti, ricerche precedenti avevano proposto alcuni meccanismi che collegano la disbiosi del microbiota intestinale alle malattie renali, tra cui infiammazione, disfunzione della barriera intestinale, alterazioni della composizione del microbiota, risposta immunitaria, accumulo di trimetilammina N-ossido (TAMO), acidi grassi a catena corta disregolati (SCFA) e i loro recettori e le tossine uremiche [7–10]. Tuttavia, i dati disponibili sono scarsi su come l’asse rene-intestino influenzi le malattie renali pediatriche e quale sia l’influenza della disbiosi intestinale nel modulare i processi patologici [8].

Nel corso degli anni, le terapie mirate al microbiota intestinale, tra cui prebiotici, probiotici e postbiotici, hanno guadagnato attenzione grazie ai loro benefici per la salute [12,13]. Considerando che la disbiosi del microbiota intestinale è coinvolta nella patogenesi di molte malattie renali, sembra logico prendere di mira il microbiota intestinale per una potenziale prevenzione e terapia della malattia renale pediatrica. Lo scopo della nostra revisione è stato quello di fornire informazioni sulla relazione tra microbiota intestinale e metaboliti microbici nella fisiopatologia della malattia renale pediatrica e di modulare il microbiota intestinale come approccio terapeutico al trattamento.

2. L'asse rene-intestino

2.1. Cos’è il microbiota intestinale?

Il microbiota intestinale contiene migliaia di specie microbiche e trilioni di microrganismi nell’intestino umano medio pesano circa 1 kg. I microbi intestinali influenzano l’assorbimento, il metabolismo e l’immagazzinamento dei nutrienti alimentari, con profonde influenze nel determinare la fisiologia dell’ospite [1]. Inoltre, il normale microbiota intestinale e i suoi metaboliti esercitano funzioni specifiche nell’ospite, tra cui il mantenimento della barriera della mucosa intestinale, l’immunomodulazione, il metabolismo dei farmaci, il controllo della pressione sanguigna (BP) e la protezione contro gli agenti patogeni.

La diversità microbica viene valutata in base a due parametri: - e - diversità. La -diversità è la variazione all'interno di un singolo campione e viene utilizzata per descrivere la complessità compositiva, mentre la -diversità indica le differenze tassonomiche tra i campioni. Il microbiota intestinale è composto da diverse specie batteriche classificate tassonomicamente per genere, famiglia, ordine e phyla [14]. In generale, il microbiota intestinale sano è costituito prevalentemente dai phyla Firmicutes e Bacteroidetes, seguiti da Actinobacteria e Verrucomicrobia. Le caratteristiche compositive del microbiota intestinale sono distinte e differiscono da individuo a individuo e, sebbene il microbiota maturo sia abbastanza resistente, può essere alterato da stimoli sia interni che esterni. I marcatori di stabilità microbica, come la diversità e la ricchezza, sono spesso utilizzati come indicatori della salute dell’intestino a causa della loro associazione con molte malattie croniche [1].

Il microbiota intestinale differisce da persona a persona e si trasforma durante la vita umana, sotto l’influenza di fattori quali dieta, ambiente, farmaci e malattie [15]. La dieta è un fattore importante che influenza il microbiota intestinale [15]. I metaboliti microbici di origine alimentare, in particolare SCFA, TMAO, derivati ​​del triptofano, aminoacidi a catena ramificata e acidi biliari, sono stati fortemente implicati nella patogenesi dei disordini metabolici. La fibra alimentare viene fermentata dai microbi intestinali, producendo SCFA [16]. Gli SCFA, e in particolare il butirrato, partecipano al mantenimento dell’omeostasi immunitaria intestinale e all’esercizio di risposte protettive contro l’ossidazione e l’infiammazione [16]. Gli SCFA possono attivare direttamente i recettori accoppiati a G per regolare vari processi fisiologici. Questi recettori SCFA sono espressi nel rene ed è stato segnalato che funzionano come regolatori della pressione sanguigna (BP). La L-carnitina e la colina alimentari, che si trovano prevalentemente negli alimenti di origine animale, possono essere metabolizzate in trimetilammina (TMA). Il TMA viene metabolizzato in TMAO, che viene successivamente convertito in dimetilammina (DMA) [17]. Un TMAO elevato è stato collegato ad un aumento dei rischi cardiovascolari e alla mortalità per tutte le cause [17].

Alcuni metaboliti del triptofano derivati ​​dal microbiota sono tossine uremiche, provenienti principalmente dalle vie dell’indolo e della chinurenina [18]. Molti derivati ​​dell’indolo come l’indoxil solfato (IS) e l’acido indolacetico (IAA) sono ligandi del recettore degli idrocarburi acilici (AHR), con effetti proinfiammatori, proossidanti, procoagulanti e pro-apoptotici [19]. È noto che l’AHR può modulare le cellule T helper 17 (TH17) e l’asse delle cellule T regolatrici, che partecipano all’omeostasi intestinale e alla risposta immunitaria [20]. Nel loro insieme, questi risultati sottolineano che il microbiota intestinale ha un’influenza globale sulle funzioni fisiologiche dell’ospite.

2.2. L’asse rene-intestino nella malattia renale cronica

Studi emergenti sull’uomo e sperimentali supportano il fatto che l’asse rene-intestino partecipa alla patogenesi di varie malattie renali. Un esempio è la ben nota ricerca sulla malattia renale cronica (CKD). Esiste una relazione bidirezionale tra microbiota intestinale e insufficienza renale cronica [11]. La malattia renale cronica è in grado di influenzare il microbiota intestinale in diversi modi. Innanzitutto, la CKD è accompagnata da un aumento della permeabilità intestinale, ovvero dall’intestino permeabile [21]. I batteri e i loro prodotti della parete cellulare come il lipopolisaccaride (LPS) possono traslocare dal lume intestinale al flusso sanguigno. L’afflusso di batteri e LPS nella circolazione può attivare le cellule immunitarie innate attraverso un meccanismo dipendente dal recettore toll-like 4 (TLR4), che porta all’infiammazione dei reni. Di conseguenza, un intestino permeabile porta a infiammazione, malnutrizione e progressione accelerata della malattia renale cronica [21,22]. In secondo luogo, le tossine uremiche vengono generate nei pazienti con insufficienza renale cronica e influenzano negativamente la crescita dei microbi intestinali. Una minore ricchezza (rappresentata dalla diversità) del microbiota intestinale è stata segnalata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD) rispetto ai soggetti di controllo [23]. Lavori precedenti hanno indicato che i pazienti con insufficienza renale cronica presentavano una minore abbondanza di microbi benefici come le specie Bifidobacterium e Lactobacillus [24]. Inoltre, sono state identificate alterazioni di specifici taxa microbici intestinali nei pazienti con insufficienza renale cronica [23]. Inoltre, diversi fattori correlati alla malattia renale cronica sono coinvolti nel microbiota intestinale disbiotico, tra cui il basso apporto di fibre, la malnutrizione, l’acidosi metabolica, l’uso di antibiotici/farmaci, l’aumento dell’escrezione intestinale di urea, l’accumulo di tossine uremiche e la ridotta motilità intestinale [7-11 ].

D’altra parte, i metaboliti derivati ​​dal microbiota intestinale sono coinvolti nella progressione della malattia renale cronica e nella comorbilità. Questi effetti correlati ai metaboliti microbici includono (1) fermentazione microbica delle fibre alimentari per generare SCFA che potenziano i recettori SCFA, aumentano il dispendio energetico e inibiscono l'attività dell'istone deacetilasi (HDAC); (2) conversione microbica delle tossine uremiche derivate dal triptofano tra cui IS e p-cresil solfato (PCS), che disregolano l'equilibrio Treg/TH17 attraverso l'attivazione dell'AHR e successivamente accelerano la progressione della CKD; e (3) conversione microbica della colina in TMA, che viene successivamente convertito in TMAO, un noto fattore di rischio CVD. Abbiamo riassunto queste interrelazioni nella Figura 1.

2.3. L’asse rene-intestino in altre malattie renali

Un’alterazione dell’asse intestino-rene con il microbiota intestinale disbiotico è implicata anche in altre malattie renali, tra cui il danno renale acuto (AKI) [25], il trapianto di rene (KT) [26], la calcolosi urinaria [27], l’infezione del tratto urinario ( UTI) [28] e tumori genito-urinari [29].

2.3.1. Lesione renale acuta

Rispetto alla CKD, relativamente pochi studi hanno esaminato la diafonia tra rene e intestino nell’AKI. In un modello murino di danno da ischemia/riperfusione (IRI), la disbiosi del microbiota intestinale, caratterizzata da una diminuzione delle Ruminococcaceae e dei Lattobacilli e da un aumento delle Enterobacteriaceae, era presente al giorno 1 [30]. Un altro studio ha dimostrato che i topi germ-free che ricevevano feci da topi IRI avevano lesioni renali più gravi rispetto ai controlli. Di conseguenza, l’AKI può provocare disbiosi intestinale in un breve periodo di tempo e il cambiamento nella composizione microbica può determinare la gravità post-AKI [30].

2.3.2. Trapianto di rene

A differenza della malattia renale cronica, i pazienti affetti da KT presentano un miglioramento della funzionalità renale, collocandoli nelle prime fasi della malattia renale cronica. Tuttavia, lavori precedenti hanno riportato che la KT può ancora causare sostanziali alterazioni longitudinali nella composizione microbica [31]. In considerazione delle condizioni cliniche più complesse dei pazienti sottoposti a KT, come la somministrazione di farmaci immunosoppressori, le complicanze post-trapianto e l’uso frequente di antibiotici, lo squilibrio dell’asse rene-intestino rimane e merita un’ulteriore valutazione.

Figura 1. Illustrazione dei meccanismi proposti dietro l’asse rene-intestino che collega la disbiosi del microbiota intestinale alla malattia renale cronica (IRC). LPS=lipopolisaccaride; TLR4=recettore toll-like 4; SCFA=acido grasso a catena corta; IS=indossilsolfato; PCS=p-cresil solfato; La17=cella T-helper 17; Treg=cellula T regolatoria; AHR=recettore degli idrocarburi arilici; TMAO=trimetilammina-N-ossido; TMA=trimetilammina

2.3.3. Malattia dei calcoli urinari

Sebbene la malattia dei calcoli urinari sia rara nella popolazione pediatrica, negli adulti è stata scoperta la relazione tra microbiota intestinale e nefrolitiasi (27). Uno studio di meta-analisi ha indicato che il microbiota intestinale nei pazienti con formazione di calcoli è caratterizzato da diminuzioni di Prevotella, Prevotellacene e Roseburia e aumenti di Enterobac-feriacene e Strepfococcacene (27. Dato che le concentrazioni urinarie di ossalato, calcio e acido urico hanno un ruolo chiave nella formazione di calcoli, l'aumento dell'assorbimento gastrointestinale netto dovuto alla compromessa degradazione microbica di queste composizioni di calcoli potrebbe influenzare loro escrezione urinaria.I calcoli di ossalato di calcio sono il tipo più comune di calcoli renaliLa mancanza di microbi che degradano l'ossalato come Omlobacter formigenes è stata collegata alla formazione di calcoli (32).In condizioni fisiologiche, un terzo dell'acido urico viene escreto attraverso l'intestino, oltre a suggerire il potenziale impatto del microbiota intestinale nella patogenesi dei calcoli di acido urico. Diverse osservazioni hanno dimostrato che il profilo del microbiota intestinale nei pazienti con calcoli renali è distinto da quello dei soggetti di controllo, il che suggerisce ulteriormente che il microbiota intestinale ha un contributo cruciale nella formazione dei calcoli (33).

2.3.4. Infezioni delle vie urinarie Uropatogene

L’Escherichia coli (UPEC) è il principale agente eziologico delle infezioni del tratto urinario. Questi ceppi UPEC sono abbondanti nell’intestino dei pazienti con infezioni delle vie urinarie e sono quindi considerati originari dell’intestino [34]. Questa nozione era supportata da uno studio precedente che dimostrava che la maggiore abbondanza di E. coli nell'intestino era correlata al futuro sviluppo di infezioni delle vie urinarie indotte da E. coli e che i ceppi di E. coli nelle urine presentavano una stretta somiglianza con quelli nell'intestino. gut dallo stesso soggetto [35].

2.3.5. Tumori genito-urinari

Inoltre, la potenziale influenza del microbioma intestinale sulla patobiologia dei tumori genito-urinari è stata ampiamente studiata negli adulti [29], sebbene queste malattie nei bambini siano rare. Poiché molti agenti cancerogeni vengono prodotti nell’intestino e filtrati dalle vie urinarie prima dell’escrezione, i batteri intestinali potrebbero non solo partecipare allo sviluppo dei tumori genito-urinari, ma anche fungere da bersagli terapeutici per la prevenzione di questi tumori.

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