Ruoli del recettore della prostaglandina E nel microambiente tumorale e la sua potenziale applicazione nella terapia del cancro

Astratto:La prostaglandina E2 (PGE2) regola una varietà di cellule inMicroambiente tumorale (TME)e svolge un ruolo importante increscita tumorale, metastasi e immunità. PGE2 attiva diversi percorsi di segnalazione a valle attraverso il recettore della prostaglandina E del recettore chiave (EP4),regolare l'infiammazione,funzione cellulare immunitariae angiogenesi per promuovere o inibire lo sviluppo del tumore. EP4 mostra potenziali valori dell'applicazione inChemioterapia adiuvantee immunoterapia come emergenteTarget antitumorale. Tuttavia, sono necessari studi futuri sui ruoli di EP4 nel microambiente tumorale, lo sviluppo di farmaci EP4 più sicuri ed efficaci e la sua applicazione nell'immunoterapia personalizzata.

Parole chiave: recettore della prostaglandina E; prostaglandina E2; microambiente tumorale; terapia del cancro

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Un gran numero di studi lo ha dimostratoL'infiammazione può influire su vari aspetti del verificarsi del tumoree progressione e la scelta del trattamento tumorale [1]. In condizioni fisiologiche, il sistema immunitario del corpo umano risponderà all'invasione straniera o alle lesioni autologhe, che si manifesta come occorrenza e progressione dell'infiammazione. La regolazione dell'infiammazione non controllata può portare alla trasformazione dell'infiammazione acuta in infiammazione cronica e l'effetto a lungo termine dei fattori di risposta infiammatoria aumenterà la probabilità del microambiente infiammatorio che progredisce al microambiente tumorale (TME). La prostaglandina E2 (PGE2) è un fattore regolatorio infiammatorio molto importante sia nel microambiente infiammatorio che nel TME, ed è ampiamente distribuito in vari tessuti e cellule del corpo umano. La biosintesi di PGE2 comprende tre fasi: l'acido arachidonico (AA) viene rilasciato da glicerofosfolipidi sulla membrana sotto la catalisi della fosfolipasi A2 (PLA2); La cicloossigenasi (COX1/2) agisce quindi su AA per generare prostaglandina G2 (PGG2) e prostaglandina H2 (PGH2); PGG2 è ulteriormente catalizzato da enzimi specifici per produrre PGH2; Infine, la prostaglandina E sintasi (PTGES) catalizza l'isomerizzazione di PGH2 per produrre PGE2. PGE2 si lega a quattro diversi recettori accoppiati a proteina G (EP1 ~ 4) per attivare diverse vie di segnalazione a valle ed esercitare una varietà di effetti biologici, come promuovere l'infiammazione, il dolore, la vasodilatazione, la secrezione di acido gastrico e la partecipazione alla regolazione immunitaria [2]. Gli attuali studi sui quattro recettori EP hanno dimostrato che è improbabile che EP1 ed EP3 siano obiettivi di cancro, mentre EP2 ed EP4 sono stati confermati per essere coinvolti nel trattamento del cancro [3]. Sebbene EP4 sia stato scoperto l'ultimo ed era una volta confuso con EP2 a causa di funzioni simili, ha ottenuto maggiori risultati in studi clinici. Attualmente, EP4 è diventato un focus importante dell'immunoterapia antitumorale. Questo perché gli inibitori della COX2 e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno effetti anti-tumore, ma hanno effetti collaterali inaccettabili nel tratto cardiovascolare e gastrointestinale. Gli studi hanno dimostrato che il targeting preciso del meccanismo di produzione a monte e del processo di azione a valle di PGE2 può evitare questi effetti collaterali e sviluppare nuovi obiettivi terapeutici antitumorali. Questo articolo esamina il ruolo di EP4, uno dei principali recettori a valle di PGE2, in TME e l'applicazione del targeting di EP4 nel trattamento tumorale.

1 EP4 e PGE2

1.1 Il meccanismo molecolare di PGE 2- dipendente EP4 che influenza l'immunità dell'ospite e la progressione del tumore

PGE2, come metabolita lipidico bioattivo nel TME, è sovraespresso in una varietà di tumori maligni [4]. PGE2 induce la proliferazione del tumore, migliora l'angiogenesi e inibisce la funzione delle cellule immunitarie attivando più vie di segnalazione del recettore a valle EP4, promuovendo il verificarsi e la progressione di una varietà di tumori. Nel cancro alla prostata, PGE2 attiva Camp-PKA/PI3K-AKT attraverso il recettore EP4, regolando la crescita e l'invasione del tumore [5]. Nel carcinoma orale, PGE2 regola la migrazione delle cellule tumorali attraverso la segnalazione EP4/PI3K/ORAI1 [6]. PGE2 può influenzare gli epatociti dell'ospite e il microambiente tumorale attraverso la via di segnalazione ERK/COX2/PGE2 nelle cellule stellate epatiche [7], influenzando la proliferazione e le metastasi delle cellule di cancro del fegato. Vari studi sul cancro hanno dimostrato che i recettori EP4 sono percorsi importanti per regolare la presenza e la progressione delle cellule tumorali indotte da PGE 2-.
Il corpo ha una complessa varietà di cellule e componenti e le vie del segnale sono reticolate. Studiare l'asse del segnale PGE 2- EP4 aiuta a rivelare la sua modalità di azione con vari fattori infiammatori nelle malattie infiammatorie o nei tumori, nonché le possibilità di applicazione del targeting di questo percorso. Ad esempio, studi hanno dimostrato che il reticolazione tra segnali TNF e EP4 può diventare un nuovo obiettivo di farmaco per il trattamento delle malattie infiammatorie [8].

1.2 L'ampio effetto di EP4 su vari componenti cellulari nella TME è la chiave dell'effetto di PGE2 sui tumori

PGE2 è un importante mediatore infiammatorio e un fattore infiammatorio chiave nella TME. I recettori EP4 sono ampiamente espressi sulla superficie delle cellule tumorali e di varie cellule immunitarie [9]. L'infiammazione continua può promuovere il verificarsi di tumori in vari organi. Ad esempio, entete cronica a lungo termine aumenta il rischio di carcinoma del colon-retto [10].
L'infiammazione nel sito del tumore può anche inibire la sorveglianza immunitaria e proteggere le cellule tumorali [11].

1.2.1 cellule immunitarie

Nel TME, la funzione di sorveglianza immunitaria delle cellule immunitarie ospiti (riconoscimento, presentazione e eliminazione delle cellule anormali) può essere regolata negativamente dalle cellule tumorali e da altre cellule, con conseguente immunosoppressione, che porta all'evasione tumorale della sorveglianza immunitaria. L'immunità intrinseca del corpo e l'immunità adattiva sono regolate dal percorso PGE 2- EP4. Ad esempio, l'attivazione del recettore EP4 nelle cellule T blocca la polarizzazione delle cellule T di helper (Th) Th1 e Th2 e le risposte immunitarie delle cellule T, che aiutano le cellule tumorali a sfuggire alla funzione immunitaria [12]. Alcuni tumori al seno si basano su PGE 2- EP4/PKA/EAPC per aumentare l'espressione del checkpoint immunitario TIM -3 nelle cellule T e inibire il numero di cellule T nella TME [13].

Nel microambiente immunitario dei tumori, PGE2 può anche legarsi al recettore EP4 sui tumori e altre cellule immunitarie per esercitare una regolazione immunitaria. Nel microambiente immunitario del carcinoma intestinale, PGE2 regola la polarità e la funzione dei macrofagi tumorali attraverso il recettore EP4, che può svolgere un ruolo nel frenare il processo di carcinogenesi dopo che l'infiammazione intestinale è aggravata [14].
Nel TME, le cellule NK possono aiutare a rimodellare la funzione delle cellule T. Tuttavia, PGE2 nel microambiente infiammatorio può agire sui recettori EP2 ed EP4 sulle cellule NK per inibire la funzione delle cellule NK, causando la sfuggire alla difesa immunitaria [15].
Gli studi hanno rivelato che i segnali di cAMP a valle dei recettori PGE2 EP2 ed EP4 sono responsabili della disfunzione delle cellule dendritiche convenzionali di programmazione I (CDC1S). Bloccare l'asse PGE 2- EP2/EP 4- CDC1 può prevenire la disfunzione cdc1 nei tumori, rivitalizzare localmente CD anti-cancro 8+ risposte delle cellule T e raggiungere il controllo immunitario del cancro [16]. PGE2 media anche la crescita e l'aggregazione delle cellule soppressori derivate dai mieloidi attraverso EP4, aiutando i tumori a sfuggire alla difesa immunitaria [17].

1.2.2 Componenti interstiziali e fattori correlati

PGE 2- EP4 ha un'influenza chiave sulla produzione e sull'azione di altri fattori infiammatori in TME. PGE2 può regolare il TNF prodotto dai monociti nel sangue e i suoi vari effetti attraverso i recettori EP4, come la stimolazione delle cellule endoteliali vascolari e altre cellule per produrre molecole di adesione, accelerare la verifica delle reazioni infiammatorie e attivare le cellule immunitarie per promuovere le risposte immunitarie [{{5}]. Le chemochine di solito funzionano in combinazione con le citochine e svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici e patologici. Ad esempio, PGE2 aumenta la produzione di IL -8 indotta da TNF- nei macrofagi attraverso i recettori EP4 e migliora la chemiotassi delle cellule immunitarie correlate [21]. EP4 svolge un ruolo importante nell'inibizione della produzione di fattori infiammatori nella progressione e delle metastasi del tumore chemiotattico.

1.2.3 Matrice extracellulare e cellule tumorali e altre cellule

La matrice extracellulare (ECM) e le cellule immunitarie sono interdipendenti e partecipano alla regolazione della crescita delle cellule tumorali. Sono anche componenti importanti della TME [22]. L'ECM può partecipare indirettamente alla crescita del tumore, all'invasione e alle metastasi attraverso la via correlata al recettore EP4 e interagire con le cellule tumorali [23]. Ad esempio, un nuovo inibitore EP4 HL -43 promuove la differenziazione dei condrociti e la produzione di ECM e inibisce la degradazione della matrice degli espianti di cartilagine articolare umana [24]. Inoltre, l'inibizione del recettore PGE2 EP4 nelle cellule staminali del colon-retto sopprime il ruolo delle cellule gliali enteriche attivate dal tumore [25]. Pertanto, il recettore EP4 può essere un ponte molecolare per le cellule staminali tumorali per interagire con altri componenti cellulari sotto l'azione di PGE2, stimolando la tumorigenesi.

1.3 PGE2 promuove la crescita del tumore e le metastasi attraverso EP 4- Effetti biologici mediati
EP4 ha la funzione di mediazione dell'angiogenesi e ha un effetto diretto sulla migrazione delle cellule endoteliali tumorali [26]. L'attivazione della via COX2/PGE2/EP4 è la principale forza trainante per l'angiogenesi del tumore e la linfangiogenesi. Il knockdown di EP4 nel carcinoma metastatico a cellule renali riduce l'espressione di CD24, indebolendo così la sua infiltrazione intravascolare e le metastasi e riducendo la diffusione e le metastasi del carcinoma a cellule renali [27]. L'inibizione di EP4 può ridurre l'angiogenesi e la linfangiogenesi indotta dalle cellule tumorali, inibendo la presenza e la progressione del tumore. Inoltre, EP4 ha un effetto indiretto sulla crescita del tumore indotta dall'ipossia e sulla metastasi. La rapida proliferazione e l'angiogenesi anormale delle cellule tumorali porteranno all'esistenza di aree ipossiche nel tumore e l'ambiente ipossico promuoverà la produzione di cellule staminali mesenchimali delle cellule tumorali. L'aumento del fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF -1) nel microambiente tumorale è una manifestazione importante della crescita tumorale. È stato confermato che il blocco della via EP4 a valle di HIF -1 può impedire effettivamente la crescita del tumore [28].
In sintesi, PGE2 e i vari componenti della TME hanno interazioni estese e diverse e regolazione reciproca. In generale, la sovraespressione dei recettori EP4 nei tumori ha un effetto soppressivo sulla sorveglianza immunitaria di TME. PGE 2- EP4 ha una vasta gamma di effetti su diversi tumori, tra cui carcinoma gastrointestinale, carcinoma polmonare, carcinoma epatico, carcinoma prostatico e carcinoma mammario e i suoi effetti variano a seconda della malattia specifica e dell'individuo. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche sul meccanismo preciso dei recettori EP4 nell'occorrenza e nella progressione del tumore. In ogni caso, EP4 è un importante fattore infiammatorio e un importante obiettivo terapeutico nella risposta infiammatoria immunitaria associata ad altre malattie non tumorali.