Il sale, ma non l'assunzione di proteine, è associato alla progressione accelerata della malattia nella malattia del rene policistico autosomico dominante
Mar 03, 2022
Contatto: emily.li@wecistanche.com
Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 e Esther Meijer1
1 Dipartimento di Nefrologia, Centro medico universitario Groningen, Università di Groningen, Groningen, Paesi Bassi; 2 Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi; 3 Dipartimento di Nefrologia, Leiden University Medical Center, Leiden, Paesi Bassi; 4 Dipartimento di Genetica Umana, Leiden University Medical Center, Leiden, Paesi Bassi; 5 Dipartimento di Nefrologia, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi; e 6 Dipartimento di Medicina Interna, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Paesi Bassi
PAROLE CHIAVE:ADPKD; sale; vasopressina; urea
Copyright ª 2020, Società Internazionale di Nefrologia. Pubblicato da Elsevier Inc. Questo è un articolo ad accesso aperto con licenza CC BY.
Corrispondenza: Esther Meijer, Centro di competenza per il policisticoReneMalattie, Divisione di Nefrologia, Centro medico universitario Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Paesi Bassi. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl ricevuta il 14 febbraio 2020; rivisto il 10 aprile 2020; accettato il 30 aprile 2020; pubblicato online il 10 giugno 2020 In policistico autosomico dominanterenepatologia(ADPKD), ci sono solo scarsi dati sull'effetto dell'assunzione di sale e proteine sulla progressione della malattia. Qui abbiamo studiato l'associazione di questi fattori dietetici con il tasso di progressione della malattia nell'ADPKD e quali sono i fattori di mediazione analizzando una coorte osservazionale di 589 pazienti con ADPKD. L'assunzione di sale e proteine è stata stimata da 24-campioni di urina di un'ora e la concentrazione plasmatica di copeptina è stata misurata come surrogato della vasopressina. L'associazione dell'assunzione dietetica con la variazione annuale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e la crescita del volume renale totale aggiustato in altezza (htTKV) è stata analizzata con modelli misti. Nel caso di associazioni significative, sono state eseguite analisi di mediazione per chiarire i potenziali meccanismi. Questi pazienti (59% femmine) avevano un'età media al basale di 47 anni, eGFR 64 ml/min/1,73 m2 e l'htTKV mediano era 880 ml. L'assunzione media di sale stimata era di 9,1 g/die e l'assunzione di proteine 84 g/die. Durante un follow-up mediano di 4.0 anni, eGFR ha valutato una mediana di sei volte e 24-ora l'urina ha raccolto una mediana di cinque volte. L'assunzione di sale è stata significativamente associata alla variazione annuale dell'eGFR di L{{20}}.11 (intervallo di confidenza al 95% 0.20 – L0. 02] ml/min/ 1,73 m2) per grammo di sale, mentre l'assunzione di proteine non era (L0,00001 [L0,01 – 0,01] ml/min/1,73 m2) per grammo di
proteina). L'effetto dell'assunzione di sale sulla pendenza eGFR è stato significativamente mediato dalla copeptina plasmatica (analisi grezza: 77% di mediazione e analisi aggiustata: 45% di mediazione), ma non dalla pressione sanguigna sistolica. Pertanto, un maggiore apporto di sale, ma non una maggiore assunzione di proteine, può essere dannoso per l'ADPKD. La sostanziale mediazione della copeptina plasmatica suggerisce che questo effetto sia principalmente una conseguenza di un aumento della vasopressina indotto dal sale.
In cronicorenepatologia(CKD), la restrizione di sale è consigliata per rallentare la progressione della malattia.1 la restrizione di sale abbassa la pressione sanguigna e potenzia gli effetti renoprotettivi del blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).2 Il ruolo della restrizione proteica nella dieta nel rallentare la progressione della CKD è più controverso, sebbene diverse meta-analisi indichino un effetto benefico, anche se limitato.3,4 Nel policistico autosomico dominanterene patologia(ADPKD) in particolare, ci sono solo scarsi dati sugli effetti renali dell'assunzione di sale e proteine.
Nel Consortium for Radiologic Imaging Studies in PolycysticRene Patologia(CRISP), uno studio osservazionale su 241 pazienti con ADPKD con malattia allo stadio iniziale, una maggiore escrezione urinaria di sodio (che indica una maggiore assunzione di sale) è stata associata a una crescita più rapida del volume renale. In un'analisi post hoc della progressione HALT di PolycysticRenePatologia(HALT-PKD), uno studio randomizzato controllato su 1044 pazienti con ADPKD in stadio avanzato, l'escrezione di sodio era associata a un declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) più ripido nei pazienti con ADPKD in stadio avanzato ma non in pazienti con stadio iniziale ADPKD.5,6 È stato suggerito che un'associazione con il declino dell'eGFR possa essere causata dalla restrizione salina che potenzia gli effetti protettivi renali del blocco RAAS, simile all'insufficienza renale cronica non ADPKD.6 Una spiegazione alternativa potrebbe essere che l'assunzione di sale porta ad una progressione accelerata della malattia in ADPKD per stimolazione della secrezione di vasopressina. La vasopressina è nota per essere causalmente correlata alla progressione della malattia nell'ADPKD.7–9 Uno dei principali fattori per la secrezione di vasopressina è la concentrazione plasmatica di sodio,10 che aumenta dopo l'ingestione di sale.
Poiché l'escrezione urinaria di urea non è stata misurata nello studio HALT-PKD, non è chiaro se l'assunzione di proteine fosse anche associata al declino dell'eGFR.6 L'effetto di un basso apporto proteico sul tasso di declino dell'eGFR è stato studiato in un'analisi post hoc di lo studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), in cui una dieta a basso contenuto proteico è stata confrontata con una dieta abituale (studio A) e una dieta a bassissimo contenuto proteico è stata confrontata con una dieta a basso contenuto proteico (studio B). Nel sottogruppo di 200 pazienti con ADPKD, non ci sono state differenze significative in nessuno dei due sottostudi; tuttavia, i risultati sono stati ritenuti inconcludenti dagli investigatori, tra l'altro per mancanza di potere.11,12
Dati questi dati scarsi e inconcludenti, abbiamo mirato a studiare la relazione tra l'assunzione di sale e proteine e il declino della funzione renale nell'ADPKD. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo analizzato i dati dei pazienti con ADPKD in un'ampia coorte osservazionale. Abbiamo anche mirato a studiare se una potenziale associazione fosse mediata dalla vasopressina o da altri potenziali meccanismi.
Figura 1 |Rafforzamento del diagramma di flusso della rendicontazione degli studi osservazionali in epidemiologia (STROBE). DIPAK, Sviluppo di interventi per arrestare la progressione del policistico autosomico dominanteRenePatologia; eGFR, glomerulare stimato
velocità di filtrazione; FU, follow-up.
RISULTATI
Il flusso di coorte è dettagliato nella Figura 1. Le caratteristiche di base sono mostrate nella Tabella 1. L'età media era di 47 più - 11 anni, il 59% dei partecipanti era di sesso femminile, l'eGFR era di 64 più -24 ml/min per 1,73 m2 e il volume renale totale aggiustato per l'altezza mediano (htTKV) era di 880 ml (intervallo interquartile [IQR]: 549, 1352). Non ci sono state differenze significative di età, sesso, eGFR e htTKV nei 205 pazienti esclusi a causa di dati di follow-up insufficienti. L'escrezione di sodio era di 156 più - 65 mmol/24 ore al basale, corrispondente a un'assunzione di sale stimata di 9,1 più - 3,8 g. L'escrezione di urea è stata di 390 più - 132 mmol/24 ore, corrispondente a un apporto proteico stimato di 84 più - 25 g. Escrezioni di sodio ed escrezione di urea durante tutte le visite negli Interventi in via di sviluppo per arrestare la progressione della policistica autosomica dominanteRenePatologia(DIPAK) 1 studio e la coorte osservativa DIPAK sono mostrati nella Figura 2.
Durante un periodo di follow-up mediano di 4.0 anni (IQR: 2,6, 5.0), l'eGFR è stato valutato 6 volte (IQR: 5, 14) e 24-ora di urina è stato raccolto 5 volte (IQR: 4, 7). La variazione media annua dell'eGFR è stata di 3,50 ml/min per 1,73 m2 all'anno (intervallo di confidenza al 95% [CI]: da 3,70 a 3,29).
Escrezione di sodio ed escrezione di urea
L'escrezione di sodio era fortemente correlata con l'escrezione di urea (standardizzato b ¼ {{0}}.61, non standardizzato b ¼ 1,8 mmol di urea per mmol di sodio; IC al 95%: da 1,6 a 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" nell'analisi="" del="" modello="" misto,="" l'escrezione="" di="" sodio="" era="" invariabilmente="" associata="" alla="" variazione="" dell'egfr="" (-="" 0,16="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" 18="" mmol="" di="" sodio;="" ic="" al="" 95%:="" da="" -0,24="" a="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" così="" come="" l'escrezione="" di="" urea="" (-="" 0,03="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" 40="" mmol="" di="" urea;="" ic="" 95%:="" da="" -="" 0,05="" a="" {="" {33}}.001;="" p="" ¼="" 0,04).="" nell'analisi="" multivariata,="" aggiustata="" per="" età,="" sesso,="" superficie="" corporea="" (bsa),="" httkv="" basale="" e="" mutazione="" del="" dna,="" l'associazione="" dell'escrezione="" di="" sodio="" con="" la="" variazione="" dell'egfr="" è="" rimasta="" statisticamente="" significativa="" (tabella="" 2).="" al="" contrario,="" l'associazione="" tra="" escrezione="" di="" urea="" e="" pendenza="" egfr="" ha="" perso="" significato="" dopo="" l'aggiustamento="" per="" potenziali="" fattori="" confondenti="" (tabella="" 2).="" la="" figura="" 3="" rappresenta="" graficamente="" la="" relazione="" tra="" l'escrezione="" di="" sodio="" e="" l'escrezione="" di="" urea="" e="" la="" pendenza="" egfr.="" sulla="" base="" delle="" escrezioni="" di="" sodio="" e="" urea,="" abbiamo="" stimato="" l'assunzione="" di="" sale="" e="" proteine.="" nel="" modello="" multivariato,="" l'associazione="" tra="" l'assunzione="" di="" sale="" e="" la="" variazione="" dell'egfr="" era="" di="" -="" 0,11="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" grammo="" di="" sale="" (ic="" 95%:="" da="" -="" 0,20="" a="" {{48="" }}.02;="" p="0,02)," l'associazione="" tra="" l'assunzione="" di="" proteine="" e="" la="" variazione="" dell'egfr="" non="" era="" significativa="" (-="" 0.00001="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" grammo="" di="" proteine;="" ic="" 95%:="" {{58}="" }.01="" a="" 0.01;="" p="" ¼="" 0.9)="" (tabella="" supplementare="" s1a).="" quando="" abbiamo="" escluso="" i="" pazienti="" che="" hanno="" utilizzato="" lanreotide="" durante="" lo="" studio="" dipak-1,="" i="" risultati="" sono="" stati="" essenzialmente="" gli="" stessi="" (tabella="" supplementare="">
Nell'analisi univariata, sia l'escrezione di sodio che l'escrezione di urea erano associate alla crescita di htTKV ({{0}}.63 percento all'anno per 18 mmol di sodio; IC al 95 percento: 0.4{{8} } a {{10}}.87; P < 0.001="" e="" 0,18="" percento="" all'anno="" per="" 40="" mmol="" di="" urea;="" ic="" al="" 95="" percento:="" da="" 0,09="" a="" 0,28;="" p="">< 0,001,="" rispettivamente).="" l'associazione="" dell'escrezione="" di="" sodio="" con="" la="" crescita="" di="" httkv="" è="" rimasta="" significativa="" dopo="" l'aggiustamento="" per="" età,="" sesso,="" bsa,="" httkv="" basale="" e="" mutazione="" del="" dna,="" mentre="" l'associazione="" dell'escrezione="" di="" urea="" ha="" perso="" significato="" (tabella="">
Tabella 1| Caratteristiche di base
figura 2| Escrezione media di sodio ed escrezione di urea alle visite annuali, con assunzione stimata di sale e proteine. I baffi indicano un intervallo compreso tra il 5% e il 95%. BL, linea di base.
Tavolo 2| Associazioni dell'escrezione di sodio e urea con la pendenza eGFR (n [ 553)
BSA, superficie corporea; CI, intervallo di confidenza; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; Est, stima; htTKV, volume renale totale aggiustato in altezza; PKD, policisticorenepatologia; rif, riferimento. a Vengono mostrate le stime ei valori P per le interazioni delle variabili con il tempo. L'interazione con il tempo indica l'effetto di una detta variabile sull'eGFR nel tempo: cioè l'effetto sulla pendenza dell'eGFR. Il modello 1 mostra l'associazione dell'escrezione di sodio con la pendenza eGFR. Il modello 2 mostra l'associazione dell'escrezione di urea con la pendenza eGFR. Il modello 3 mostra le associazioni dell'escrezione di sodio e urea con la pendenza eGFR nello stesso modello. Tutti i modelli sono stati adattati per tempo, età, sesso, BSA e le loro interazioni con il tempo. Le stime per le variabili non interagenti con il tempo (non mostrate) indicano l'effetto di detta variabile sull'eGFR di base (l'intercetta).
Analisi di sensibilità
As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 per cento diverso dall'escrezione media di creatinina di quel partecipante. Infine, abbiamo eseguito un'analisi di sensibilità in cui ci siamo aggiustati per l'albuminuria. Tutte queste analisi hanno prodotto essenzialmente gli stessi risultati.
Analisi dei sottogruppi
Abbiamo testato le differenze nell'associazione tra l'assunzione di sale e la variazione annuale dell'eGFR in diversi sottogruppi (Figura 4). Una maggiore assunzione di sale è stata associata a un declino più rapido dell'eGFR o a un eGFR neutro in tutti i sottogruppi. Il termine di interazione tra l'uso del blocco RAAS e l'assunzione di sale era significativo (P ¼ 0.02), con un'associazione negativa più forte nei pazienti che non utilizzavano il blocco RAAS. Si è verificata una tendenza verso un'interazione significativa con l'età (P ¼ 0.06) e l'eGFR basale (P ¼ 0.07). Rispetto ai pazienti che non utilizzavano il blocco RAAS, gli utilizzatori del blocco RAAS avevano un'assunzione di sale simile, ma erano più anziani, più spesso donne, avevano eGFR più basso e avevano altre differenze di base (Tabella Supplementare S2). C'era un'assunzione media di sale significativamente più alta nei pazienti più giovani rispetto ai pazienti più anziani (9.{9}},7 g contro 8.{12}},5 g; P=0,002). L'assunzione di sale era simile nei pazienti con eGFR più alto (8,8 ± 2,8 g) e nei pazienti con eGFR più basso (8,4 ± 2,5 g; P=0,07).
Mediazione tramite pressione sanguigna, RAAS o copeptina
Abbiamo eseguito modelli di equazioni strutturali per testare possibili mediatori dell'associazione di escrezione e pendenza eGFR. In primo luogo, abbiamo testato se l'effetto fosse mediato da un effetto sulla pressione sanguigna. In questo modello, l'effetto totale di stimato
l'assunzione di sale sulla pendenza eGFR è stata stimata in {{{10}}}},13 ml/min per 1,73 m2 all'anno per grammo di sale da cucina (IC 95%: da -0,23 a - 0.02; P ¼ 0,03). L'effetto diretto della pressione sanguigna sulla pendenza eGFR è stato significativo (0,02 ml/min per 1,73 m 2 all'anno per
mmHg; IC al 95 percento: - 0.0da 3 a -0.01; P ¼ 0,02). Tuttavia, l'effetto diretto dell'assunzione di sale sulla pressione arteriosa sistolica era insignificante (P=0,3). Pertanto, l'effetto indiretto attraverso la pressione arteriosa sistolica non era significativo (stima: - 0.005; IC 95%:
{{0}}.0da 1 a 0,003; P ¼ 0,3). Ergo, non c'era una mediazione significativa da parte della pressione arteriosa sistolica.
Tabella 3| Associazione dell'assunzione stimata di sale e di proteine con la crescita annuale di htTKV (n [283)
Abbiamo testato se l'effetto dell'assunzione di sale sull'eGFR fosse mediato dalla renina plasmatica e dall'aldosterone plasmatico in pazienti che non utilizzavano il blocco RAAS (n=58). In questi pazienti, la renina plasmatica mediana era 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) e l'aldosterone plasmatico mediano era 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Entrambi gli effetti indiretti non erano significativi (P=0,3 e 0,4, rispettivamente), indicando che non vi era alcuna mediazione statisticamente significativa da parte della renina plasmatica o dell'aldosterone plasmatico.
Successivamente, abbiamo studiato se l'associazione tra l'escrezione di sodio e la pendenza eGFR fosse mediata dalla copeptina (una media di 2 valori). C'era un'elevata correlazione tra le 2 misurazioni della copeptina plasmatica (coefficiente di Spearman: 0.85; P < 0.001)="" (figura="" supplementare="" s1).="" in="" un="" modello="" grezzo,="" l'effetto="" totale="" dell'assunzione="" di="" sale="" sulla="" pendenza="" egfr="" è="" stato="" stimato="" in="" -="" 0,16="" (ic="" 95%:="" da="" -0,23="" a="" -="" 0,09)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" grammo="" di="" sale="" da="" cucina="" (p="">< 0,001).="" l'effetto="" indiretto,="" mediato="" dalla="" copeptina,="" è="" stato="" stimato="" in="" -="" 0,12="" (ic="" 95%:="" da="" -0,18="" a="" -="" 0,08)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" all'anno="" per="" grammo="" di="" sale="" da="" cucina="" (p="">< 0,001).="" pertanto,="" l'effetto="" dell'assunzione="" di="" sale="" sulla="" pendenza="" egfr="" è="" mediato="" dalla="" copeptina="" del="" 77%="" (ic="" 95%:="" dal="" 32%="" al="">
Dopo questa analisi grezza, il modello di mediazione con copeptina è stato aggiustato per potenziali fattori confondenti. Nell'analisi multivariata, età basale, sesso ed eGFR erano significativamente associati alla copeptina plasmatica oltre all'assunzione di sale stimata. Il sesso e la mutazione del DNA erano significativamente associati alla pendenza dell'eGFR in aggiunta all'assunzione di sale o alla copeptina plasmatica. Dopo l'aggiustamento per queste variabili, l'effetto totale dell'assunzione di sale sulla pendenza eGFR è stato di {{{{10}}}}.14 (IC 95%: da -0.23 a -0 .04) ml/min per 1,73 m2 all'anno per grammo di sale da cucina (P=0,004) e l'effetto indiretto è stato - 0,06 (IC 95%: da 0,10 a - 0 .02; P ¼ 0,004) (Figura 5). Pertanto, nell'analisi aggiustata, l'effetto dell'assunzione di sale sulla pendenza eGFR è mediato dalla copeptina del 45% (IC 95%: dall'1% all'89%). Non vi era alcuna indicazione di un impatto di confondimento non misurato su questi risultati (Tabella Supplementare S3).
Abbiamo ripetuto l'analisi di mediazione con pendenza htTKV come variabile dipendente. L'effetto totale dell'assunzione di sale sulla pendenza dell'htTKV è stato del {{0}}.59% di crescita htTKV all'anno per grammo di sale da cucina (IC 95%: da 0.33 a 0.{ {6}}; P < 0.001).="" non="" è="" stata="" rilevata="" una="" mediazione="" significativa="" da="" parte="" della="" pressione="" arteriosa="" sistolica="" (p="" ¼="" 0.5).="" l'effetto="" indiretto,="" mediato="" dalla="" copeptina="" plasmatica,="" era="" statisticamente="" significativo="" (0.15%="" di="" crescita="" httkv="" all'anno="" per="" grammo="" di="" sale="" da="" cucina;="" ic="" 95%:="" da="" 0,04="" a="" 0,25;="" p="0,006)." pertanto,="" l'effetto="" dell'assunzione="" di="" sale="" sulla="" pendenza="" httkv="" è="" mediato="" dalla="" copeptina="" plasmatica="" del="" 25%="" (ic="" 95%:="" dal="" 4%="" al="">
Abbiamo eseguito un'analisi di mediazione esplorativa per valutare se l'effetto della copeptina sulla pendenza eGFR fosse a sua volta mediato dalla crescita di htTKV. Il tasso di variazione dell'htTKV era significativamente associato al tasso di variazione dell'eGFR {{0}},38 percento per ml/min per 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" nell'analisi="" grezza,="" l'effetto="" totale="" della="" copeptina="" plasmatica="" trasformata="" in="" logaritmica="" naturale="" sulla="" pendenza="" egfr="" era="" 1,51="" (ic="" 95%:="" da="" 1,88="" a="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" l'effetto="" indiretto="" attraverso="" la="" crescita="" di="" httkv="" è="" stato="" di="" 0.20="" (ic="" 95%:="" da="" 0.34="" a="" 0,05;="" p="0,008)," ergo="" 13%="" (ic="" 95%:="" da="" 3%="" a="" 23="" per="" cento)="" mediazione.="" tuttavia,="" dopo="" l'aggiustamento="" per="" i="" fattori="" confondenti,="" questa="" mediazione="" ha="" perso="" significatività="" statistica="" con="" un="" effetto="" indiretto="" di="" 0,12="" (ic="" 95%:="" 0,26-0,02;="" p="0,09)" e="" 8%="" (ic="" 95%:="" 2%-8%)="">
Cistanche può migliorare la funzione renale
DISCUSSIONE
In questo studio, abbiamo scoperto che il sale, e non l'assunzione di proteine, è associato al declino della funzione renale nell'ADPKD. L'effetto è significativamente mediato dal livello plasmatico di copeptina, suggerendo che l'assunzione di sale può avere effetti dannosi aumentando la vasopressina.
L'associazione tra l'assunzione di sale e il declino dell'eGFR è in linea con scarsi risultati precedenti. Un'associazione tra escrezione di sodio e progressione della malattia ADPKD è stata mostrata per la prima volta nella coorte CRISP, dove è stata trovata un'associazione significativa con la crescita del volume renale.5 Nell'analisi multivariata, non è stata trovata un'associazione significativa con il declino dell'eGFR. Tuttavia, questa era una coorte di pazienti con ADPKD allo stadio iniziale in cui la GFR non aveva ancora iniziato a diminuire. Trovare associazioni con il tasso di declino dell'eGFR in una tale coorte è difficile. L'escrezione di sodio nella coorte CRISP era maggiore rispetto alla nostra coorte (193 86 contro 156 65 mmol/24 ore). Allo stesso modo, in un'analisi post hoc dello studio A HALT-PKD, che includeva pazienti con ADPKD allo stadio iniziale, l'associazione tra assunzione di sale e declino dell'eGFR non era significativa (P ¼ 0.09). Al contrario, nello studio B HALT-PKD (che includeva pazienti con ADPKD in stadio avanzato, l'escrezione media di sodio era di 178-80), l'associazione dell'assunzione di sale con il declino dell'eGFR indicava gli effetti benefici della restrizione del sale.6 Siamo stati in grado di confermare questo trovando in una coorte di pazienti con ADPKD con un'ampia gamma di funzioni renali. All'interno della coorte attuale, c'era un'assunzione media di sale (e varianza) significativamente più alta nei pazienti più giovani rispetto ai pazienti più anziani. Ciò potrebbe aver contribuito a trovare una tendenza verso un'associazione significativamente più forte tra l'assunzione di sale e il declino di eGFR all'interno di questo sottogruppo.
In teoria, l'assunzione di proteine potrebbe essere dannosa attraverso effetti vasodilatatori che causano iperfiltrazione intraglomerulare o attraverso un incremento della vasopressina.13-15 A nostra conoscenza, solo 2 studi hanno valutato l'associazione tra assunzione di proteine e declino di eGFR nell'ADPKD. Analogamente all'escrezione di sodio, nella coorte CRISP non è stata mostrata alcuna associazione significativa tra escrezione di urea e declino della funzionalità renale.5 Anche un'analisi post hoc dello studio MDRD non ha mostrato un effetto statisticamente significativo di una dieta a basso contenuto proteico sulla pendenza eGFR nell'ADPKD .12 Tuttavia, i ricercatori suggeriscono che ciò potrebbe essere dovuto all'effetto emodinamico acuto di una minore assunzione di proteine, che ha causato un abbassamento acuto del GFR. Questo effetto potrebbe aver annullato un successivo effetto benefico di un rallentamento del declino della GFR perché il follow-up non è stato abbastanza lungo.11 Inoltre, i ricercatori suggeriscono che potrebbero non aver avuto il potere di mostrare l'effetto.11 Un vantaggio della natura osservativa del nostro lo studio è la mancanza di un effetto acuto dell'intervento dietetico. Pertanto, un effetto emodinamico acuto non può essere la spiegazione del motivo per cui non abbiamo trovato un'associazione condeclino della funzione renale. Sebbene non possiamo escludere rigorosamente la mancanza di potenza come spiegazione per non trovare un'associazione tra l'assunzione di proteine e il declino di eGFR, non sembrava esserci nemmeno una tendenza verso un'associazione positiva dopo l'aggiustamento per potenziali fattori confondenti, il che lo rende meno probabile.
Un possibile meccanismo di mediazione dell'effetto dell'assunzione di sale sulla progressione della malattia potrebbe essere la pressione sanguigna. L'ipertensione salina è comune nell'insufficienza renale cronica. Inoltre, lo studio HALT-PKD ha mostrato gli effetti benefici di un rigoroso controllo della pressione sanguigna sulla crescita di TKV nell'ADPKD e anche sul declino dell'eGFR nel sottogruppo di pazienti con la malattia più grave.16,17 In effetti, nel nostro studio, c'era un associazione negativa tra pressione sanguigna e declino dell'eGFR. Tuttavia, non siamo stati in grado di mostrare un'associazione significativa tra l'assunzione di sale e la pressione sanguigna. In linea con questi risultati, l'analisi della mediazione non ha mostrato una mediazione significativa da parte della pressione arteriosa sistolica.
Un altro meccanismo che è stato suggerito alla base di un effetto benefico della ridotta assunzione di sale sulla progressione della malattia dell'ADPKD è il potenziamento del blocco RAAS.6 Un'analisi post hoc dell'Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) e riduzione degli endpoint in NIDDM con l'angiotensina II Gli studi sull'antagonista del Losartan (RENTAL) hanno mostrato che una minore assunzione di sodio nella dieta aumenta gli effetti benefici del blocco RAAS in 1137 pazienti con nefropatia diabetica.18 L'idea che la restrizione del sale potenzi gli effetti protettivi renali di questi farmaci è ampiamente accettata al giorno d'oggi. Tuttavia, se il potenziamento del blocco RAAS fosse il meccanismo d'effetto nell'ADPKD, ci aspetteremmo un effetto benefico più forte della restrizione del sale negli utilizzatori del blocco RAAS rispetto ai pazienti che non hanno utilizzato il blocco RAAS. Come mostrato nella Figura 4, questo non era il caso; l'associazione con l'assunzione di sale era più pronunciata nei pazienti che non utilizzavano il blocco RAAS. Il potenziamento del blocco RAAS, quindi, non sembra essere il meccanismo principale alla base di un possibile effetto benefico della restrizione del sale nell'ADPKD. Non siamo stati in grado di mostrare un effetto di mediazione significativo della renina o dell'aldosterone nei pazienti che non hanno utilizzato il blocco RAAS; tuttavia, ci mancava il potere sufficiente per trarre conclusioni definitive.
Abbiamo trovato una mediazione significativa dell'effetto di assunzione di sale da parte della copeptina, il marker surrogato della vasopressina. È noto che un aumento dell'assunzione di sale causerà un aumento dell'osmolalità plasmatica, innescando la secrezione di vasopressina.10 Viceversa, nel loro studio pilota a breve termine su 34 pazienti con ADPKD, Amro, et al.19 hanno dimostrato che una combinazione di sale e la restrizione proteica in combinazione con l'assunzione corretta di acqua ha portato a una riduzione della secrezione di vasopressina. Nell'insufficienza renale cronica in generale, la vasopressina può causare un'iperfiltrazione glomerulare relativa potenzialmente dannosa.20 In particolare, nell'ADPKD, la vasopressina provoca cistogenesi ed è associata al declino del GFR.19 Il trattamento con antagonisti del recettore V2 della vasopressina migliora la crescita del volume renale e il declino dell'eGFR.8, 9 Nel presente studio, non trovare una mediazione significativa dell'effetto della copeptina plasmatica sul declino dell'eGFR da parte della crescita di htTKV suggerisce che l'effetto dannoso della copeptina potrebbe non essere stato principalmente una conseguenza della crescita della cisti. La mediazione dell'effetto del sale sul declino dell'eGFR da parte della vasopressina potrebbe anche spiegare la mancata individuazione di un effetto indipendente dall'assunzione di proteine. Esperimenti hanno dimostrato che l'urea è un osmoli plasmatico inefficace: cioè che l'infusione di sodio provoca un aumento della secrezione di vasopressina molto maggiore di quanto farebbe un'uguale infusione di osmoli di urea.10 Se l'urea non ha effetto sulla vasopressina, il gli effetti dannosi dei fattori dietetici nell'ADPKD sono principalmente attraverso la vasopressina, non ci si aspetterebbe un effetto dannoso sull'assunzione di proteine.
Cistanche può tonificare i reni
Ci sono limitazioni a questo studio che devono essere affrontate. A causa della mancanza di una dieta standardizzata, durante lo studio si sono verificate probabilmente variazioni nell'assunzione di sale e proteine tra i soggetti, che potrebbero oscurare le associazioni con il tasso di progressione della malattia. Per questo motivo, abbiamo utilizzato i valori medi di tutte le 24-ore di urina raccolte durante lo studio. Le escrezioni medie sono probabilmente una misura ragionevole dell'assunzione media. Inoltre, a causa della natura osservativa di questo studio, non possono esserci conclusioni definitive in merito alla causalità.
I principali punti di forza di questo studio includono le frequenti visite di follow-up, che consentono stime accurate della pendenza eGFR e la stima dell'assunzione di proteine e sale mediante misure standard: ovvero mediante una raccolta di più 24-campioni di urina di un'ora su l'intero periodo di studio. Studi precedenti hanno dimostrato che sono necessarie più raccolte di 24-ore per ottenere associazioni accurate e abbiamo ottenuto una mediana di 5 (IQR: 4, 7) campioni per paziente.21 Infine, questo è il primo studio che mostra un'associazione tra assunzione di sale e pendenza eGFR in una coorte in cui i pazienti con ADPKD in stadio iniziale e quelli con ADPKD in stadio successivo sono entrambi ben rappresentati.
La nostra scoperta che 1 g di assunzione di sale è associato a 0,11 ml/min per 1,73 m2 di variazione annuale dell'eGFR suggerisce che l'adesione alle attuali linee guida sulla restrizione del sodio potrebbe ritardare significativamente la malattia renale allo stadio terminale. Se un paziente di sesso maschile di 30-anni con un eGFR di 110 ml/min per 1,73 m2 aderisce al massimo attualmente consigliato di 5 g di sale da cucina al giorno, invece di 9,1 g (media in questa coorte), ipoteticamente migliorerebbe la sua variazione annuale di eGFR da 3,50 ml/min per 1,73 m2 all'anno (media in questa coorte) a 3,05 ml/min per 1,73 m2 all'anno. Questo ipotetico paziente rinvierebbemalattia renale allo stadio terminaleentro 4 anni, dai 57 ai 61 anni. Questa ipotesi necessita di conferma in uno studio di intervento. Poiché questa coorte includeva alcuni pazienti con un'assunzione stimata di sale molto bassa, non possiamo studiare il potenziale effetto di una minore assunzione di sodio e quindi non possiamo formulare una raccomandazione per restrizioni di sodio inferiori rispetto alle attuali linee guida. Sulla base dei nostri dati, non vi è alcuna indicazione che la restrizione proteica sia benefica. Ulteriori benefici della restrizione salina potrebbero essere una riduzione della poliuria sia nell'ADPKD allo stadio avanzato che nei pazienti che usano l'antagonista del recettore V2 della vasopressina tolvaptan. In entrambi i casi, l'escrezione osmolare è il principale determinante del volume urinario a causa di difetti di concentrazione dell'urina.22 Se l'assunzione di proteine e l'assunzione di sale abbiano gli stessi effetti sulla riduzione della poliuria rimane oggetto di studi futuri.
In conclusione, questo studio mostra che 24-ora l'escrezione urinaria di sodio è associata al tasso di declino dell'eGFR nell'ADPKD e suggerisce che la restrizione del sale dovrebbe essere un obiettivo importante dei medici nel trattamento dell'ADPKD.
METODI
Per questo studio, abbiamo utilizzato i dati dello studio di coorte osservazionale DIPAK progettato per studiare il decorso naturale della PKD. Questo studio di coorte è stato avviato per continuare il follow-up dei pazienti con ADPKD che hanno partecipato allo studio controllato randomizzato DIPAK 1 in cui è stato valutato l'effetto renoprotettivo dell'analogo della somatostatina lanreotide (n=305). L'inclusione nella coorte osservazionale è stata estesa ai pazienti con ADPKD in ambulatorio (n=489) ed è ancora in corso. I dati sono stati raccolti nei centri medici universitari di Groningen, Leiden, Nijmegen e Rotterdam. Il disegno, i metodi e i principali risultati dello studio DIPAK 1 sono stati pubblicati altrove.23,24 In breve, i pazienti sono stati inclusi tra il 2012 e il 2015 se avevano un'età compresa tra 18 e 60 anni, avevano ADPKD (criteri Ravine modificati25) e un eGFR compreso tra 30 e 60 ml/min per 1,73 m2. Dopo una visita di riferimento, i pazienti sono stati visitati a 4, 8, 12, 48, 96, 120 e 132 settimane e il sangue è stato raccolto ogni 12 settimane. Dopo la fine dello studio, 175 pazienti hanno accettato di continuare il follow-up. I criteri di inclusione per lo studio di coorte osservazionale erano l'età di $ 18 anni e un eGFR di $ 15 ml/min per 1,73 m2. Fino al 31 dicembre 2017, tutti i pazienti eleggibili che sono stati visitati presso gli ambulatori di uno qualsiasi dei 4 centri sono stati invitati a partecipare allo studio osservazionale. Controindicazioni per la partecipazione allo studio e alla coorte osservativa erano malattie concomitanti o uso di farmaci che possono influenzare il decorso naturale dell'ADPKD (p. es., diabete mellito o uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei). Per la presente analisi, abbiamo incluso i pazienti con ADPKD con un numero minimo di valutazioni eGFR di 3 durante almeno 2 anni di follow-up, lasciando 589 pazienti per l'analisi (Diagramma di flusso del rafforzamento della segnalazione degli studi osservazionali nell'epidemiologia [STROBE], Figura 1). Lo studio osservazionale DIPAK è stato approvato dall'Institutional Review Board dell'University Medical Center Groningen e condotto in aderenza alle linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione e la buona pratica clinica. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti.
Misure
La creatinina è stata misurata utilizzando un metodo enzimatico tracciabile mediante spettrometria di massa di diluizione isotopica in campioni conservati a {{0}}}C. L'eGFR è stato stimato utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) basata sulla creatinina.26 Le concentrazioni plasmatiche di copeptina a digiuno sono state misurate utilizzando un test immunologico sandwich (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlino, Germania), al basale in tutti i pazienti e anche alla settimana 12 nei pazienti dello studio DIPAK 1. La renina (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Francia) e l'aldosterone (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Germania) sono stati misurati al basale mediante dosaggio radioimmunologico. L'osmolalità è stata misurata mediante il metodo della depressione del punto di congelamento, la concentrazione di sodio e potassio mediante elettrodi specifici per ioni e l'urea mediante un test cinetico enzimatico. La risonanza magnetica è stata eseguita utilizzando un protocollo di risonanza magnetica standardizzato senza l'uso di contrasto endovenoso. Il TKV è stato valutato mediante tracciamento manuale di immagini di risonanza magnetica coronale pesate in T2- utilizzando il software Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).
24-ora di urina
Sono stati raccolti campioni di urina delle 24 ore al basale; alle settimane 12, 48, 96, 120 e 132; e in caso di interruzione anticipata del trattamento durante lo studio DIPAK 1 e successivamente ogni anno. Per tutte le analisi sono stati utilizzati i valori medi di tutti i campioni di urina 24-ora disponibili. Il sodio è stato misurato mediante elettrodi specifici per ioni e l'urea mediante saggio cinetico enzimatico. L'assunzione di sale è stata stimata moltiplicando l'escrezione di sodio per la somma della massa molare di sodio e cloruro: assunzione di sale ¼ di escrezione di sodio (mol) (22,99 þ 35,45). L'assunzione di proteine totali è stata stimata dall'escrezione di urea con il metodo di Maroni et al.27: assunzione di proteine ¼ [escrezione di urea (mmol) 0.028 þ 0,031 peso corporeo (kg)] 6,25.
analisi statistiche
Per le analisi statistiche, abbiamo utilizzato SPSS versione 23 (IBM Corp., Armonk, NY) o Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) in caso di analisi di modelli misti lineari. Per tutte le analisi, un 2-lato P < 0.05="" è="" stato="" considerato="" statisticamente="">
Le analisi a misure ripetute del modello misto sono state utilizzate per valutare le associazioni dell'assunzione dietetica con una pendenza della pendenza eGFR e tutte le valutazioni eGFR disponibili sono state incluse per l'analisi della pendenza. Per le escrezioni di sodio e urea sono stati utilizzati i valori medi di tutte le raccolte di 24-ore di urina disponibili. L'intercetta e la pendenza potevano variare in modo casuale, con una matrice di covarianza non strutturata. Gli effetti fissi nei modelli erano tempo, escrezione di sodio (o assunzione di sale stimata), BSA, età, sesso, htTKV e mutazione del DNA, nonché le interazioni di queste variabili con il tempo. Un tempo di interazione significativo dell'escrezione di sodio indica un'associazione con il declino annuale di eGFR. Analisi simili sono state eseguite per l'escrezione di urea (o per l'assunzione stimata di proteine). I pazienti sono stati inclusi nell'analisi di tutti i dati disponibili a lista (analisi completa del caso). La risonanza magnetica di follow-up è stata eseguita durante lo studio DIPAK 1. La variazione di htTKV è stata valutata utilizzando log{3}}transformed htTKV
dati, l'antilog dell'effetto stimato è stato derivato dall'analisi del modello misto per fornire la variazione percentuale annuale di htTKV. La validazione del modello è stata eseguita mediante ispezione visiva delle parcelle residue. Abbiamo tracciato gli istogrammi dei residui di livello 1 e gli istogrammi dei residui di pendenze casuali e intercettazioni. I residui standardizzati sono stati tracciati rispetto ai valori e al tempo previsti.
We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 per cento diverso dalla media. Infine, abbiamo eseguito un'analisi di sensibilità in cui abbiamo utilizzato le raccolte di urina di 24-ora di base invece di
media, e abbiamo eseguito un'analisi di sensibilità in cui ci siamo aggiustati per l'albuminuria.
Cistanche può prevenire l'infezione renale
I modelli di equazioni strutturali sono stati utilizzati per eseguire l'analisi di mediazione con la pendenza eGFR come variabile di risultato; assunzione di sale stimata come esposizione; e la pressione sanguigna sistolica, la copeptina plasmatica, la renina plasmatica e l'aldosterone plasmatico come potenziali mediatori. Per la copeptina, per l'analisi della mediazione è stata utilizzata la media di 2 misurazioni. La copeptina è stata trasformata in log naturale. Le analisi di mediazione con renina plasmatica e aldosterone sono state eseguite solo in pazienti che non utilizzavano il blocco RAAS. La pendenza e l'intercetta eGFR sono state aggiunte come variabili latenti. Contrariamente ai modelli longitudinali a effetti misti, i modelli di equazioni strutturali a crescita latente richiedono dati strutturati nel tempo (cioè, dati raccolti contemporaneamente dalla linea di base per ogni soggetto). Pertanto, i dati dello studio osservazionale DIPAK non possono essere combinati con i dati dello studio DIPAK 1 e solo i dati raccolti durante lo studio DIPAK 1 sono stati inclusi in questa analisi. La stessa analisi è stata ripetuta con la crescita di htTKV come variabile di esito.
In caso di effetto di mediazione significativo sulla pendenza eGFR, abbiamo studiato il ruolo del potenziale confondente misurato e non misurato. Come potenziali fattori confondenti, abbiamo valutato età, sesso, BSA, eGFR basale, TKV basale (log{0}}trasformato), mutazione del DNA (PKD1 o PKD2), uso del blocco RAAS e uso di diuretici. Abbiamo valutato il confondimento del mediatore dell'esposizione, il confondimento del mediatore-risultato e il confondimento del mediatore dell'esposizione. Utilizzando modelli di equazioni strutturali, abbiamo stimato le associazioni invariabili di potenziali fattori confondenti con il mediatore e l'esito. Successivamente, abbiamo aggiunto tutti i potenziali fattori confondenti che erano invariabilmente associati a un modello multivariabile. Le variabili associate all'esposizione o al risultato nell'analisi multivariata (P <0,05) dopo="" l'eliminazione="" all'indietro="" sono="" state="" incluse="" nel="" modello="" di="" mediazione="" dell'equazione="" strutturale.="" l'impatto="" del="" confondimento="" non="" misurato="" è="" stato="" valutato="" mediante="" una="" serie="" di="" analisi="" di="" sensitività,="" secondo="" il="" metodo="" di="" imai="" et="">
Sono state eseguite analisi per sottogruppi per l'associazione tra assunzione di sale e pendenza eGFR includendo un termine di interazione tra sottogruppo e assunzione di sale (sottogruppo di assunzione di sale) nel modello misto multivariabile, aggiustato per età, sesso e BSA. Se il termine di interazione era significativo, il sottogruppo era considerato un moderatore significativo per l'associazione.
CHIARIMENTI
Gli autori hanno ricevuto una sovvenzione illimitata da Ipsen (produttore di un analogo della somatostatina) come cofinanziamento per uno studio randomizzato e controllato guidato dallo sperimentatore (lo studio DIPAK 1).
RINGRAZIAMENTI
Il DIPAK Consortium è una collaborazione interuniversitaria nei Paesi Bassi che è stata istituita per studiare l'ADPKD e sviluppare strategie di trattamento razionali per questa malattia. Il consorzio DIPAK è sponsorizzato da Health Holland, dalla Dutch Kidney Foundation (concessione di CP10.12 e CP15.01) e dal governo olandese (concessione di LSHM15018). L'attuale studio è stato sponsorizzato dalla Dutch Kidney Foundation (sovvenzione 18OKG04).
SUPPLEMENTARE
MATERIALE File Supplementare (Word)
Figura S1. Grafico a dispersione della misurazione della copeptina al basale e alla settimana 12.
Tabella S1. Analisi di sensibilità: associazioni con una pendenza del GFR stimato.
Tabella S2. Caratteristiche di base dei pazienti che usano il blocco RAAS e dei pazienti che non usano il blocco RAAS.
Tabella S3. Mediazione dell'analisi di sensibilità.
RIFERIMENTI
1. Malattie renali: gruppo di lavoro sulla CKD sul miglioramento dei risultati globali (KDIGO). Linea guida di pratica clinica KDIGO 2012 per la valutazione e la gestione della malattia renale cronica. Rene Int Suppl. 2013;3:1–150.
2. Humalda JK, Navis G. Restrizione di sodio nella dieta: un'opportunità terapeutica trascurata nella malattia renale cronica. Curr Opin Nefrolo Hypertens. 2014;23:533–540.
3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Una meta-analisi degli effetti della restrizione proteica nella dieta sul tasso di declino della funzione renale. Sono J Kidney Dis. 1998;31:954–961.
4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Effetto della restrizione proteica nella dieta sulla progressione della malattia renale cronica: una revisione sistematica e una meta-analisi. PLoS uno. 2018;13:e0206134.
5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Fattori potenzialmente modificabili che influenzano la progressione della malattia del rene policistico autosomico dominante. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.
6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. La restrizione dietetica del sale è benefica per la gestione della malattia del rene policistico autosomico dominante. Rene int. 2017;91:493–500.
7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Relazione della copeptina, un marker surrogato dell'arginina vasopressina, con la variazione del volume renale totale e il declino della GFR nella malattia del rene policistico autosomico dominante: risultati della coorte CRISP. Sono J Kidney Dis. 2013;61:420–429.
8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in pazienti con malattia del rene policistico autosomica dominante. N inglese J Med. 2012;367: 2407–2418.
9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan nella malattia del rene policistico autosomico dominante in stadio avanzato. N inglese J Med. 2017;377: 1930–1942.
10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregolazione della sete e secrezione di vasopressina nei soggetti umani: effetto di vari soluti. Sono J Physiol. 1983;244:E607–E614.
11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Restrizione proteica dietetica e progressione della malattia renale cronica: cosa hanno mostrato tutti i risultati dello studio MDRD? Modifica della dieta nel gruppo di studio sulle malattie renali. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.
12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Restrizione proteica dietetica, controllo della pressione sanguigna e progressione della malattia del rene policistico. Modifica della dieta nel gruppo di studio sulle malattie renali. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.
13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. L'assunzione di proteine nella dieta e la natura progressiva della malattia renale: il ruolo del danno glomerulare mediato emodinamicamente nella patogenesi della sclerosi glomerulare progressiva nell'invecchiamento, nell'ablazione renale e nella malattia renale intrinseca. N inglese J Med. 1982;307:652–659.
14. Brennero BM. Danno glomerulare mediato emodinamicamente e natura progressiva della malattia renale. Rene int. 1983;23: 647–655.
15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Iperfifiltrazione glomerulare indotta da proteine e diabete: ruolo di glucagone, vasopressina e urea. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.
16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Disegno dell'arricchimento prognostico negli studi clinici per la malattia del rene policistico autosomico dominante: lo studio clinico HALT-PKD. Trapianto di quadrante di nefrolo. 2017;32:1857–1865.
17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. La pressione sanguigna nella malattia del rene policistico autosomico dominante precoce. N inglese J Med. 2014;371: 2255–2266.
18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. La moderazione del sodio nella dieta potenzia gli effetti protettivi renali e cardiovascolari dei bloccanti del recettore dell'angiotensina. Rene int. 2012;82:330–337.
19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Dieta a bassa osmolarità e assunzione di acqua aggiustata per la riduzione della vasopressina nella malattia del rene policistico autosomico dominante: uno studio pilota randomizzato controllato. Sono J Kidney Dis. 2016;68:882–891.
20. Banchiere L, Bichet DG. Cosa può dirci la copeptina nei pazienti con malattia policistica autosomica dominante? Rene int. 2019;96:19–22.
21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Utilizzo di una singola raccolta di urina di base rispetto a una raccolta di 24-ore di più anni per la stima dell'assunzione di sodio a lungo termine e del rischio cardiovascolare e renale associato. Circolazione. 2017;136:917–926.
22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinanti del volume di urina nei pazienti con ADPKD che utilizzano l'antagonista del recettore V2 della vasopressina tolvaptan. Sono J Kidney Dis. 2019;73:354–362.
23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Razionale e disegno dello studio DIPAK 1: uno studio clinico controllato randomizzato che valuta l'efficacia del lanreotide nell'arrestare la progressione della malattia nella malattia del rene policistico autosomico dominante. Sono J Kidney Dis. 2014;63:446–455.
24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Effetto del lanreotide sulla funzione renale in pazienti con malattia del rene policistico autosomico dominante: lo studio clinico randomizzato DIPAK 1. GIAMA. 2018;320:2010–2019.
25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Criteri unificati per la diagnosi ecografica di ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.
26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Società di fisiologia americana. Diabete insipido nefrogeno. Anna Stagista Med. 2006;144:186–194.
27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Un metodo per stimare l'assunzione di azoto nei pazienti con insufficienza renale cronica. Rene int. 1985;27:58–65.
28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identificazione, inferenza e analisi di sensibilità per effetti di mediazione causale. Statista Sci. 2010;25:51–71.
