SARS-CoV-2-Risposta immunitaria specifica e patogenesi del COVID-19 Parte 2

4. Fattori di patogenicità del SARS-CoV-2 Superare la risposta all'IFN nelle fasi iniziali dell'invasione virale

La risposta della cellula all'infezione è iniziata dai PAMP virali, che sono riconosciuti dal PRR, seguiti dall'attivazione di molecole di segnalazione a valle come proteine ​​adattatrici MAVS e MyD88, chinasi TBK1, IKK, fattori di trascrizione IRF3, NF-κB, proteina attivatrice 1 (AP -1), e altri, che si traduce in un'elevata produzione di IFN-I-III e stress cellulare pro-infiammatorio in generale.

Questo è indicato come produzione primaria di IFN. Il risultato della stimolazione iniziale delle cellule da parte del PRR è un ciclo di feedback positivo sotto forma di risposta all'interferone. IFN-I-III attiva vie di segnalazione che coinvolgono le chinasi Tyk2 (tirosina chinasi 2) e Jak1 (Janus chinasi 1), che sono direttamente collegate ai domini intracellulari di due IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) e IFN-III (IL{ {10}}Catene R2/IFNLR1). Il complesso del fattore di trascrizione ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) viene così attivato e penetra nel nucleo cellulare, attivando i geni ISG [148]. Uno studio recente ha dimostrato la presenza di meccanismi indipendenti da STAT1-di attivazione del promotore ISG (attraverso il legame con ISRE, elemento di risposta stimolato dall'interferone), attraverso i complessi del fattore di trascrizione STAT2-IRF9 e STAT{{22} } STAT2-IRF9, che sono anche collegati alla funzione dei recettori IFN (IFN-R) [149].

Nel sistema immunitario umano, le tirosina chinasi sono coinvolte in molteplici processi fisiologici immuno-correlati. Ad esempio, nel processo di attivazione delle cellule B e delle cellule T, è necessaria l'attivazione delle tirosin chinasi; nell'immunità del tumore, anche le tirosina chinasi svolgono un ruolo importante. Inoltre, le tirosina chinasi sono anche coinvolte nell'attività immunitaria di altre cellule, come macrofagi, cellule natural killer, cellule dendritiche, ecc. Pertanto, la tirosina chinasi svolge un ruolo vitale nel sistema immunitario umano e svolge un ruolo insostituibile nel mantenimento del salute del corpo e prevenzione delle malattie. Non solo, ma dovremmo anche prestare attenzione a migliorare l'immunità nella nostra vita quotidiana. Questo è tanto importante quanto lo è. Cistanche può migliorare l'immunità, perché Cistanche contiene una varietà di componenti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi e Huang Li. ecc. Questi ingredienti possono stimolare varie cellule del sistema immunitario e aumentare la loro attività immunitaria.

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Inoltre, i prodotti di espressione ISG (OAS, IFITM e altri) proteggono le cellule dall'infezione da coronavirus degradando l'RNA virale e riducendo la penetrazione del virus [150]. Inoltre, gli IFN-IR sono espressi quasi ovunque, ma l'IFN-III-R si trova solo nelle cellule che rivestono la barriera epiteliale [151].

In generale, sia la produzione di IFN-I-III che la successiva trasmissione di segnali secondari da parte loro per lo sviluppo dello stress cellulare antivirale sono fondamentali per controllare lo sviluppo della fase iniziale dell'infezione da coronavirus. Il superamento dei processi di immunità innata dipendenti dall'IFN è una comune strategia di invasione virale e COVID-19 non fa eccezione. L'inibizione di questi processi, a sua volta, è un prerequisito per l'invasione virale. I principali punti di inibizione includono:

(1) Inibizione della formazione e della funzione dei PRR che riconoscono l'RNA di SARS-CoV-2.

(A) Proteine ​​non strutturali nsp14 (N-7-metiltransferasi) e nsp16 (2-O0 -metiltransferasi) -CoV può modificare l'RNA virale per impedirne il riconoscimento da parte di PRR e IFIT1 (proteina indotta da interferone con tetratricopeptide ripete 1, che inibisce la replicazione virale e l'inizio della traduzione) [152,153]. Il fattore nsp16, insieme a nsp10, metila le estremità 50 dell'mRNA virale per imitare l'mRNA dell'ospite [154,155].

(B) Il fattore nsp1 impedisce a diverse proteine ​​cellulari, inclusi i PRR antivirali, di essere sintetizzate sui ribosomi, mentre le proteine ​​N e M si legano e inibiscono RIG-I. (Tavolo 2).

(2) Inibizione dell'attivazione e della traslocazione dell'IRF3 nel nucleo cellulare o nella scissione, che avvia la produzione di IFN-I-III. Molte delle proteine ​​SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N e M) possono bloccare una varietà di percorsi di segnalazione, tra cui RLR /MAVS/TRAF3/(IKK e TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Figura 3).

(3) Inibizione della sintesi di IFN sui ribosomi (nsp1, Tabella 2).

(4) Inibizione del trasporto transmembrana di IFN (nsp8, nsp9) (Tabella 2, Figura 3).

(5) Inibizione della catena IFNAR1-IFN-IR (orf3a), inibizione della chinasi Tyk2 associata a IFN-R (nsp1) (Tabella 2, Figura 4) [156-220].

(6) Inibizione diretta dell'espressione ISG bloccando l'attivazione e la traslocazione nel nucleo del complesso ISGF3, che avvia la trascrizione ISG. Ad esempio, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 e M (Tabella 2) hanno capacità patogene per bloccare diverse vie di segnalazione, tra cui IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/risposta antivirale, stress cellulare (Figura 4).

Figura 4. Inibizione delle principali vie di segnalazione IFN-I-III da parte di SARS-CoV-2. Orf8 blocca l'attaccamento del complesso ISGF3 al sito ISRE sui promotori dei geni di risposta antivirale: ISG. Inoltre, la Figura 3 mostra il possibile effetto inibitorio degli autoanticorpi che legano gli IFN. Pertanto, la presenza di autoanticorpi neutralizzanti contro IFN-I è un predittore di polmonite COVID-19 critica [216-219]. I recettori IFN e le vie di segnalazione per l'attivazione dei geni ISG sono colorati in rosso, i recettori IFN e le vie di segnalazione per l'attivazione dei geni ISG sono colorati in blu e ciano ei prodotti del gene ISG sono colorati in verde. Le frecce puntano nella direzione degli impatti delle azioni delle rispettive strutture molecolari.

In generale, i fattori di patogenicità di SARS-CoV-2 possono inibire tutte le fasi principali della protezione dell'IFN con un elevato grado di ridondanza dovuto sia al gran numero di fattori coinvolti in questa inibizione sia alla loro multifunzionalità. La sintesi degli interferoni (IFN) durante l'infezione virale è simile a una valanga. Di conseguenza, l'interruzione simultanea di tutte le fasi di sviluppo della risposta IFN è un efficace meccanismo multilaterale che sopprime sinergicamente la risposta antivirale dell'ospite [176]. Tra le 27-28 proteine ​​virali trovate in SARS-CoV-2, si pensava che nsp1 [155] e orf6 [150] avessero il maggiore impatto sia sulla produzione primaria di IFN-I-III sia sulla segnalazione all'ISG. Tuttavia, nell'infezione da SARS-CoV-2, anche nsp13, nsp14, nsp15 e orf6 si sono dimostrati potenti antagonisti dell'interferone [150]. Pertanto, è probabile che il repertorio degli inibitori dominanti dell'IFN vari a seconda del tipo di cellula e dello stato di funzione. Questi processi lavorano insieme per consentire a SARS-CoV-2 di riprodursi in una varietà di tipi di cellule, superando anche le capacità antivirali dell'immunità innata e adattativa.

Di conseguenza, il complesso dei fattori di patogenicità SARS-CoV-2 mira a impedire la formazione e l'implementazione dell'attività antivirale dell'IFN-I-III [221]. Di conseguenza, i difetti genetici nella generazione di IFN o la presenza di autoanticorpi che interrompono la funzione dell'IFN sono evidenti fattori di rischio per il decorso grave di COVID-19 [222]. La soppressione dell'attività dell'IFN-I-III all'inizio della malattia è fondamentale per l'invasione virale, poiché l'IFN-I-III ha la massima efficacia antivirale durante questo periodo. La sovrapproduzione di IFN può anche svolgere un effetto deleterio negli ultimi e più gravi stadi di COVID-19, poiché è implicata nella patofisiologia del fenomeno della tempesta di citochine e dell'infiammazione sistemica associata [4].

Di conseguenza, una forma grave di COVID-19 con lo sviluppo di ARDS e un aumento del livello di citochine pro-infiammatorie nel plasma, come IL-1 , IL-6, TNF- , chemochine: CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​e CCL3 (MIP-1), è caratterizzata da bassi livelli di IFN-I nel sangue in una fase precoce e aumento Livelli di IFN-I in una fase avanzata del COVID-19 [197]. È importante ricordare che l'IFN-λ1, che viene prodotto a causa dell'attivazione dei recettori RIGMDA-5, TLR3 e RIG-I, ha il ruolo protettivo più significativo nell'infezione delle cellule epiteliali respiratorie con SARS-CoV{ {21}} [223]. È importante ricordare che l'IFN-λ1, che viene prodotto a causa dell'attivazione dei recettori RIG-I, MDA-5 e TLR3, ha il ruolo protettivo più significativo all'inizio del SARS-CoV{{29 }} infezione delle cellule epiteliali respiratorie [223]. Rispetto ai pazienti con una forma più lieve di COVID-19, l'espressione di IFN-I e IFN-λ2 sembra essere molto più elevata (in particolare nel tratto respiratorio inferiore) nei pazienti con un decorso grave della malattia [223] .

Questi risultati confermano la teoria secondo cui gli IFN hanno un ruolo ambiguo nelle vie aeree. L'avvio efficace della produzione di IFN nel tratto respiratorio superiore può portare a una più rapida eliminazione del virus e possibilmente limitare la trasmissione del virus al tratto respiratorio inferiore. Quando il virus sfugge al controllo immunitario nel sistema respiratorio superiore, tuttavia, è probabile che la generazione di IFN, notevolmente potenziata nei polmoni, contribuisca alla tempesta di citochine e al danno tissutale che si verifica durante la progressione del COVID-19 verso il fase critica. L'IFN ha prodotto la risposta ISG più bassa (più debole) nell'esempio precedente, ma ha aumentato significativamente l'espressione superficiale di ACE2, che è cruciale per la penetrazione di SARS-CoV-2 [224]. L'IFN-, secreto principalmente dalle cellule T-helper di tipo 1 (Th1), è un attivatore chiave dei macrofagi proinfiammatori di tipo 1 (M1). La risposta immunitaria antivirale di queste cellule è legata al rischio che sostanze fotogeniche danneggino i loro tessuti [4].

Allo stesso tempo, l'IFN-I-III è prodotto principalmente da cellule infettate dal virus, mentre l'IFN- è prodotto principalmente dai linfociti attivati ​​da fattori immunitari secondari ma non infettati dal virus. Pertanto, lo squilibrio tra i meccanismi di attivazione e limitazione dello stress cellulare negli immunociti indotti da SARS-CoV-2 contribuisce all'interruzione delle risposte antivirali sia innate che adattative.

5. Disfunzione della risposta antivirale adattiva. Il presunto ruolo del processo autoimmune nella patogenesi del COVID-19

5.1. Le caratteristiche principali dello sviluppo della risposta immunitaria e delle sue disfunzioni in COVID-19

Possibili varianti della strategia impiegata dai virus per eludere i fattori di risposta immunitaria sono lo screening delle strutture antigeniche, l'induzione dell'attivazione dei linfociti policlonali, l'induzione della risposta autoimmune, il blocco dell'interazione tra le proteine ​​del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulle cellule presentanti l'antigene (APC) e Recettore delle cellule T (TCR), disregolazione della rete delle citochine, squilibrio tra i singoli vettori della risposta immunitaria: i1 (Th1, macrofagi–M1, cellule killer normali–NK, linfociti T citotossici–CTL), i2 (Th2 , M2a, eosinofili, mastociti), i3 (Th17, M2b, neutrofili), i-reg (Treg, M2c) [225-227]. L'implementazione di queste strategie può portare non solo ad un aumento dell'invasione virale ma anche allo sviluppo di infezioni secondarie (batteriche e fungine) e danni locali e sistemici ai tessuti da varianti di reazioni autoinfiammatorie e autoimmuni.

È stato scoperto che cinque SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 e nsp13) e proteine ​​strutturali (S, E, M e N) includono peptidi conservati la cui immunogenicità è determinata dalla loro capacità di legarsi alle proteine ​​MHC-I/II [228].

È stato dimostrato che gli anticorpi specifici per RBD identificati nelle persone che si stanno riprendendo da COVID-19 proteggono dalla reinfezione da SARS-CoV-2 [229]. I pazienti con infezione da SARSCoV-2, invece, mostrano una conversione precoce dell'antitelogenesi da immunoglobuline della classe IgM a IgG e, in misura minore, IgA (7-14 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi) [225,229 ].

È stato anche dimostrato che le immunoglobuline anti-proteina S prodotte per i vaccini svolgono un ruolo protettivo nella prevenzione e nella riduzione delle conseguenze critiche del COVID-19 [230,231]. L'esistenza di anticorpi IgG contro la proteina S o N era correlata a una considerevole riduzione del rischio di reinfezione da SARS-CoV-2 nei successivi 6 mesi [232]. In generale, sono stati segnalati solo pochi casi di reinfezione nel mondo, il che implica un'immunità protettiva a lungo termine [233].

In Qatar, solo 243 persone (0.18%) su 133.266 casi confermati in laboratorio di SARS-CoV-2 hanno avuto almeno un successivo risultato positivo al rilevamento del virus a RNA 45-129 giorni dopo la la verifica iniziale di COVID-19 e l'evidenza clinica di reinfezione sono state stabilite solo in 54 casi (22,2%) [234]. Nel frattempo, diversi studi hanno dimostrato che SARS-CoV-2 può sopravvivere per lunghi periodi in assenza di IgG antivirali e che il recupero da COVID-19 può avvenire in assenza di anticorpi antivirali [235].

Il potenziamento dipendente dall'anticorpo (ADE) è un fenomeno in cui un attaccamento agli anticorpi non distrugge il virus, ma piuttosto ne facilita l'ingresso nella cellula, promuovendo la riproduzione virale e la virulenza [225]. Dopo l'attaccamento al virus, gli anticorpi contro la proteina S mediano l'ADE legandosi a FcR su cellule diverse nel caso di MERS-CoV e SARS-CoV-1 [236,237]. Detto questo, alcuni ricercatori suggeriscono che l'ADE possa verificarsi nell'infezione da SARS-CoV-2 [238–240].

Molte proteine ​​SARS-CoV-2, tra cui naps, S, M, N e orf3a, possono fungere da fonte di Ag per la presentazione CTL antigene-specifica (MHC-I più Ag) [241]. Inoltre, l'infezione da SARS-CoV-2 innesca lo sviluppo di Th1 coinvolgendo MHC-II nell'APC [242,243], che è accompagnato da un accumulo di prodotti di risposta i1-nel sangue, come IFN- (produttori primari–Th1), TNF- e neopterina (prodotti M1) [244]. SARS-CoV-2 infetta i macrofagi alveolari nei polmoni, spingendoli a produrre agenti chemiotattici per Th1. Le cellule Th1 rilasciano quindi IFN-, che attiva ulteriormente le attività antivirali e proinfiammatorie dei macrofagi residenti e reclutati dai monociti [245]. Di conseguenza, si sviluppa un ciclo di feedback positivo, con conseguente prolungata infiammazione alveolare.

Un'attivazione M1 inadeguatamente elevata può causare cambiamenti nella zona infiammatoria COVID-19 nei polmoni e nell'intestino [246]. L'eccessiva soppressione della produzione di Th1 e IFN- è correlata, d'altra parte, a un aumento inadeguato della i2-risposta nei casi gravi di COVID-19 e a ulteriori cause di IL-6 e la sovrapproduzione di IL-10 può essere rilevata [247,248]. In tali circostanze, bassi livelli di IFN- nel sangue sono collegati alla gravità del decorso COVID-19 [249].

La linfopenia, che è correlata alla diminuzione della quantità di cellule CD8 più T, nonché di cellule CD4 più Th e Treg nel sangue, sebbene in misura minore alla diminuzione delle cellule B e delle cellule NK, è un altro segno di disfunzione immunologica in COVID{ {2}} [225.250.251]. Inoltre, la gravità delle condizioni del paziente è correlata al grado di linfopenia [250,252]. Il numero di neutrofili in COVID-19, d'altra parte, aumenta frequentemente [253]. Con il peggioramento della malattia, il rapporto neutrofili/linfociti, caratteristico del COVID-19, aumenta [254,255]. Molte infezioni virali acute causano linfopenia transitoria, ma di solito si risolve rapidamente [256,257]. La linfopenia in COVID-19, d'altra parte, può essere più grave o di lunga durata rispetto a molte altre infezioni virali [248]. Le seguenti sono le cause più probabili di linfopenia [251,258-260]:

• Migrazione delle cellule al centro dell'infiammazione;

• Infezione diretta di linfociti che esprimono ACE2 e altri recettori SARS-CoV-2, seguita dalla loro apoptosi o citolisi;

• Apoptosi e piroptosi di cellule iperattivate non infette da SARS-CoV-2;

• I cambiamenti metabolici e neuroendocrini causati da un'infezione virale portano all'esaurimento e alla compromissione della rigenerazione delle cellule linfoidi.

Ciononostante, la durata della linfopenia in COVID-19 (fino a diversi mesi dopo la guarigione) mette in dubbio il ruolo essenziale della migrazione dei linfociti verso il focolaio infiammatorio e l'infezione dei linfociti come principali cause di linfopenia.

Un aumento combinato dei livelli di IFN- e TNF- gioca un ruolo unico nell'apoptosi dei linfociti nella sindrome da tempesta di citochine [261]. Entrambe queste citochine pro-infiammatorie sono collegate ai principali vettori antivirali della risposta immunitaria, i1 e TNF-, così come i3 [5]. Alte concentrazioni di queste citochine, d'altra parte, possono provocare un'attivazione, una disfunzione e un'apoptosi insufficienti delle cellule immunitarie. I pazienti con COVID grave-19 hanno un rapporto Treg/Th17 inferiore, che è associato a livelli elevati di citochine proinfiammatorie e neutrofilia nel sangue [262]. I livelli di IL-17 e GM-CSF sono elevati nei pazienti con COVID-19 grave (prodotti i3). Inoltre, è stato dimostrato che il reclutamento di neutrofili, che è mediato dalle cellule Th17, spiega la distruzione del tessuto polmonare [263].

Nei casi più gravi, valori elevati di citochinemia sotto forma di fenomeno di tempesta di citochine sono un segno di infiammazione sistemica, che è fondamentale per la vita dei pazienti e, in alcuni casi, sindrome simile a MAS (sindrome di attivazione dei macrofagi) [4]. Inoltre, come accennato in precedenza, una maggiore attivazione di Th1 e M1 potrebbe danneggiare i tessuti nei focolai infiammatori. Di conseguenza, le prove sul ruolo patogenetico dell'IFN- nel COVID-19 sono contrastanti. Alcune pubblicazioni sottolineano il ruolo protettivo dell'IFN- nella protezione antivirale così come l'efficacia delle preparazioni di IFN- nel trattamento di questa condizione [264].

Altri studi collegano livelli elevati di IFN nel sangue con la gravità dei sintomi dei pazienti COVID-19 [265], nonché l'inefficacia dell'IFN nella protezione antivirale delle cellule epiteliali delle vie aeree e il suo potenziale di indurre l'espressione di ACE2 sull'epitelio intestinale cellule [266]. I fattori i1 promuovono l'utilizzo di cellule epiteliali già infette, ma prevengono solo debolmente la loro infezione da SARS-CoV-2, che sembra limitare i benefici antivirali della risposta i1 in COVID-19.

Di seguito sono riportati alcuni dei meccanismi attraverso i quali SARS-CoV-2 induce disfunzione immunologica:

• Inibizione di MHC-I nelle cellule infette, che ne rende difficile il riconoscimento da parte dei CTL (orf8, Tabella 2);

• Screening dei determinanti antigenici della proteina S da parte degli zuccheri per impedire il riconoscimento dei suoi siti antigenici da parte degli anticorpi [75,76];

• Legame di orf8 al recettore IL-17 e sua attivazione su cellule immunocompetenti, che possono contribuire a squilibri immunitari [201];

• Possibili disfunzioni APC associate all'azione della proteina S SARS-CoV-2 su PRR, SR e altri recettori su queste cellule (Tabella 1);

• Perturbazione in cellule immunocompetenti dell'equilibrio tra varie vie di segnalazione e meccanismi di stress cellulare da parte di molti fattori di patogenicità di SARS-CoV-2.

È stato scoperto che le cellule T antigene-specifiche in COVID-19 presentano fenotipi di memoria effettrici differenziati precoci all'inizio della fase di recupero [267]. I pazienti con COVID grave-19 avevano una frequenza, un'ampiezza (diversità di sottopopolazioni) e un'entità considerevolmente più elevate delle risposte delle cellule T della memoria rispetto ai pazienti con un decorso moderato della malattia, con le risposte più importanti suscitate dalle proteine ​​S, M, N e orf3a [268,269]. Diciassette anni dopo l'epidemia di SARS del 2003, le persone che si sono riprese dalla SARS (una malattia causata da SARS-CoV-1) hanno cellule T della memoria di lunga durata che rispondono alla proteina SARS-CoV-1 N. Queste cellule T hanno mostrato una persistente reattività crociata con la proteina N SARS-CoV2 [269]. Tuttavia, il ruolo delle cellule T della memoria nella prevenzione dell'invasione di SARS-CoV-2 e delle complicanze del COVID-19 non è attualmente del tutto compreso.

Un altro problema nello sviluppo di una risposta immunitaria adattativa in COVID-19 è il potenziale per lo sviluppo di una risposta autoimmune.

5.2. Possibili cause del processo autoimmune e antinfiammatorio in COVID-19

Una risposta autoinfiammatoria derivante dall'attivazione antigene-specifica di componenti dell'immunità innata, o dall'azione di cellule T autoantigene-specifiche e anticorpi, o una forma combinata [270] può causare danni ai tessuti. Questi modelli patogenetici comuni di molti processi infettivi possono manifestarsi in COVID-19 [243,271].

Una risposta autoimmune diretta contro i tessuti è la spada di Damocle per specie altamente organizzate di vertebrati e umani [272]. Gli organismi con immunità adattativa hanno barriere a più stadi all'inizio e allo sviluppo della risposta autoimmune e di un processo autoimmune (infiammazione autoimmune). Tuttavia, tutte queste barriere possono essere superate in presenza di una predisposizione genetica all'azione di vari fattori scatenanti ontogenetici e ambientali dell'autoimmunità [273-275].

I seguenti fattori giocano un ruolo cruciale nell'aggressività autoimmune durante l'infezione [276-278]:

(1) Mimetismo molecolare delle proteine ​​virali

(2) "Attivazione dell'astante": il rilascio di autoantigeni dal tessuto danneggiato da virus e infiammazione.

(3) Violazione delle barriere biologiche negli organi immunitari privilegiati (sistema nervoso centrale, occhio, testicoli, placenta), fornendo accessibilità per l'immunità adattativa di potenziali autoantigeni.

(4) Attivazione policlonale dei linfociti come risultato dell'azione dei superantigeni (SAg) o per altri motivi (possono essere attivati ​​anche cloni potenzialmente autoreattivi di linfociti T e B).

(5) "Epitopo spread" - quando gli obiettivi delle risposte autoimmuni non rimangono fissi ma possono essere espansi includendo altri epitopi sulla stessa proteina o in altre proteine ​​nello stesso tessuto.

È importante ricordare che non tutti i processi di attivazione dei linfociti policlonali portano a una risposta autoimmune, e non tutte le risposte autoimmuni provocano un danno tissutale e lo sviluppo di un processo pro-infiammatorio autoimmune, che non sempre porta allo sviluppo di un processo formale malattia autoimmune (canonica) [279].

A causa del mimetismo del SARS-CoV-2, il virus e le proteine ​​umane hanno sequenze peptidiche analoghe e le risposte immunitarie contro il SARS-CoV-2 sono dirette verso le proteine ​​umane. Di conseguenza, le proteine ​​strutturali S ed E hanno diverse aree omologhe alle proteine ​​umane [280]. Pertanto, la proteina E può svolgere un ruolo nell'attivazione di una risposta autoimmune (dopo che la particella virale è stata degradata). Anche Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 e orf9b, proteine ​​non strutturali di SARS-CoV-2, possono essere coinvolte in questo processo [280]. In particolare, è stato rivelato un mimetismo molecolare tra le proteine ​​umane SARS-CoV-2 e HSP (60 e 90), che era collegato alla sindrome di Guillain-Barré e ad altre malattie autoimmuni [281]. Vale la pena notare che la risposta immunologica (all'HSP) di COVID-19 può danneggiare il rivestimento endoteliale vascolare [282].

In COVID-19, si ipotizza attualmente che anche i percorsi di disfunzione immunitaria superantigene-dipendente (Sag) siano implicati nei processi autoimmuni e autoinfiammatori. I superantigeni (Sags) sono potenti attivatori di linfociti policlonali resistenti alle proteasi e alla denaturazione termica [283,284]. La principale attività patogena di SAg è il legame non specifico alla catena - del TCR (meno frequentemente alla catena -) e contemporaneamente a? MHC-II (meno frequentemente MHC-I) sull'APC, con conseguente attivazione policlonale di cellule T con TCR, inclusi cloni potenzialmente autoreattivi [285] (Figura 5).

Figura 5. L'induzione di una risposta clonale dei linfociti CD4 più T a particolari peptidi antigenici in associazione con le proteine ​​MHC-II all'APC (A) e una risposta policlonale (B) come risultato dell'azione dei superantigeni. Le proteine ​​MHC-II sono mostrate in blu, gli antigeni (Ag, SAg) sono mostrati in rosso, le catene del recettore delle cellule T (TCR) sono mostrate in verde chiaro, i siti specifici dell'antigene TCR (ipervariabili) sono indicati in verde scuro, e il corecettore CD4 è mostrato in giallo. Le frecce indicano le designazioni dell'antigene e del recettore.

I superantigeni possono attivare fino al 20–25 percento delle cellule T, rispetto a solo lo 0,01 percento nella risposta classica e a concentrazioni di Ag significativamente maggiori rispetto a SAg [284,286]. La maggior parte degli SAg sembra avere un sito di legame MHC-II comune (chiamato sito generico) che non è influenzato da altri Ags. Inoltre, ogni SAg ha una preferenza per specifici alleli MHC, che fungono da possibili fattori di rischio genetico per le malattie autoimmuni [286]. L'effetto di attivazione di SAg sulle cellule T e sui linfociti B (che esprimono MHC-II), così come sulle cellule immunitarie innate, può eventualmente provocare una tempesta di citochine e uno shock tossico [284,287].

Recentemente sono emersi dati che mettono in relazione l'insorgenza della sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) con i probabili impatti della SAg e l'emergere di un processo autoinfiammatorio in COVID-19. Inoltre, MIS-C è una conseguenza ritardata e grave dell'infezione da SARS-CoV-2 che colpisce bambini precedentemente sani [288,289]. Imita la sindrome da shock tossico e alcuni sintomi della malattia di Kawasaki. Agli adulti è stata diagnosticata una condizione comparabile (sindrome infiammatoria multisistemica negli adulti, MIS-A) [290]. Le ipotesi MIS-C e MIS-A [288-291] esaminano la fisiopatologia di questi disturbi attraverso la lente dell'autoinfiammazione e dell'autoimmunità. In questo scenario, il motivo simile a SAg si trova vicino al sito di scissione S1/S2 della proteina spike SARS-CoV-2 [291]. L'area che contiene questo motivo ha una forte affinità per i domini V di entrambe le catene - e - del TCR e condivide somiglianze strutturali con l'enterotossina stafilococcica B (SEB), uno dei più potenti SAg [292,293]. SEB lega non solo le proteine ​​MHC-II e TCR, ma anche i recettori di interazione di contatto CD28 (su cellule T) e B7 (su APC), che svolgono un ruolo chiave nell'attivazione di queste cellule, compresa la generazione di citochine proinfiammatorie [294].

La proteina S SARS-CoV-2 può formare un complesso ternario: S più TCR più MHC II, secondo modelli computazionali in silico [295]. Una rara mutazione della proteina S (D839Y/N/E) dal ceppo europeo di SARS-CoV-2 [295] può migliorare l'interazione del virus con le cellule T. La proliferazione policlonale iperinfiammatoria dei linfociti T in MIS-C è stata anche collegata a MHC-I, o più specificamente, agli alleli MHC-I A02, B35 e C04 [296]. I pazienti con MIS-C avevano un repertorio di cellule T di memoria TCR distorto, IgG autoimmuni reattive all'endotelio e ad altri tessuti e CD8 citotossici iperattivati ​​più cellule T e cellule NK [297-299]. Nel complesso, MIS-C è una complicanza COVID-19 grave ma rara. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria è un'altra grave conseguenza del COVID-19 legata all'attivazione policlonale dei linfociti e all'attivazione aberrante delle cellule immunitarie innate (HLH). Si presenta frequentemente come una sindrome simile alla MAS, che può essere uno dei meccanismi per lo sviluppo di una tempesta di citochine e di un'infiammazione sistemica, entrambe pericolose per la vita [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (a N 8 pg/mL) e concentrazione di IL-6 nel plasma sanguigno > 1000 pg/mL (a N 5 pg/mL) [301]. Concentrazioni di citochine inferiori, a nostro avviso, richiedono l'adozione di criteri integrali per valutare la risposta infiammatoria sistemica e l'infiammazione sistemica. Attualmente, non esistono criteri di verifica quantitativa che distinguano la sindrome da tempesta di citochine dalle forme non critiche di ipercitochinemia [302]. Questo scenario sembra consentire di etichettarlo erroneamente come "tempesta di citochine", che assomiglia più da vicino a "tempesta in un bicchiere d'acqua", "tempesta in una tazza da tè" o "tempesta in una tazza d'acqua" COVID{{8 }} [4].

Nel frattempo, i processi di attivazione dei linfociti policlonali e la risposta autoimmune latente possono influenzare una serie di sistemi, inclusi i sistemi immunologico, neuroendocrino, cardiovascolare, polmonare, cutaneo e digestivo [286,303]. Tuttavia, in presenza di ulteriori fattori di rischio, questi stessi processi possono portare allo sviluppo di malattie autoimmuni classiche dopo il COVID-19 [304–306].

Tuttavia, le possibilità di sviluppare queste malattie a seguito del trasferimento del COVID-19 sono modeste. In COVID-19, i sintomi non classici di una risposta autoimmune sono più diffusi. Pertanto, il mimetismo proteico SARSCoV-2 di tre proteine ​​umane, DAB1, AIFM e SURF1, che si trova nel complesso pre-Bötzinger (preBötC) del tronco encefalico, può contribuire all'insufficienza respiratoria COVID-19 [307 ]. Altri autoanticorpi comuni in molte malattie autoimmuni, come gli anticorpi antinucleari (ANA), gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e gli anticorpi antifosfolipidi (APL), sono stati scoperti nel 45% dei pazienti affetti da COVID-19 [308]. Tuttavia, nella maggior parte delle situazioni, la rilevanza patogenetica di questi fattori autoimmuni rimane poco chiara.

Il problema del "COVID lungo", noto anche come "condizione dopo il COVID-19, non specificato" (Classificazione internazionale delle malattie-10, ICD-10), "post-COVID{{4} }" e "COVID post-acuto" possono rendere più importante l'identificazione di indicazioni nascoste di una risposta autoimmune. Affaticamento persistente, anedonia, debolezza muscolare, problemi di sonno, ansia o persino depressione, difficoltà di concentrazione, mialgia e artralgia e disfunzione autonomica sono tutti sintomi di COVID lungo [309-313]. In circa il 20% dei pazienti, questi sintomi persistono per 3-6 mesi o più dopo la guarigione dal COVID-19. Il COVID lungo può essere riscontrato anche in pazienti con COVID lieve-19 [314]. Di conseguenza, dopo il COVID grave-19 [311], il COVID lungo richiede un'attenzione speciale. I meccanismi della lunga patogenesi del COVID sono ancora sconosciuti. Danno d'organo, sindrome post-virale, sindrome post-critica e altri fattori sono stati ipotizzati come possibili cause. Data l'immunopatogenesi del COVID-19, il suo ruolo nella disfunzione immunologica a lungo termine, in particolare nella risposta autoimmune, sembra essere una possibilità concreta.

Inoltre, nuove prove suggeriscono che SARS-CoV-2 può infettare il sistema nervoso centrale e le cellule cerebrali, in particolare le cellule endoteliali microvascolari [315,316]. L'ipossia e le tempeste di citochine, se combinate con l'invasione virale, possono compromettere la barriera emato-encefalica (BBB) ​​e causare danni al tessuto cerebrale [306,307]. Si ritiene che SARS-CoV-2 causi conseguenze irreversibili nel cervello a causa della degradazione del BBB, inclusa la demenza nelle persone predisposte [315]. Vale la pena notare che la distruzione di BBB svolge un ruolo chiave nell'immunopatogenesi dei disturbi neurologici autoimmuni, poiché questa interfaccia vascolare funge da ingresso per le cellule immunitarie periferiche e le molecole effettrici per raggiungere un organo bersaglio immuno-privilegiato [317-319].

6. Conclusioni

Nonostante gli sforzi sanitari e preventivi su larga scala intrapresi negli ultimi due anni, la pandemia di COVID-19 rimane attiva e le previsioni ottimistiche sulla sua fine devono ancora essere giustificate. Al momento non esiste una previsione scientificamente convalidata del comportamento futuro dell'infezione. SARS-CoV-2 può diminuire la sua virulenza con una variante relativamente favorevole, e i suoi ceppi o specie discendenti svaniranno o, come i "raffreddori"–CoV (HCoV-OC43 e HCoV-HKU1), indurranno episodi di malattie respiratorie stagionali comuni infezioni [320]. Tuttavia, a causa della biochimica unica del virus, sono possibili anche alternative meno positive per l'adattamento del SARSCoV-2 alla società umana.

SARS-CoV-2 ha un alto livello di variabilità genetica, un grande genoma e un grande proteoma, che sono tutti accompagnati da una pronunciata polifunzionalità delle sue proteine. Di conseguenza, SARS-CoV-2 può infettare le cellule bersaglio nel tratto respiratorio superiore, nell'epitelio degli alveoli (principalmente astrociti di tipo 2) e nell'intestino, dopo il contatto iniziale. SARS-CoV-2 inibisce anche i primi effetti protettivi degli IFN di tipo I e III e altri sistemi di difesa antivirale innati. SARS-CoV-2 provoca inoltre la formazione di simplasti di cellule infette e sane e vescicole extracellulari contenenti virus, che lo aiutano a superare le barriere biologiche dell'epitelio e a diffondersi in tutto il corpo. Poiché la proteina S SARS-CoV-2 è in grado di riconoscere non solo il recettore principale (ACE2) e i suoi corecettori, ma anche altri recettori (alternativi), SARS-CoV-2 può potenzialmente infettare un'ampia varietà di target cellule nei tessuti dell'organismo ospite.

Come molte altre infezioni virali acute, COVID-19 può, con un decorso progressivo, attuare quattro fasi principali della patogenesi:

(1) Invasione e replicazione forzata del virus nei tessuti tegumentari, principalmente nell'epitelio delle vie respiratorie e dell'intestino. I meccanismi chiave di questa fase sono il riconoscimento delle cellule bersaglio da parte del virus attraverso le strutture dei recettori e il blocco della risposta primaria (precoce) dell'IFN-I-III.

(2) La perdita indotta dal virus delle funzioni di barriera al centro dell'infiammazione attraverso la disregolazione della risposta immunitaria innata e quindi adattativa controllata dai fattori di patogenicità. La soppressione selettiva di specifici meccanismi antivirali, l'attivazione policlonale indiscriminata dei linfociti, lo sviluppo dell'infiammazione dell'anca secondo la variante di un processo autoinfiammatorio e, in alcuni casi, un processo autoimmune latente o anche clinicamente manifesto sono tutti fattori che aiutano l'espansione virale durante questo periodo.

(3) Generalizzazione del virus nel corpo, cambiamenti sistemici nello stato immunitario e altri parametri dell'omeostasi con un alto rischio di complicanze critiche.

(4) Lo stadio delle conseguenze a lungo termine di un'infezione virale associata alla persistenza a lungo termine del virus nel corpo, le conseguenze del danno tissutale primario (virale) e secondario (autogeno), inclusa la possibile violazione dell'integrità BBB , disfunzione endoteliale, ipercoagulazione e alterazioni persistenti dello stato immunitario.

SARS-CoV-2 presenta un grado particolarmente elevato di variabilità genetica, a causa delle grandi dimensioni del genoma e del proteoma, nonché della pronunciata polifunzionalità delle sue proteine. L'elevata variabilità della proteina spike, in particolare, influenza la possibilità di invasione di molti diversi tipi di cellule, inclusi gli alveolati, non solo attraverso il recettore principale (ACE2) ma anche attraverso una varietà di corecettori e recettori alternativi (Tabella 1). Di conseguenza, gli effetti della proteina S SARS-CoV-2 sul PRR degli immunociti (incluso TLR), SR, recettore IL-17 e altre molecole sensoriali possono essere disfunzionali per il sistema immunitario, risultando nel danno tissutale e nella replicazione virale in varie cellule.

La capacità della proteina S di indurre la formazione di simplasti cellulari e di essere schermata dagli zuccheri, il potenziale per lo sviluppo del fenomeno ADE e l'uso di vescicole extracellulari da parte del virus possono essere i suoi meccanismi di protezione contro i fattori di la risposta immunitaria umorale, comprese quelle associate ai vaccini.

Quasi tutte le proteine ​​SARS-CoV-2 (Tabella 2) sono fattori patogeni multifunzionali che agiscono su vari meccanismi dell'immunità antivirale. Tuttavia, il loro effetto più diffuso è probabilmente associato al blocco di quasi tutte le fasi di inizio e attuazione della risposta IFN (Figure 3 e 4). Questi meccanismi consentono al virus di superare efficacemente le funzioni di barriera dei tessuti tegumentari nel periodo iniziale della malattia e contribuiscono alla disfunzione della risposta immunitaria associata all'IFN- nelle fasi successive del processo infettivo. Inoltre, questa circostanza riduce l'efficacia dell'uso degli induttori della sintesi di IFN come terapia COVID-19

Un'altra caratteristica dei fattori di patogenicità di SARS-CoV-2 è la sua capacità di agire su quasi tutti i principali processi di sviluppo dello stress cellulare proinfiammatorio in vari tipi di cellule, tra cui la formazione di inflammasomi, lo stress ossidativo, la risposta di cellule non codificanti RNA, autofagia, espressione di fattori di trascrizione universali dello stress cellulare (ad esempio, NF-κB) e formazione di un fenotipo secretorio associato a reti di citochine. Questi meccanismi forniscono al virus un'ulteriore opportunità di replicarsi in varie cellule, indurre disfunzioni immunitarie e formare modelli di infiammazione anormali.

Ora non c'è dubbio che COVID-19 possa sviluppare un processo autoinfiammatorio e autoimmune, che potrebbe portare a complicazioni come la sindrome simile a MAS e MIS-C/MIS-A. Queste complicanze, insieme ad altre cause, contribuiscono ai disturbi del microcircolo sistemico e ad altre manifestazioni critiche per la vita dell'infiammazione sistemica. Pertanto, tutti i principali fattori per l'emergere di una risposta autoimmune possono potenzialmente manifestarsi in COVID-19, incluso il mimetismo molecolare di molte proteine ​​SARS-CoV-2, "Attivazione dello spettatore", "Epitope diffusione" (in condizioni di distruzione tissutale), violazione delle barriere biologiche negli organi immuni privilegiati, attivazione policlonale dei linfociti e attivazione patologica delle APC (come conseguenza dell'azione del SAg).

Attualmente, una valutazione completa di questi meccanismi è una delle direzioni scientifiche più rilevanti per lo studio della patogenesi non solo del COVID-19 ma anche di altre infezioni virali [320-324].

Un problema speciale dell'infezione in esame è il fenomeno "lungo COVID", principalmente associato a disturbi a lungo termine del sistema nervoso centrale, cambiamenti persistenti nel sistema immunitario (compresa la linfopenia a lungo termine) e complicanze in altri organi. Probabilmente, vedremo un quadro più completo della patogenesi del "COVID lungo" come risultato di ulteriori ricerche, compreso il chiarimento del ruolo dei processi autoimmuni e autoinfiammatori, BBB alterato, persistenza virale e patologie vascolari comorbide.

I segnali di allarme di COVID-19 sono:

• La presenza, in alcuni casi, di persistenza a lungo termine di SARS-CoV-2 nell'organismo di pazienti immunodeficienti [324];

• La presenza, in circa un caso su cinque, di conseguenze a lungo termine causate dall'infezione trasferita sotto forma di COVID lungo;

• Ritenzione più lunga (rispetto a SARS-CoV-1 e MERS-CoV) dell'RNA di SARS-CoV-2 nei fluidi biologici nei pazienti COVID-19 (fino a 1-2 mesi) [ 325], nonché il rilevamento di SARS-CoV-2 RNA in più di un paziente su dieci con recidiva entro 60 giorni dalla guarigione dall'infezione primaria [326];

• La presenza dell'ambulatorio COVID-19 in alcuni casi di recidiva e la comparsa di infezione in pazienti vaccinati che inizialmente non presentavano segni clinici di stati di immunodeficienza [327,328];

• Lo sviluppo di una risposta autoimmune latente e, in alcuni casi, clinicamente significativa al COVID-19;

• La potenziale capacità del virus di superare attivamente i fattori della risposta immunitaria non solo innata ma anche adattativa

Pertanto, a seconda delle caratteristiche di un particolare ceppo di SARS-CoV-2, dei fattori ambientali, della presenza di patologie concomitanti e dello stato del sistema immunitario del corpo, la dinamica del COVID-19 può fermarsi alle sue fasi iniziali (comprese le varianti subcliniche) o raggiungere le fasi terminali e critiche della vita della malattia associate a molteplici disturbi sistemici dell'omeostasi (Figura 6).

Figura 6. Fasi della patogenesi (patogenesi) del COVID-19. (1) Infezione delle cellule del tessuto tegumentario, superamento dei sistemi IFN-dipendenti di difesa cellulare dell'immunità innata, blocco o iperstimolazione delle vie di segnalazione dello stress cellulare e altre conseguenze del disagio cellulare. (2) Disfunzione dell'immunità adattativa e processi infiammatori canonici nella zona di invasione, violazione del focus della funzione di barriera dell'infiammazione, disfunzione dell'organo danneggiato e generalizzazione del virus nel corpo. (3) Crescenti cambiamenti nell'omeostasi del corpo, formazione di fenomeni di alterazione sistemica e sviluppo di infiammazione sistemica. Le vie di induzione dell'IFN e l'azione dell'IFN nelle cellule infette sono indicate da frecce blu. Altre frecce indicano le direzioni in cui distinti processi patogenetici interagiscono tra loro. I blocchi della generazione di IFN e il loro impatto sulle cellule che generano le proteine ​​SARS-CoV-2 sono mostrati in linee rosse. I processi associati alla disfunzione immunitaria sono evidenziati nelle caselle blu; i processi autoinfiammatori sono evidenziati in rosso; il focus della disfunzione infiammatoria è evidenziato nelle caselle verdi; la disfunzione tissutale è evidenziata in riquadri neri e l'infiammazione sistemica è evidenziata in riquadri rossi.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, EG e VC; scrittura: preparazione della bozza originale, EG e LS; scrittura-revisione e revisione, EG, AS, VC; finanziamento dell'acquisizione, AS Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Lo studio riportato è stato finanziato da RFBR e NSFC, progetto numero 21-51-55003, e in parte dal contratto governativo dell'Istituto di immunologia e fisiologia.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio; nella raccolta, analisi o interpretazione dei dati; nella stesura del manoscritto o nella decisione di pubblicare i risultati.

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