Vaccini SARS-CoV-2, tecnologie di sviluppo dei vaccini e sforzi significativi nello sviluppo di vaccini durante la pandemia: le lezioni apprese potrebbero aiutare a combattere la prossima pandemia

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Attualmente ci stiamo avvicinando a tre anni dall'inizio della pandemia del coronavirus 2019 (COVID-19). La SARS-CoV-2 ha causato vasti sconvolgimenti nella vita quotidiana, nella salute pubblica e nell'economia globale. Finora, il vaccino ha funzionato meglio del previsto contro il virus. Durante la pandemia abbiamo sperimentato diverse cose, come il virus e la sua patogenesi, le manifestazioni cliniche e le cure; varianti emergenti; diversi vaccini; e i processi di sviluppo del vaccino. Questa recensione descrive come ciascun vaccino è stato sviluppato e approvato con l'aiuto della tecnologia moderna. Discutiamo anche delle tappe fondamentali durante il processo di sviluppo del vaccino. Sono state apprese diverse lezioni da diversi paesi durante i due anni di ricerca, sviluppo, studi clinici e vaccinazione sui vaccini. Le lezioni apprese durante il processo di sviluppo del vaccino aiuteranno a combattere la prossima pandemia.

Parole chiave:vaccini; Pandemia di COVID-19; lezione appresa; SARS-CoV-2}}

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1. Introduzione

La pandemia del coronavirus 2019 (COVID-19) è stata un periodo scioccante e miserabile ed è ora il momento di guardare indietro. Il COVID-19 ha avuto origine nel dicembre 2019 quando è stato rilevato il primo caso a Wuhan, in Cina [1]. L’OMS ha dichiarato un’emergenza sanitaria pubblica di interesse internazionale (PHEIC) il 30 gennaio 2020, a causa della rapida diffusione del virus al di fuori della Cina. Successivamente, l’11 marzo 2020, l’OMS ha dichiarato la pandemia [2]. A giugno 2020, la maggior parte dei paesi più grandi era stata colpita dalla pandemia. Il virus ha infettato più di 200 paesi in tutto il mondo. Nella popolazione maschile anziana è stato riscontrato un elevato tasso di mortalità (CFR). In questo gruppo, il CFR medio era dell’1–7% [3]. Guardando indietro al CFR a livello nazionale, il più alto è stato registrato in Messico. Il secondo valore più alto è stato registrato in Italia. Altri CFR significativi sono stati rilevati nel Regno Unito, Spagna, Francia e Russia [3]. Esiste un rischio significativamente più elevato di infezione da COVID-19 nei pazienti con comorbidità, come diabete mellito, problemi cardiaci e ipertensione [4]. Al 30 dicembre 2022, sono stati identificati più di 660 milioni di casi di COVID-19 e sono stati segnalati più di 6,69 milioni di decessi. Sono state identificate diverse molecole terapeutiche e immunoterapeutiche per controllare l’infezione [5,6]. Le molecole terapeutiche includono remdesivir, favipiravir e desametasone [7,8]. Le molecole immunoterapeutiche includono mavrilimumab e tocilizumab [7,9–11]. Sono stati condotti numerosi studi clinici per valutare terapie riproposte contro la SARS-CoV-2.

Le vaccinazioni svolgono un ruolo significativo nella salute globale. Aiutano ad aumentare la longevità e l’aspettativa di vita. La vaccinazione è un metodo utile per prevenire numerose malattie mortali e infettive. È stato notato che è uno dei modi più significativi per combattere una pandemia [12,13]. Esempi della sua utilità sono l’eradicazione del vaiolo e della poliomielite [14,15]. Grazie all’adozione della vaccinazione, la frequenza di numerose malattie infantili, come il morbillo e la poliomielite, è stata notevolmente ridotta [16,17]. Attualmente, la vaccinazione antinfluenzale viene ampiamente somministrata ogni anno per garantire la sicurezza contro l’influenza stagionale [18,19]. Pertanto, i ricercatori hanno dimostrato che la vaccinazione è uno dei modi più efficaci per controllare la diffusione di una malattia infettiva.

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Sono stati condotti numerosi studi su altri tipi di coronavirus, come SARS-CoV e MERS-CoV [20]. I vaccini devono ancora essere sviluppati e rilasciati per questi. Tuttavia, studi precedenti sugli sforzi vaccinali contro SARS-CoV e MERS-CoV hanno fornito informazioni vitali sulla biologia strutturale, sulla biologia molecolare e sulla ricerca sui vaccini. Da notare l’antigenicità della glicoproteina spike e le strutture di questi due virus (SARS-CoV e MERS-CoV) [21,22]. La glicoproteina del picco è un bersaglio del vaccino per questi due virus. Gli scienziati hanno anche riferito che la glicoproteina spike della SARS-CoV-2 è l'obiettivo più importante per lo sviluppo del vaccino [23,24].

Dopo aver identificato il SARS-CoV-2 in Cina, i ricercatori cinesi hanno sequenziato il genoma del virus. Zhang et al. ha sequenziato il genoma della SARS-CoV-2 presso l'Università di Fudan. La sequenza del genoma è stata immediatamente resa pubblica accessibile in GenBank [25,26]. Il sequenziamento del genoma ha avviato la ricerca sui vaccini immunoinformatici per combattere la SARS-CoV-2. Diversi ricercatori hanno sviluppato contratti per il vaccino COVID-19 utilizzando l’immunoinformatica [27]. Parallelamente, le aziende farmaceutiche hanno avviato lo sviluppo di vaccini per combattere il virus. Innanzitutto, Moderna ha avviato una sperimentazione clinica con l'mRNA-1273 del vaccino Moderna nel maggio 2020. Successivamente, Pfizer ha avviato una sperimentazione clinica con i candidati vaccini BNT162b1 e BNT162b2 con la collaborazione di un'azienda tedesca, BioNTech [28]. Due vaccini mRNA (mRNA-1273 di Moderna e bnt162b2 di Pfizer) hanno ricevuto l'approvazione iniziale (Emergency Use Authorization, EUA) da parte dell'USFDA e dell'EMA alla fine del 2020 o all'inizio del 2021 (Figura 1) [29]. A dicembre 2022, 50 candidati al vaccino anti-COVID-19 sono stati approvati da almeno un Paese in tutto il mondo. Allo stesso tempo, è stato riferito che 201 paesi hanno vaccinato le loro popolazioni con vaccini anti-COVID-19 approvati.

Figura 1. La cronologia descrive i diversi traguardi raggiunti nello sviluppo del vaccino.

Allo stesso modo, fino ad oggi, 11 vaccini COVID-19 hanno ottenuto un elenco di utilizzo di emergenza (EUL) dall'OMS [30]. Sono stati sviluppati diversi vaccini candidati che nel tempo sono entrati in studi clinici [31]. In totale, 242 candidati al vaccino sono in fase di sviluppo clinico. Di questi, 66 sono nella fase di sviluppo I. Allo stesso modo, 72 vaccini sono in fase II e 92 sono in fase III [30].

Questa recensione discute i vaccini SARS-CoV-2, le tecnologie di sviluppo dei vaccini e gli sforzi di sviluppo dei vaccini durante i due anni della pandemia. Discutiamo anche i risultati chiave durante lo sviluppo del vaccino e la vaccinazione. Diversi paesi hanno imparato diverse lezioni che potrebbero aiutare a combattere la prossima pandemia.

2. I primi vaccini approvati contro la SARS-CoV-2

I primi vaccini approvati sono stati i vaccini mRNA Pfizer-BioNTech (vaccino: BNT162b) e Moderna (mRNA-1273) [29,32]. Questi due vaccini sono stati approvati dall’EMA e dalla FDA (USA) e hanno ottenuto l’EUA per l’uso negli Stati Uniti e in Europa [29]. Il primo vaccino, Pfizer–BioNTech, ha ricevuto l’EUA dall’USFDA l’11 dicembre 2020 [33] e dall’EMA il 21 dicembre 2020 [34]. Contemporaneamente, il 18 dicembre 2020, il vaccino Moderna mRNA ha ricevuto l’EUA dall’USFDA [35]. Contemporaneamente, il 6 gennaio 2020, il vaccino (mRNA di Moderna) ha ricevuto l'EUA dall'EMA [36] (Figura 1). Diversi vaccini sono stati approvati in diverse parti del mondo, come CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, il vaccino Oxford–AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, il vaccino Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dimero ed EpiVacCorona (Tabella 1). In un articolo pubblicato nel settembre 2020, Parker et al. ha affermato che circa 200 candidati al vaccino erano coinvolti in diverse fasi di sviluppo. Tra questi, alcuni candidati al vaccino sono entrati nella ricerca clinica di fase III [37].

Tabella 1. Diversi vaccini COVID-19 approvati.

Tabella 1. Continua

3. I vaccini sono stati sviluppati a velocità pandemica

I vaccini sono stati rapidamente concettualizzati nella battaglia contro il COVID-19 ed è stato avviato lo sviluppo di vaccini contro il virus. I candidati vaccini sono stati prima sviluppati e poi immediatamente inseriti negli studi clinici dalla fase sperimentale. Il mondo non ha visto uno sviluppo di vaccini così rapido negli ultimi anni [50]. I programmi di sviluppo della vaccinazione, seguiti dalla prima sperimentazione clinica, si sono conclusi nel dicembre 2020. Pertanto, il vaccino COVID-19 è stato sviluppato più rapidamente rispetto ai vaccini precedentemente sviluppati [51,52]. Tuttavia, va notato che le precedenti esperienze di sviluppo di vaccini hanno portato a uno sviluppo più rapido dei vaccini COVID-19. Il vaccino mRNA di Pfizer-BioNTech è stato sviluppato e approvato entro otto mesi, mentre il vaccino mRNA di Moderna è stato sviluppato e approvato in pochi giorni. Questi due vaccini sono stati sviluppati e hanno ricevuto una rapida approvazione normativa (EUA) durante la pandemia (Figura 2).

Figura 2. I diversi risultati significativi dello sviluppo del primo vaccino e del suo processo di approvazione. Il primo vaccino (mRNA Pfizer-BioNTech) è stato sviluppato entro otto mesi. Diversi ricercatori chiamano la velocità dello sviluppo del vaccino “velocità pandemica”.

Tuttavia, la ricerca precedente ha contribuito ad acquisire conoscenze su SARS e MERS e ha agevolato il processo di sviluppo del vaccino contro la SARS-CoV-2. I ricercatori si concentrano su questi due coronavirus da anni [50].

4. La piattaforma per i vaccini COVID-19

Considerando tutti i vaccini sviluppati negli studi clinici, i vaccini possono essere suddivisi in due grandi categorie: vaccini a virus intero e vaccini a virus componente. I vaccini a virus intero possono essere suddivisi in due grandi categorie: vivi attenuati e inattivati. Allo stesso modo, i vaccini contenenti virus componenti possono essere suddivisi in diverse grandi categorie: subunità proteiche basate su DNA, basate su RNA, vettori virali replicati con particelle simili a virus (VLP) e vettori virali non replicati [53,54] (Figura 3A) . I vaccini attualmente approvati si basano sul virus inattivato (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), subunità proteiche (n=16), VLP (n=1) e vettori virali non replicati (n=7) [55]; tra questi, 11 vaccini erano EUL approvati dall’OMS. Un totale di 175 vaccini sono attualmente in diverse fasi cliniche di sviluppo, utilizzando subunità proteiche (n=56), vettori virali (non replicanti; n=23), DNA (n=16) , virus inattivato (n=22), RNA (n=41), vettori virali (replicanti; n=4), particelle simili a virus (n=7), VVr + cellule presentanti l'antigene (n=2), virus vivo attenuato (n=2), cellule presentanti l'antigene VVnr + (n=1) e vettore di espressione della spora antigene batterica (n {{ 36}}). Abbiamo sviluppato un modello statistico utilizzando questi vaccini con un'equazione polinomiale di secondo ordine (Figura 3B) e determinato la percentuale di ciascuno (Figura 3C).

Figura 3. Continua

Figura 3. Diverse piattaforme vaccinali e diversi studi clinici sui vaccini. (A) Un grafico schematico che descrive diverse piattaforme di vaccini. (B) È stato sviluppato un modello statistico utilizzando il numero di studi clinici. (C) Le percentuali delle piattaforme vaccinali sono descritte attraverso un grafico a torta.

5. Diversi vaccini approvati e relative piattaforme tecnologiche

I vaccini approvati possono essere suddivisi in quattro categorie a seconda del tipo di piattaforma vaccinale utilizzata: vaccini a mRNA, vaccini inattivati ​​convenzionali, vaccini a vettore virale e vaccini a subunità proteica (Tabella 1). Tra questi, sono stati approvati due vaccini a mRNA, quattro vaccini convenzionali inattivati, quattro vaccini a vettore virale e due vaccini a subunità proteica. I vaccini a mRNA autorizzati sono i vaccini Moderna e Pfizer–BioNTech; i vaccini inattivati ​​convenzionali includono CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV e CoviVac; i vaccini a vettore virale includono lo Sputnik V, il vaccino Oxford-AstraZeneca, il vaccino Johnson & Johnson e Convidicea; e i vaccini a subunità proteica includono RBD-Dimer ed EpiVacCorona. I vaccini mRNA Moderna e Pfizer/BioNTech esprimono la glicoproteina picco COVID-19 [56]. I vaccini di Oxford-AstraZeneca esprimono proteine ​​​​spike utilizzando piattaforme vettoriali di adenovirus [57]. Sinopharm ha sviluppato un vaccino a virus intero inattivato (BBIBP-CorV) utilizzando l’idrossido di alluminio come adiuvante [58]. Allo stesso modo, un vaccino virale inattivato con virione intero è stato sviluppato da BharatBiotech (Covaxin), e questo vaccino è stato formulato con una molecola agonista TRL-7/TRL-8 che è stata adsorbita su allume (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) è un vaccino proteico sviluppato utilizzando il dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike del virus [56]. Questo vaccino utilizza l'alluminio come adiuvante. EpiVacCoron è costituito da epitopi sintetizzati chimicamente coniugati a un trasportatore proteico ricombinante. Questo vaccino COVID-19 viene adsorbito su idrossido di alluminio [59]. Sputnik V è un vaccino a vettore virale sviluppato su una piattaforma di adenovirus ricombinante che utilizza vettori di adenovirus 26 e adenovirus 5 (rispettivamente Ad26 e Ad5) per esprimere la proteina spike di SARS-CoV-2 [41,60,61].

I vaccini interi inattivati ​​vengono prodotti attraverso preparazioni di vaccini contro il virus intero, come CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) e Covaxin (Bharat Biotech). Questi vaccini hanno cellule inattivate tramite inattivazione chimica. È possibile eseguire la purificazione e la miscelazione con particolari composti per stimolare le cellule immunitarie. Questo composto specifico è un adiuvante che amplifica le risposte immunitarie. Un esempio di adiuvante è l'idrossido di alluminio [62]. È stato notato che i patogeni inattivati ​​dal calore, irradiati o inattivati ​​chimicamente possono perdere la loro immunogenicità e questa piattaforma è meno efficiente delle piattaforme di patogeni vivi attenuati [62].

Basati su vettori di adenovirus difettosi nella replicazione umana o animale, i vaccini con vettori virali non replicati, come Covishield o Vaxzevria, sono stati approvati per l’uso umano. Vaxzevria è di Oxford/AstraZeneca. D’altra parte, Covishield è prodotto da due organizzazioni: il Serum Institute of India e Fiocruz—Brazil. Covishield è stato sviluppato e formulato da Oxford e AstraZeneca utilizzando un adenovirus di scimpanzé che codifica la glicoproteina SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S è un vettore di adenovirus umano ricombinante di tipo 26 incompetente alla replicazione che esprime la proteina S, di Janssen/Johnson & Johnson, e ha una conformazione molto stabilizzata [65].

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6. Le proteine ​​Spike sono il punto centrale di attrazione nello sviluppo del vaccino 

Un messaggio chiave da portare a casa dallo sviluppo del vaccino pandemico è che la maggior parte degli sforzi di sviluppo del vaccino erano legati all’uso della proteina S, utilizzando la quale sono stati condotti diversi studi preclinici. La proteina S è altamente immunogenica. Le tecnologie più recenti, compresa l’immunoinformatica, ne hanno rivelato la natura immunogenica. Le proteine ​​strutturali sono le proteine ​​antigeniche più comuni. Martinez-Flores et al. hanno riportato le caratteristiche delle glicoproteine ​​S, come la presenza di brevi epitopi all'interno del picco e di domini antigenici nell'RBD [66]. Diversi altri scienziati hanno anche riferito che la proteina SARS-CoV-2S è l’obiettivo più importante per lo sviluppo del vaccino [23,24]. Per i motivi sopra menzionati, è stato scelto il picco per lo sviluppo del vaccino (Figura 4).

Figura 4. La struttura 3D di una proteina spike e i suoi caratteri la rendono il punto centrale di attrazione per lo sviluppo del vaccino. Qui descriviamo alcune mutazioni significative nelle proteine ​​S, come P681R, N501Y, K444R, K41N/K e D614G.

7. Il costo del vaccino

Il costo del vaccino è un fattore essenziale per la vaccinazione contro il COVID-19 ed è correlato all'accessibilità mondiale del vaccino. A partire dal 2023, Moderna venderà il suo vaccino mRNA-1273 al prezzo di 25-37 dollari. BioNTech/Pfizer vende il suo vaccino BNT162b a circa 19 dollari per dose. AstraZeneca vende il suo vaccino a circa 3-4 dollari. Questa azienda vende il vaccino ai paesi a medio e basso reddito senza scopo di lucro per dare priorità alla lotta alla pandemia [67].

Anche l’India produce vaccini a basso costo [68]. Il Serum Institute of India ha concordato con l'Università di Oxford di produrre più di un miliardo di dosi del vaccino COVID-19. Potrebbero effettuare forniture all’interno del paese e fornire vaccini ai paesi a basso e medio reddito al costo di 3 dollari per dose [69]. Attualmente il costo del vaccino è di 8-10 dollari per dose.

8. Il più grande sforzo collaborativo del 21° secolo durante lo sviluppo del vaccino e gli studi clinici

Sono stati compiuti ampi sforzi di collaborazione durante lo sviluppo del vaccino e gli studi clinici. Sono stati formati diversi partenariati pubblico-privato [70]. È stato notato anche il coinvolgimento del mondo accademico e del governo a diversi livelli per facilitare la valutazione degli endpoint e l'analisi analitica statistica. È stata notata anche la partecipazione dell'industria con il mondo accademico. Un esempio è la collaborazione Oxford/AstraZeneca. Un’altra collaborazione è tra AstraZeneca e il Serum Institute per la produzione di Covishield. All’inizio della pandemia abbiamo chiesto uno sforzo di collaborazione a diversi livelli per combattere la pandemia [71]. Tuttavia, durante lo sviluppo del vaccino anti-COVID-19 sono stati osservati un lavoro di squadra e una collaborazione completi. Un altro esempio di collaborazione è lo sforzo di collaborazione tra tre grandi organizzazioni: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) e OMS. Queste tre organizzazioni miravano a fornire due miliardi di dosi di vaccino a livello globale entro la fine del 2021 [72]. Probabilmente avrebbero avuto successo in questa direzione.

9. Dati reali sull'efficacia del vaccino anti-COVID-19

Diversi studi hanno tentato di valutare l’efficacia del vaccino nel mondo reale (VE) in tutto il mondo. Gli studi di fase III sul COVID-19 hanno segnalato un VE elevato per diversi vaccini contro la SARS-CoV-2. Il VE del vaccino mRNA di Pfizer-BioNTech è stato segnalato essere del 95%; vaccino mRNA-1273 di Moderna, 94,1%; vaccino ChAdOx1 nCoV-19 di Oxford-AstraZeneca, 70,4%; e il vaccino inattivato assorbito di CoronaVac, 50,7% [73,74] (Tabella 2). Tuttavia, gli studi clinici di fase III hanno arruolato principalmente pazienti giovani. Pertanto, la VE nei pazienti anziani deve essere compresa [75].

Tabella 2. Vaccini anti-COVID-19 approvati e loro efficacia

10. Ridotta efficacia del vaccino COVID-19 contro le varianti emergenti

La maggior parte dei principali vaccini contro il COVID-19, tra cui Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech e Moderna, hanno mostrato una riduzione del COVID-19 VE nel corso del tempo. Gli studi hanno dimostrato che l’efficacia del vaccino è ridotta a causa dell’origine delle varianti emergenti. Le varianti emergenti possono parzialmente sfuggire ai vaccini [89-91]. Sono state notate diverse mutazioni per la fuga immunitaria e la fuga del vaccino, e le mutazioni vitali riportate includono D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R e N501Y [89,92,93]. Inoltre, i vaccini sono meno efficaci nel proteggere dalle infezioni causate da varianti virali emergenti di recente, come Omicron. È stata notata una minore efficacia anche dopo la somministrazione di una dose di richiamo [81,94]. Alcuni studi hanno riportato che i VE del vaccino BioNTech basato su mRNA, del vaccino Pfizer e dell'mRNA-Moderna mRNA-1273 contro l'alfa erano simili a quelli contro la variante precedente [95,96]. Tuttavia, la maggior parte dei vaccini ha una ridotta capacità di neutralizzazione contro la variante Beta. I vaccini Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 e BBIBP-CorV hanno mostrato una ridotta efficienza di neutralizzazione contro Beta [97,98]. Allo stesso modo, la variante Omicron ha mostrato una ridotta capacità di neutralizzazione dei sieri immunitari indotta dai vaccini, anche dopo un richiamo [99] (Tabella 3).

Tabella 3. Ridotta efficacia vaccinale di diversi vaccini COVID-19 significativi contro le varianti SARS-CoV-2.

11. Piattaforme digitali reali per monitorare lo stato della vaccinazione contro il COVID-19 in ogni paese

Dopo il rapido sviluppo del vaccino contro il COVID-19, ogni paese ha iniziato subito a vaccinare la propria popolazione. Hanno sviluppato strategie per vaccinare le loro popolazioni. La maggior parte dei paesi vaccina prima la popolazione anziana perché è il gruppo più vulnerabile del paese. I dati statunitensi mostrano che hanno vaccinato prima la popolazione anziana [106]. Tuttavia, sono stati sviluppati diversi database per determinare lo stato della vaccinazione anti-COVID-19 in ogni paese. Questi database forniscono informazioni sullo stato vaccinale di ciascun Paese in termini di popolazione vaccinata con “almeno una dose” o popolazione completamente vaccinata, come percentuale del numero di individui a cui è stato somministrato il vaccino. Questi database includono anche dati sul numero di dosi somministrate a livello globale e sul numero di dosi somministrate al giorno. Alcuni database critici sono Our World in Data e COVID-19-Vaccine Tracker. La maggior parte dei paesi dispone di propri database per informare sullo stato dei vaccini, come il CDC negli Stati Uniti e Co-WIN in India. Il portale digitale dell'India, Co-WIN, ha aiutato ogni cittadino indiano a ricevere il vaccino COVID-19. La piattaforma digitale ha aiutato l’India a condurre la campagna di vaccinazione più significativa del mondo [107]. Tuttavia, il mondo non ha mai visto prima questo tipo di vaccino e di sforzo di vaccinazione.

12. Approvazione del vaccino intranasale di Bharat Biotech e del vaccino per inalazione di CanSino Biologics: questi vaccini cambieranno le regole del gioco?

Recentemente, due vaccini COVID-19 di nuova generazione sono stati approvati dall'India e dalla Cina: rispettivamente il vaccino intranasale di Bharat Biotech e il vaccino inalato di CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Cina) [106–110]. Si tratta di vaccini delle mucose ed entrambe le società hanno prodotto i vaccini tramite vaccini "a vettore virale". CanSinoBIO ha utilizzato una piattaforma di vettori virali ricombinanti (adenovirus dal vettore Adenovirus di tipo 5) per sviluppare il proprio vaccino. Si prevede che questi vaccini inducano l’immunità delle mucose.

13. Ricerca efficace sulla progettazione di vaccini di nuova generazione contro le varianti emergenti della SARS-CoV-2: un aggiornamento recente

13.1. Vaccino nuovo o modificato

Le varianti emergenti di SARS-CoV-2, come Delta e Omicron, hanno acquisito caratteristiche di evasione immunitaria a causa di mutazioni nei loro genomi tali da sopraffare la protezione immunitaria esistente indotta dal vaccino COVID-19-di anticorpi neutralizzanti (nAb) , superando il trattamento con terapie a base di anticorpi e provocando infezioni rivoluzionarie [20,93,111,112]. Nel frattempo, è stato notato che queste varianti, Delta e Omicron, hanno proprietà trasmissibili più elevate rispetto al ceppo selvatico. Sorgono alcune domande. Cosa succede se alcune varianti con maggiore trasmissibilità acquisiscono una maggiore virulenza acquisendo sufficienti mutazioni o eventi di ricombinazione? Verrà portata avanti la strategia di produrre vaccini utilizzando un metodo ancestrale di concentrazione sulla sequenza dei picchi virali? Inoltre, questi vaccini ancestrali proteggeranno dalle prossime varianti con maggiore trasmissibilità o virulenza? È necessario un vaccino avanzato in grado di fornire un'ampia gamma di protezione contro tutte le varianti emergenti o imminenti di SARS-CoV-2. Allo stesso tempo, dobbiamo prepararci per la prossima pandemia. Pertanto, per tenere il passo con la continua emergenza delle varianti SARS-CoV-2, è essenziale aggiornare e modificare i vaccini attualmente disponibili e progettare e sviluppare vaccinazioni di nuova generazione. I vaccini di nuova generazione includono vaccini variante-specifici [113], vaccini multivarianti (basati su antigeni multipli), vaccini a prova di mutazione, pan-coronavirus e vaccini universali [114], vaccini multi-epitopo [115,116], vaccini basati su CRISPR [113] 117], vaccini basati sull'intelligenza artificiale [118,119], vaccini basati su immunoinformatica e immunomica [120], vaccini/nanovaccini basati sulla nanotecnologia [19,121-123], vaccini a base di acido nucleico e subunità proteiche, vaccini citotossici T vaccini cellulari [124] e vaccini intranasali [125]. I vaccini di nuova generazione sarebbero opportunamente efficaci per affrontare molteplici varianti emergenti e varianti future prevenendo la fuga immunitaria e fornendo una protezione adeguata contro COVID-19 [109,123–130]. Pertanto, diversi scienziati stanno tentando di sviluppare vaccini modificati o nuovi che possano fornire un’ampia protezione contro le varianti [129,131].

Considerando quanto sopra, gli scienziati stanno cercando di sviluppare un vaccino protettivo contro il coronavirus come approccio futuristico. Questi scienziati stanno sviluppando strategie per proteggersi dai COV. In uno studio clinico, i ricercatori hanno preso in considerazione un vaccino mRNA basato sul picco del ceppo Wuhan o sui picchi di COV rapidamente emergenti (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Questi vaccini sono stati testati in coorti di richiamo e hanno mostrato titoli anticorpali superiori contro le varianti. Durante la formulazione di questi vaccini, le nanoparticelle lipidiche sono state utilizzate come sistemi di somministrazione del vaccino [132]. Per sviluppare vaccini di seconda generazione in grado di contrastare più COV, è stato progettato un vaccino a RNA replicante basato su alfavirus che esprime le proteine ​​​​spike della variante Alpha originale del SARS-CoV-2 e dei COV recenti. Questo vaccino utilizza una piattaforma di nanoparticelle lipidiche inorganiche per la somministrazione in vivo. Questo vaccino a RNA replicante specifico per la variante SARS-CoV-2 ha protetto dallo sviluppo della malattia nei topi e nei criceti dorati siriani in seguito al test con COV eterologhi, suscitando forti titoli neutralizzanti contro i COV omologhi. Tuttavia, ha dimostrato una diminuzione dei titoli contro i virus eterologhi e una significativa riduzione della diffusione dei virus infettivi. Tali piattaforme di vaccini potrebbero essere potenzialmente esplorate per colpire i COV emergenti [113].

D’altro canto, i ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle RBD adiuvate per la protezione dal pan-coronavirus. Saunders et al. (2021) hanno formulato nanoparticelle coniugate con l'RBD di SARS-CoV-2. Il vaccino è stato adiuvato con allume e 3M-052 [133]. Sono in fase di sviluppo diversi vaccini intranasali contro il COVID-19 che, oltre a suscitare un'immunità sistematica (sia umorale che cellulo-mediata), possono anche fornire una forte immunità alle mucose tramite anticorpi IgA. Può inibire il virus a livello della mucosa (cavità nasale e polmoni), prevenire l’infezione e la replicazione virale, ridurre la diffusione del virus e ostacolare lo sviluppo della malattia, prevenendo così un’ulteriore trasmissione e diffusione [11,134]. In questa direzione, i ricercatori hanno sviluppato un vaccino per la somministrazione intranasale di particelle simili a virus (VLP) che presentano l'RBD di SARS-CoV-2, che è stato testato in un modello murino. Può indurre nAb contro il ceppo Wuhan di SARS-CoV-2 e altri COV [135]. Recentemente, Wang et al. (2022) hanno sviluppato un vaccino peptidico multi-epitopo (UB-612) contenente la proteina S1-RBD-sFc e gli epitopi delle proteine ​​​​spike (S2), proteine ​​della membrana (M) e nucleocapside (N) . Dopo gli studi clinici di fase I o II, questo vaccino ha mostrato un robusto effetto di richiamo contro i COV e un buon profilo di sicurezza. Ha inoltre mostrato un’ampia gamma di immunità a lunga durata delle cellule T e delle cellule B [116].

13.2. Vaccini “a mosaico” punteggiati di nanoparticelle con diversi RBD della SARS-CoV-2 e dei coronavirus

Recentemente, i ricercatori del Caltech (California Institute of Technology) hanno sviluppato un vaccino punteggiato di nanoparticelle che contiene numerosi RBD del SARS-CoV-2. Può contenere anche RBD di altri coronavirus. Quando una cellula B riconosce più RBD, sviluppa la capacità di produrre più anticorpi. Il vaccino può anche attivare diverse cellule B della memoria per combattere future infezioni [136].

13.3. Vaccino emergente contro la SARS-CoV-2 utilizzando un approccio immunoinformatico

La progettazione di vaccini multi-epitopo utilizzando approcci immunoinformatici/basati su calcoli per la SARS-CoV-2 sembra promettente, soprattutto quando si esplorano gli epitopi delle cellule B e T. I vaccini multi-epitopi immunoinformatici/basati su calcoli potrebbero fornire nuovi e presunti costrutti vaccinali e potenziali candidati per lo sviluppo di vaccini per affrontare il COVID-19 [137]. Gli scienziati hanno utilizzato epitopi antigenici sia del ceppo selvatico che delle varianti mutate in questa direzione. Abbiamo sviluppato un costrutto di vaccino a base di peptidi in silico utilizzando epitopi antigenici alternativi del ceppo Wuhan e altri COV, che possono aumentare l’immunità contro queste varianti di SARS-CoV-2 [138]. Un vaccino computazionale progettato come candidato vaccino a subunità multi-epitopica glicoproteica per vecchi e nuovi ceppi sudafricani di SARS-CoV-2 si è rivelato promettente ma richiede un’ulteriore valutazione in modelli animali [115].

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13.4. Altri approcci recenti

Gli scienziati stanno anche cercando di sviluppare vaccini anti-COVID-19 a prova di mutazione. Wang et al. (2022) hanno preparato un elenco di venticinque mutazioni nell'RBD. Hanno sviluppato nove serie di commutazione di mutazioni responsabili dell’elevata infettività, trasmissibilità, fuga del vaccino esistente e fuga di anticorpi monoclonali (mAb) [139]. 13.5. Strumenti e tecnologie moderni per lo sviluppo di vaccini di prossima generazione contro le varianti SARS-CoV-2

Allo stesso modo, i ricercatori stanno applicando strumenti e tecnologie moderni, come l’intelligenza artificiale (AI) e la tecnologia CRISPR (brevi ripetizioni palindromiche regolarmente interspaziate), per la progettazione e lo sviluppo di vaccini di prossima generazione. Malone et al. (2020) hanno applicato l'intelligenza artificiale per preparare un modello di epitopi antigenici per progettare vaccini universali contro il COVID-19. Utilizzando l'analisi Monte Carlo, hanno valutato gli hotspot degli epitopi per l'identificazione globale degli epitopi [140]. Le tecniche di intelligenza artificiale e machine learning hanno facilitato l'acquisizione di solide conoscenze sulle sequenze genomiche del virus SARS-CoV-2 e delle sue varianti (VOC) e potrebbero aiutare nella progettazione di potenziali vaccini e farmaci per affrontare il COVID{{6} } pandemia [118,119]. Zhu et al. (2021) hanno sviluppato una piattaforma universale per la progettazione e lo sviluppo di candidati vaccini contro la SARS-CoV-2 utilizzando nanoparticelle multiplex di batteriofago T4, che hanno indotto un'ampia immunogenicità e fornito una protezione completa contro gli studi sulle sfide virali in un modello murino. In questo studio, la tecnologia CRISPR è stata applicata per sviluppare una solida piattaforma di nanoparticelle [141]. La costruzione di un nuovo nano-vaccino utilizzando la tecnologia CRISPR potrebbe consentire il rapido sfruttamento di vaccini a base di fagi associati a nanoparticelle, efficaci e senza adiuvanti contro qualsiasi variante della SARS-CoV-2 o qualsiasi futuro agente patogeno. L'esplorazione dell'ingegneria CRISPR dei batteriofagi T4 per sviluppare vaccini efficaci contro la SARS-CoV-2 e altri agenti patogeni emergenti è stata descritta in dettaglio da Zhu et al. [141]. Tutte queste strategie vengono utilizzate dai ricercatori per fornire immunità protettiva contro la SARS-CoV-2 e i prossimi COV per lo sviluppo di vaccini di prossima generazione. I vaccini di prossima generazione o modificati saranno più sicuri e più efficaci dei vaccini attuali.

14. Limitazioni dei vaccini COVID-19

Alcuni soggetti vaccinati hanno sviluppato forme gravi di COVID-19. Ciò si è verificato a causa della "fuga del vaccino" da parte delle varianti SARS-CoV-2. A causa delle mutazioni, in natura si sono sviluppate diverse varianti. La fuga del vaccino è un fenomeno notevole in queste varianti. L’ultima variante SARS-CoV-2 Omicron e le sue sottovarianti sono i candidati più significativi per l’escape del vaccino e contengono diverse mutazioni di escape [89,142-148]. Gli scienziati cercano continuamente di affrontare questo problema creando vaccini di prossima generazione con un’ampia gamma di immunità. Questi vaccini possono produrre un numero considerevole di anticorpi e attivare diverse cellule B della memoria per combattere future infezioni. Un esempio è il vaccino “a mosaico” punteggiato di nanoparticelle della Caltech [136]. Gli scienziati stanno affrontando questo problema da diverse direzioni. Ci auguriamo che il problema della fuga dal vaccino venga affrontato nel prossimo futuro.

15. Messaggi da portare a casa e considerazioni finali

Qui presentiamo diversi esempi di sviluppo di vaccini, che potrebbero essere messaggi da portare a casa e considerazioni finali in questo articolo. Questi casi servono come linee guida di esempio per combattere le future pandemie. Innanzitutto, dopo la comparsa del SARS-CoV-2, nel giro di un anno è stato sviluppato un vaccino contro il COVID-19 rapido ed efficace. Questo tipo di sviluppo rapido del vaccino non è mai stato segnalato. I vaccini per altre malattie sono stati sviluppati nel corso di diversi anni. Pertanto, questa strategia di successo per lo sviluppo di vaccini può essere adottata per combattere future pandemie. In secondo luogo, gli sforzi collaborativi dei partenariati pubblico-privato sono cruciali per il successo di un rapido sviluppo del vaccino. Pertanto, gli sforzi congiunti sono essenziali per combattere le future pandemie. In terzo luogo, la ricerca sui vaccini ha gettato le basi per effetti a lungo termine. La ricerca è stata avviata in varie direzioni, sia di base che applicate. Sono state condotte anche ricerche su nuove tecnologie di vaccino. Allo stesso tempo, è stata avviata la ricerca immunoinformatica per mappare epitopi antigenici e sviluppare candidati vaccini di prossima generazione, che non solo supporteranno le risposte alle future pandemie ma arricchiranno anche la ricerca sui vaccini in tutto il mondo. Infine, gli scienziati hanno notato che la fuga dal vaccino è un fenomeno comune causato sia dalle varianti che dalle sottovarianti. Per proteggersi da varianti e sottovarianti, gli scienziati hanno tentato di sviluppare vaccini di prossima generazione con meccanismi di protezione più ampi e durevoli. Diversi ricercatori hanno avviato la ricerca su una “biblioteca di vaccini” per diverse famiglie di virus per combattere qualsiasi futura pandemia e fornire un’ampia preparazione per le minacce future. Tuttavia, è necessario garantire un accesso globale equo ai vaccini, soprattutto nei paesi a reddito medio-basso.

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16. Conclusioni

Infine, i ricercatori sono orgogliosi del successo ottenuto nello sviluppo di un vaccino contro il COVID-19. Questa è la prima volta che un vaccino pandemico passa dal “banco alla clinica” in un anno. L'impatto del processo di sviluppo del vaccino si estenderà oltre la pandemia di COVID-19. Il successo dei vaccini a mRNA ha incoraggiato la comunità farmaceutica a investire in applicazioni più ampie per varie altre malattie infettive. Questa tecnologia può essere applicata a varie malattie metaboliche e tumori. È giunto il momento di compiere ulteriori sforzi per collaborare a diversi livelli. La ricerca dovrebbe sviluppare vaccini COVID-19 ad "ampio spettro" in grado di proteggere da VUM, VOI e COV. Allo stesso tempo, i ricercatori devono sviluppare vaccini per tutti i virus infettivi in ​​grado di scatenare una pandemia. Le lezioni apprese durante lo sviluppo del vaccino COVID-19 aiuteranno a combattere le future pandemie.

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