Schlafens può far addormentare i virus, parte 2

5. SLFN5 come modulatore del segnale immunitario innato

Sebbene gli IFN di tipo I svolgano un ruolo importante nella difesa dell'ospite contro l'infezione da agenti patogeni, la loro produzione deve essere adeguatamente regolata per evitare risposte immunitarie eccessivamente dannose. Pertanto, i regolatori negativi sono essenziali affinché le cellule si riprendano dalla segnalazione dell'IFN, poiché la disregolazione della produzione di IFN porta a disturbi autoimmuni. Alcuni ISG possono regolare percorsi che influiscono sulla loro espressione, positivamente o negativamente.

Ad esempio, ISG56 è associato alla proteina adattatrice STING e interrompe l'interazione STING con le molecole a valle VISA/MAVS o TBK1, inibendo l'attivazione IRF3 indotta da virus, l'espressione IFN e le risposte antivirali cellulari. Un altro regolatore negativo è la proteasi deconiugante ISG15 ubiquitina-specifica peptidasi 18 (USP18). USP18 inibisce la segnalazione JAK-STAT interagendo con IFNAR2 in modo indipendente dalla proteasi [64].

La proteasi di disaccoppiamento (uPA) è un'importante proteasi che può degradare le proteine ​​nella matrice extracellulare e partecipare a processi fisiologici e patologici come migrazione cellulare, metastasi tumorali e angiogenesi. D'altra parte, l'immunità è un importante meccanismo di difesa del corpo umano contro agenti patogeni e cellule tumorali. Allora, qual è la relazione tra uPA e immunità?

Diversi studi hanno dimostrato che l'uPA può influenzare la funzione del sistema immunitario attraverso diversi meccanismi. In primo luogo, l'espressione dell'uPA e del suo recettore uPAR può regolare la migrazione e l'infiltrazione delle cellule immunitarie, influenzando così l'insorgenza dell'infiammazione e della risposta immunitaria. In secondo luogo, l'uPA può attivare altre proteasi sulla superficie delle cellule immunitarie, come MMP, catepsine, ecc., partecipando così a processi biologici come la trasduzione del segnale, la proliferazione e la differenziazione. Ancora più importante, l'uPA può anche influenzare il processo di sorveglianza immunitaria del tumore, rendendo il sistema immunitario umano incapace di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, promuovendo così la crescita e la metastasi del tumore.

Nel complesso, il ruolo dell'uPA nella crescita e nella patologia del tumore è stato ampiamente studiato, mentre il suo effetto sul sistema immunitario deve ancora essere ulteriormente esplorato. La ricerca futura può iniziare dagli aspetti dell'uPA nell'infiltrazione delle cellule immunitarie, nella regolazione immunitaria e nella fuga immunitaria del tumore, esplorare la relazione tra l'uPA e il sistema immunitario e fornire nuove idee e obiettivi per lo sviluppo del trattamento del tumore e dell'immunoterapia. Da questo punto di vista, dobbiamo prestare attenzione al miglioramento della nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. La pasta di carne è ricca di varie sostanze antiossidanti, come vitamina C, vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo. Stimolare e migliorare la resistenza del sistema immunitario.

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È stato riportato che SLFN5 umano è un regolatore negativo della trascrizione genica indotta da IFN [65]. È stato scoperto che STAT1 è presente come un complesso che lega la proteina SLFN5 in un modo dipendente dall'IFN di tipo I e si lega all'elemento ISRE nel promotore degli ISG. SLFN5 sembra fungere da repressore della trascrizione genica indotta da STAT1- attraverso l'interazione proteica diretta. Coerentemente con questo, è stato dimostrato che SLFN5 è arricchito sui promotori degli ISG inducibili da IFN di tipo I, dove si lega STAT1.

Esperimenti di microarray hanno rivelato che le cellule knockout SLFN5 esprimevano più ISG rispetto alle cellule wild-type, suggerendo un ruolo potenziale per SLFN5 nella regolazione dell'attivazione trascrizionale indotta da IFN di tipo I mediata da STAT1- di ISG [65]. Allo stesso modo, nei fibroblasti del prepuzio umano e nelle cellule HeLa, il livello basale di ISG15, una ben nota proteina antivirale, è aumentato a causa della deplezione di SLFN5; inoltre, è stata osservata una rapida induzione dell'espressione della proteina ISG15 da parte di virus a DNA, come il citomegalovirus umano (HCMV) [20]. Di conseguenza, SLFN5 sembra essere un repressore trascrizionale della trascrizione del gene IFN, nonché un gene di risposta stimolato da IFN.

Le proteine ​​ZEB sono fattori di trascrizione che legano l'omeobox E del dito di zinco meglio conosciuti per il loro ruolo nel guidare la transizione epiteliale-mesenchimale e le metastasi in alcuni tumori, comprese le cellule tumorali mutanti BRCA [66,67]. Sono anche ampiamente espressi dalle cellule immunitarie e regolano importanti reti trascrizionali necessarie per la differenziazione, il mantenimento e la funzione delle cellule immunitarie [68].

Recentemente è stato scoperto che SLFN5 umano può inibire la trascrizione di ZEB1 legandosi direttamente al motivo di legame SLFN5 sul promotore ZEB1, mantenendo così la morfologia delle cellule epiteliali e inibendo la metastasi nelle cellule tumorali mutanti BRCA [69,70]. SLFN5 aumenta PTEN sottoregolando la trascrizione di ZEB1. Attraverso l'asse PTEN/PI3K/AKT/mTOR, un aumento di PTEN inibisce la crescita dell'adenocarcinoma polmonare e promuove l'apoptosi [47].

Sebbene l'interazione SLFN5 con il promotore ZEB1 nelle cellule immunitarie non sia stata convalidata, questi rapporti suggeriscono ruoli per SLFN5 come modulatore multifunzionale delle cellule immunitarie. È interessante notare che SLFN12 inibisce ZEB1; tuttavia, a differenza di SLFN5, si presume che influenzi la regolazione post-trascrizionale a causa della sua localizzazione citoplasmatica senza la sequenza del segnale di localizzazione nucleare. La sovraespressione di SLFN12 ha accelerato la degradazione del proteasoma ZEB1 e ha rallentato la traduzione di ZEB1 nelle cellule di carcinoma mammario triplo negativo [9].

6. SLFN5, un'arma a doppio taglio nella terapia IFN

Alcuni tumori maligni possono essere trattati con la terapia IFN in combinazione con chemioterapia e radiazioni. Le neoplasie ematologiche e i linfomi possono essere trattati con questo approccio terapeutico [71]. L'IFN 2b ricombinante viene somministrato a pazienti con recidive di melanoma [72]. L'epatite B e l'epatite C sono trattate con IFN e altri farmaci antivirali, tipicamente combinati [73,74]. Gli effetti antitumorali degli IFN di tipo I sono stati ampiamente riconosciuti negli ultimi decenni, in particolare il loro coinvolgimento nella mediazione delle interazioni tra i tumori e il sistema immunitario.

Nel melanoma maligno del topo e nel carcinoma a cellule renali, l'IFN promuove l'espressione di Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 e Slfn8. La perdita di Slfn2, Slfn4 o Slfn5 ha aumentato la proliferazione cellulare e la crescita maligna indipendente dall'ancoraggio, riducendo al contempo l'effetto antiproliferativo dell'IFN, implicando ruoli cruciali per Schlafens nella tumorigenesi e nel controllo della crescita delle cellule neoplastiche [75].

Tutta l'espressione dell'mRNA di Schlafen umano è stata indotta nei melanociti normali dalla terapia con IFN, mentre solo SLFN5 è stato indotto nelle cellule di melanoma maligno e nelle cellule di carcinoma a cellule renali [8,40]. Quando le cellule di melanoma sono stimolate con IFN, l'espressione di SLFN5 è notevolmente aumentata, diminuendo la proliferazione delle cellule tumorali. Al contrario, l'esaurimento di SLFN5 ha potenziato la capacità dei melanomi di formare colonie, anche in presenza di IFN [40].

Ciò suggerisce un potenziale ruolo di SLFN5 negli effetti antitumorali dell'IFN. Tuttavia, SLFN5 riduce anche potenzialmente l'effetto antitumorale dell'IFN nelle cellule tumorali del glioma mediante la co-repressione trascrizionale delle risposte IFN mediate da STAT1-, in contrasto con il suo ruolo benefico nel melanoma e nel carcinoma a cellule renali [65]. La diminuzione di SLFN5 porta ad un aumento della suscettibilità cellulare alle risposte antiproliferative indotte da IFN nelle cellule di glioblastoma, il che implica che SLFN5 funzioni come regolatore negativo della risposta di IFN nelle cellule tumorali di glioma [65].

Pertanto, il futuro targeting terapeutico di SLFN5 nei tumori maligni potrebbe richiedere un'analisi precisa di altri fattori associati e potrebbe essere necessaria la progettazione del targeting terapeutico di un particolare tumore per il targeting selettivo di SLFN5.

7. Funzioni di Viral Schlafen

La presenza di ORF v-Slfn intatti in alcuni OPV suggerisce che potrebbe essere preservato per una funzione critica. Sebbene ci siano poche indagini sulla funzione di v-Slfn, sono stati riportati studi in vitro e in vivo relativamente dettagliati su v-Slfn da CMLV. L'espressione di questo gene è stata confermata 2 ore dopo l'infezione da CMLV ed è stata espressa nella fase iniziale dell'infezione indipendentemente dalla replicazione del DNA virale [35].

A differenza del topo Slfn1, l'espressione di CMLV v-Slfn non influenza la proliferazione dei fibroblasti di topo. Si ritiene che ciò sia dovuto alla mancanza di somiglianza tra i primi 27 amminoacidi di Slfn1 di topo e v-Slfn, una regione essenziale per l'inibizione della crescita delle cellule fibroblastiche mediata da Slfn1- di topo. Quando la proteina CMLV v-Slfn è stata espressa in VACV privo di v-Slfn intatto, non ha influenzato la replicazione del virus ricombinante o la morfologia della placca [35].

Inoltre, l'infezione intradermica dei topi con questo VACV ricombinante non ha influenzato le dimensioni della lesione cutanea [35]. Tuttavia, nei topi con infezione intranasale, v-Slfn ha causato una minore perdita di peso e un recupero più rapido rispetto ai gruppi di controllo. Tre giorni dopo l'infezione in vivo, il titolo virale era lo stesso del gruppo di controllo, ma entro sette giorni è stata osservata un'attenuazione mediata da v-Slfn.

Ciò suggerisce che l'espressione di v-Slfn non impedisce la replicazione virale, ma piuttosto accelera la clearance virale da parte del sistema immunitario. Ciò è coerente con l'osservazione che il virus ricombinante portatore di v-Slfn è stato ritardato nella diffusione alla milza ed è stato eliminato più rapidamente da questo organo. Inoltre, è stato osservato un reclutamento più esteso di linfociti nel tessuto polmonare infetto in presenza di espressione di v-Slfn, sebbene queste cellule fossero meno attivate. I virus altamente virulenti possono rapidamente sopraffare il loro ospite, limitando la trasmissione virale. L'idea che v-Slfn possa ridurre la virulenza dei poxvirus, consentendo al virus di diffondersi in modo appropriato nella popolazione ospite, è convincente [35].

Recentemente è stata scoperta una nuova caratteristica di v-Slfn nei poxvirus (Figura 1). La GMP-AMP sintasi ciclica (cGAS) rileva il DNA citosolico durante l'infezione virale e induce uno stato antivirale. cGAS attiva lo stimolatore dei geni dell'interferone (STING) sintetizzando un secondo messaggero, il GMP-AMP ciclico (cGAMP) [76-78]. Con la scoperta di una nucleasi cGAMP virale chiamata Poxin (poxvirus immuno nuclease), il potenziale immunomodulatore dei poxvirus ha avuto una nuova prospettiva [6].

Studi recenti hanno dimostrato che Poxin, che è un dominio di v-Slfns, può degradare cGAMP ed è necessario per evitare l'attivazione di cGAS-STING [79-81]. È stato scoperto che la possina è un prodotto del gene VACV B2R. Questo gene è noto anche come p26 negli entomopoxvirus e nei baculovirus [80]. La maggior parte degli orthopoxvirus include una proteina v-Slfn composta da due domini che si sono evoluti da origini diverse. Secondo l'analisi della sequenza amminoacidica, un dominio simile alla sequenza baculovirus p26 è fuso all'N-terminale di un dominio v-Slfn simile alla forma abbreviata murina Schlafen [35]; questo dominio p26-simile è Poxin, la nucleasi cGAMP. VACV, in cui è stata segnalata per la prima volta l'attività di Poxin, non conserva il v-Slfn intatto. La perdita di Poxin ha comportato una notevole riduzione della replicazione di VACV in vivo [80].

L'importanza del sé, che include il dominio Poxin, è stata ampiamente studiata nel virus dell'ectromelia (ECTV), che causa il vaiolo dei topi. Il dominio Poxin, ma non il dominio simile a Slfn, era sufficiente per inibire la segnalazione cGAS-STING con l'attività della nucleasi cGAMP in un modo paragonabile alla fusione del dominio simile a Poxin-Schlafen a lunghezza intera. Ciò suggerisce che il dominio ECTV Poxin conserva il pieno potenziale di v-Slfn per prevenire l'attivazione del rilevamento del DNA tramite l'asse cGASSTING [79].

In diversi modelli di infezione del topo, la replicazione di ECTV priva di v-Slfn è stata significativamente attenuata e i topi hanno mostrato una robusta risposta IFN [79]. La fusione del dominio simile a Poxin-Schlafen di v-Slfn è altamente conservata in orthopoxvirus, come ECTV, CMLV e l'emergente virus zoonotico del vaiolo delle scimmie, il che implica l'importanza dell'attività della nucleasi cGAMP.

Il ruolo del dominio simile a Slfn nell'attivazione di Poxin non è chiaro. Poxin ha mantenuto la sua attività nucleasica cGAMP in assenza del dominio simile a Slfn. Tuttavia, resta necessario indagare sul motivo per cui il dominio simile a Slfn è conservato in molti OPV. Data l'osservazione di cui sopra che la virulenza dei virus chimerici è stata ridotta aggiungendo il dominio simile a Slfn di CMLV a VACV, è un'ipotesi plausibile che la regolazione della virulenza virale possa contribuire a creare condizioni favorevoli per la propagazione del virus in natura.

8. Schlafens come fattori di restrizione antivirale

I fattori di restrizione antivirale sono proteine ​​cellulari ospiti che operano come prima linea di difesa, prevenendo la replicazione e la diffusione virale. I fattori di restrizione riconoscono i patogeni e interferiscono con passaggi specifici nel ciclo infettivo del virus. Le proprietà uniche dei fattori di restrizione che servono a limitare i virus nelle fasi iniziali includono l'espressione costitutiva, l'attività autosufficiente e l'azione immediata [82]. I fattori di restrizione sono occasionalmente aumentati in risposta agli IFN. Sebbene molti tipi cellulari esprimano costitutivamente fattori di restrizione a bassi livelli richiesti dalle cellule in assenza di invasione di agenti patogeni, il controllo efficace di un agente patogeno richiede frequentemente l'induzione di fattori di restrizione in risposta all'infezione [83]. Poiché gli Schlafens appartengono a un gruppo di ISG la cui espressione è elevata in risposta all'infezione virale o alla stimolazione con vari modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) [36-39], è stato ipotizzato che possano avere attività antivirale.

Insieme alla scoperta delle funzioni biologiche cellulari di Schlafens nell'ultimo decennio, sono state scoperte anche interazioni con i virus. In questa sezione, descriviamo le note funzioni antivirali di Schlafens, rivedendole nell'ordine cronologico in cui sono state riportate (Figura 2). I meccanismi di evasione immunitaria mediante i quali i virus antagonizzano molti fattori di restrizione sono stati chiariti. Inoltre, in linea con il tema secondo cui i virus possono antagonizzare i fattori di restrizione come parte dei meccanismi di evasione immunitaria, ci sono alcuni esempi recentemente riportati di strategie virali per contrastare l'azione antivirale di Schlafens.

È stato segnalato che gli Schlafen appartenenti a gruppi diversi hanno ruoli distinti, durante l'infezione, con molti virus. Ci sono alcune prove che il malfunzionamento del topo Slfn2 di gruppo I predispone le cellule all'infezione virale in termini di immunità acquisita [55]. Gruppo II SLFN12 è un candidato fattore antivirale contro il virus della stomatite vescicolare e vari retrovirus, tra cui HIV-1, virus dell'anemia infettiva equina (EIAV), retrovirus endogeno umano di tipo K (HERK-V), virus della leucemia murina (MLV), e primate foamy virus (PFV) [84,85]. Tuttavia, mancano studi sull'interazione di queste forme brevi o intermedie di Schlafens con i virus e la maggior parte degli studi finora si è concentrata sulla funzione antivirale del gruppo III Schlafens. Pertanto, è fondamentale indagare se il dominio esteso C-terminale di Schlafens svolga un ruolo significativo nella loro funzione di fattore di restrizione intrinseca.

8.1. Ruoli di SLFN11 durante l'infezione da virus

L'SLFN11 umano è stato segnalato per la prima volta nel 2012 come un potente inibitore del virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1) che interferisce con la produzione di proteine ​​virali [18]. È stato scoperto da Li et al. che SLFN11 lega gli RNA di trasferimento (tRNA) e sopprime la produzione di proteine ​​in modo selettivo dipendente dall'uso del codone [18]. Ulteriori ricerche hanno rivelato che l'SLFN11 equino inibisce la formazione di EIAV mediante un meccanismo simile a quello impiegato dall'SLFN11 umano [23]. Un'indagine sistematica del ciclo di replicazione dell'HIV ha dimostrato che SLFN11 non influenza la trascrizione inversa, l'integrazione o la generazione e l'esportazione nucleare dell'RNA virale, né interferisce con il germogliamento o il rilascio di particelle virali. Invece, è stato scoperto che induce l'inibizione selettiva della sintesi proteica virale.

Sfruttando un particolare bias del codone virale sul nucleotide A/T, SLFN11 funziona al momento della produzione della proteina virale. Sebbene l'effetto antivirale di SLFN11 fosse simile a quello di altri virus con un bias di codone non comune, come l'influenza, non era efficace contro il virus adenoassociato o il virus dell'herpes simplex (HSV). Questi risultati hanno stabilito che SLFN11 è un fattore di restrizione inducibile dall'interferone altamente efficace per i retrovirus, come l'HIV, che media gli effetti antivirali attraverso la discriminazione dell'uso del codone [18]. Questa scoperta intrigante può spiegare in parte la soppressione dell'IFN precedentemente osservata della sintesi proteica virale specifica nelle cellule infette da HIV [18,86]. Evidenzia inoltre come il sistema immunitario possa sfruttare le possibili differenze tra sé e non sé affinché le cellule ospiti possano colpire ed eliminare i virus. Non sembra esserci una preferenza per il tipo di tRNA nel legame di SLFN11 ai tRNA [18].

Sarà necessario condurre esperimenti biochimici per svelare come SLFN11 modula la funzione del tRNA e influenza l'uso del codone specifico del virus. SLFN11 è altamente espresso, non solo nelle cellule T CD4 più ma anche nei monociti e nelle moDC [37,87]. È noto che le cellule CD4 più T sono il serbatoio principale per l'infezione latente da HIV e la latenza dell'HIV può essere stabilita anche nei monociti e nei macrofagi [88]. Pertanto, si ritiene che l'elevata espressione di SLFN11 in queste cellule abbia un ruolo nell'infezione latente da HIV e possa essere una componente chiave della risposta immunitaria innata all'HIV.

È stato recentemente scoperto che la Slfn2 di topo si lega al tRNA e ne inibisce la degradazione in un ambiente di stress ossidativo [89]. Sebbene questo studio abbia mostrato che Slfn2 ha inibito l'infezione da citomegalovirus murino (MCMV), il risultato era dovuto all'immunità adattativa mediata da cellule T [89]. Tuttavia, queste osservazioni meritano un esame approfondito dell'interazione tra la modulazione del tRNA di Slfn2 e dei retrovirus murini, nonché i parallelismi e le differenze con SLFN11 umano. Poiché la porzione N-terminale di SLFN11 è coinvolta nel legame del tRNA, potrebbero esserci somiglianze evolutive in sequenza con la forma breve Slfn2. Inoltre, la scoperta che SLFN13 e SLFN14 partecipano alla modulazione del tRNA apre la strada a future indagini per identificare se Schlafens condivide funzioni comuni nella biologia del tRNA [24,90].

Poiché il genoma virale in entrata dei virus a RNA a filamento singolo a senso positivo richiede una traduzione immediata per consentire la replicazione, questi virus sono particolarmente sensibili agli effetti di SLFN11 sulla sintesi proteica. Ciò è stato dimostrato nel genere Flavivirus, incluso il virus del Nilo occidentale (WNV), il virus della dengue (DENV) e il virus Zika (ZIKV) [21]. Ci sono somiglianze e differenze nel meccanismo d'azione delle proteine ​​Schlafen contro flavivirus e lentivirus. La porzione N-terminale di SLFN11 è essenziale e sufficiente per l'attività antivirale, poiché previene le alterazioni indotte dal virus nel repertorio del tRNA delle cellule infette. Contrariamente all'infezione da WNV, che ha colpito solo un sottogruppo di tRNA nelle cellule carenti di SLFN11- [21], l'HIV-1 ha aumentato i livelli di tRNA in generale in assenza di SLFN11 [18].

La capacità di SLFN11 di regolare l'abbondanza di pool di tRNA potrebbe essere correlata alla sensibilità delle cellule agli agenti che danneggiano il DNA. Diversi studi hanno scoperto che le cellule tumorali con una maggiore espressione di SLFN11 sono più vulnerabili agli agenti che danneggiano il DNA [12,33,91,92]. Livelli più elevati di SLFN11 possono limitare il numero di particolari tRNA che influenzano la traduzione delle proteine ​​​​di riparazione del DNA codificate da frame di lettura aperti polarizzati da codone, come ATM e ATR [93]. Inoltre, SLFN11 inibisce irreversibilmente la replicazione del DNA nei siti di danno del DNA in modo dipendente dal dominio dell'elicasi C-terminale [34,94]. È noto che vari virus sfruttano le proteine ​​coinvolte nella risposta al danno del DNA delle cellule ospiti per la loro efficace replicazione [95].

Il coinvolgimento delle proteine ​​di controllo del danno al DNA ATM e ATR nell'infezione da HIV è stato ampiamente studiato. L'ATM ha un effetto positivo sull'espressione genica tardiva dell'HIV e sulla funzione di Rev, un regolatore post-trascrizionale virale [96]; nel frattempo, l'attività della chinasi ATR è necessaria per completare il processo di integrazione del DNA virale e supportare la sopravvivenza delle cellule trasdotte [97]. Nell'infezione da ZIKV, la via di segnalazione ATM aumenta la replicazione virale [98]. Questi risultati suggeriscono che Schlafens dovrebbe essere ulteriormente studiato in termini di resistenza della cellula ospite ai virus che sfruttano favorevolmente le risposte al danno del DNA per garantire una replicazione efficiente.

ZIKV ha generato preoccupazione diffusa negli ultimi anni a causa della sua capacità di indurre anomalie alla nascita nei neonati e sindrome di Guillain-Barré negli adulti. Lo ZIKV può essere trasmesso sessualmente, sopravvivere nel sistema riproduttivo maschile [99] e, nelle femmine, passare la placenta per infettare il feto [100]. Sono disponibili informazioni limitate sugli effetti di ZIKV sulla salute riproduttiva e sulla fertilità. Dato che SLFN11 non è espresso nella placenta o nei testicoli [22], sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire se sia anche collegato alle infezioni prenatali e sessualmente trasmesse.

Il gene SLFN11 si è evoluto sotto ripetute selezioni positive nei primati [22]. Inoltre, l'efficienza antivirale di SLFN11 era più alta nelle specie di primati non umani, come gibboni e uistitì, ma meno efficace negli esseri umani e nelle specie di bonobo che sono evolutivamente vicine agli umani, indicando che gli effetti di SLFN11 sono diventati altamente specie-specifici. nel tempo [22]. SLFN11 è funzionale in assenza di infezione e riduce la produzione di proteine ​​da alcuni trascritti dell'ospite [18,93]. Ciò implica che SLFN11 può inibire la sintesi proteica da trascrizioni non ottimizzate per codone in generale, prestabilindo così un ambiente cellulare sfavorevole per la sintesi proteica virale.

I virus si sono evoluti in modi che contrastano i fattori di restrizione dell'ospite. Sebbene sia stata dimostrata una tendenza alla diminuzione delle proteine ​​​​SLFN11 nelle cellule infette da HCMV [101], gli antagonisti virali per SLFN11 non sono stati scoperti da molti anni. Tuttavia, l'effetto antivirale di SLFN11 e il suo meccanismo antagonista virale su HCMV sono stati recentemente dimostrati [102]. La proteina tardiva espressa RL1 di HCMV prende di mira SLFN11 per la degradazione del proteasoma ed è la prima scoperta di un antagonista virale di questo fattore di restrizione. In questo studio, è stato rivelato che il complesso cellulare CRL4 E3 ubiquitina ligasi è inoltre coinvolto nella degradazione di SLFN11 da parte di RL1 [102].

Anche se SLFN11 ha un impatto significativo sulla replicazione di HIV, WNV e ZIKV, questi virus possono ancora replicarsi nelle cellule che esprimono SLFN11. Rispetto ad altri flavivirus o all'HIV, la replicazione di DENV è significativamente ridotta dall'espressione di SLFN11 [21]. Ciò suggerisce che DENV è più suscettibile di altri virus agli effetti di SLFN11. Pertanto, ci si aspetterebbe che DENV manchi di un meccanismo antagonista per SLFN11, mentre WNV, ZIKV e HIV-1 possano possedere meccanismi antagonisti velati.

È stato riportato il meccanismo mediante il quale la fosforilazione di SLFN11 da parte della subunità catalitica G della fosfatasi 1 della proteina (PPP1CC) regola la capacità di scissione del tRNA di tipo II [103]. È ben noto che l'attività delle proteine ​​cellulari è regolata dalle chinasi virali [104]. Non è stata ancora trovata alcuna prova a sostegno dell'ipotesi che i virus regolino la fosforilazione di SLFN11 attraverso chinasi codificate dal virus o indirettamente attraverso chinasi di cellule ospiti, come PPP1CC. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare la possibilità che i virus sfruttino la fosforilazione proteica per aggirare l'attività antivirale di Schlafens, come è stato osservato per altri fattori di restrizione dell'ospite [105-112].

8.2. Ruoli di SLFN13 durante l'infezione da virus

L'analisi cristallografica ha rivelato che SLFN13 è una nuova classe di nucleasi tRNA/rRNA [24]. Inoltre, è stato anche riportato che SLFN13 aveva una funzione antivirale contro HIV e ZIKV inibendo la sintesi proteica attraverso l'attività nucleolitica, simile a SLFN11. Tuttavia, il determinante chiave della scissione del tRNA da parte di SLFN13, che blocca la sintesi proteica, è la struttura secondaria del tRNA e non è correlata con la sequenza dell'anti-codone [24], che sembra essere diversa dal meccanismo basato sull'uso del codone di SLFN11.

La sequenza del dominio N-terminale di SLFN13, necessaria per la funzione enzimatica, è conservata in altre proteine ​​di Schlafen. Tuttavia, specifici residui di amminoacidi caricati positivamente sono diversi. È stato confermato che alcuni membri della famiglia, come SLFN5 umano e Slfn1 di topo, non sono coinvolti nella scissione del tRNA [24]. Pertanto, è probabile che la distribuzione di residui amminoacidici caricati positivamente all'interno del dominio N-terminale possa determinare l'abilità e le tendenze selettive della scissione tRNA/rRNA nonché gli spettri antivirali per altri Schlafens.

È stato osservato che le infezioni da virus dell'influenza A (PR8) e B (Victoria) inducono l'espressione dell'mRNA di SLFN13 nelle cellule di adenocarcinoma polmonare umano A549 [19]. Questa induzione era più robusta nell'infezione mutante virale con deficienza di NS1-, presumibilmente a causa della capacità di NS1 di reprimere l'attivazione mediata da RIG-I del promotore dell'IFN [113]. Inoltre, l'esaurimento di SLFN13 ha aumentato lo sviluppo della placca del virus dell'influenza A e B, il che implica che SLFN13 promuove risposte antivirali a questi virus [19]. Tuttavia, non è noto se la funzione antivirale SLFN13 contro il virus dell'influenza sia correlata alla scissione di tRNA/rRNA. Pertanto, è necessario determinare se l'attività nucleolitica di Schlafen sia un meccanismo comune per la funzione antivirale mediata da Schlafen. L'assenza di un effetto antivirale di SLFN11 contro un virus con un genoma di RNA a filamento singolo a senso negativo [21] suggerisce l'esistenza di un meccanismo indipendente dalla funzione del virus anti-influenzale di SLFN13.

8.3. Ruoli di SLFN14 durante l'infezione da virus

Sono state segnalate anche funzioni antivirali per SLFN14 e l'espressione è aumentata dall'infezione da influenza A [19]. L'esaurimento di SLFN14 ha limitato la sovraregolazione di IP-10, un importante ISG, a seguito dell'infezione influenzale. Questi risultati suggeriscono un possibile meccanismo mediante il quale SLFN14 riconosce il genoma dell'RNA virale, migliora il segnale mediato da RIG-I attivante e inibisce la replicazione dell'influenza [19]. Tuttavia, è necessario confermare se SLFN14, come per le elicasi, come DDX1 o RIG-I, rileva veramente il genoma virale [114]. SLFN14 ritarda la traslocazione nucleare della nucleoproteina NP. La traslocazione nucleare ritardata di NP può compromettere la replicazione virale compromettendo il trasporto nucleare della ribonucleoproteina virale.

Oltre ai suoi effetti sui virus a RNA, è stato dimostrato che SLFN14 possiede anche attività antivirale contro i virus a DNA, come il virus varicella-zoster (VZV). L'infezione da VZV induce l'espressione di SLFN14 e inibisce la produzione di antigeni virali nelle cellule che sovraesprimono SLFN14 [19]. Sebbene si presuma che il meccanismo antivirale di SLFN14 contro virus a RNA e virus a DNA sia distinto, per un'analisi più dettagliata del meccanismo sono necessarie ulteriori ricerche sul presunto dominio dell'elicasi di SLFN14 e sull'associazione della segnalazione IFN mediata da RIG-I. Inoltre, poiché i tipi di cellule che esprimono SLFN14 sono molto limitati o il livello di espressione è basso [115], resta da valutare la vera funzione di SLFN14 nelle cellule infettate da virus.

È stato scoperto che SLFN14 ha attività endonucleasica associata al ribosoma e può degradare tRNA, rRNA e mRNA [90]. Non c'è specificità di sequenza o specificità di struttura preferita nella scissione dell'RNA, e questa attività enzimatica è strettamente Mg2 plus - e Mn2 plus -dipendente e ATP-indipendente [90]. Tuttavia, solo la versione corta troncata C-terminale di SLFN14 mostrava attività enzimatica, mentre SLFN14 a lunghezza intera mancava di attività endonucleasica e non si legava ai ribosomi [90]. Questa caratteristica sembra essere un modo per mantenere l'integrità degli RNA cellulari. Poiché la proteina SLFN14 è presente a bassi livelli nella maggior parte delle cellule e si verifica nel nucleo, uno stato precursore inattivo simile alla caspasi può proteggere gli RNA cellulari dall'attività endonucleasica non specifica. Le infezioni virali inducono l'espressione di SLFN14 come quella dell'RNase L [116] e può partecipare alla clearance dell'RNA cellulare totale per inibire la riproduzione virale. Tuttavia, è ancora necessario dimostrare che SLFN14 viene elaborato nella forma attiva dopo l'infezione o in determinati ambienti.

8.4. Ruoli di SLFN5 durante l'infezione da virus

Nelle cellule umane, SLFN5, insieme a SLFN11, è la proteina della famiglia Schlafen più abbondante [18]. SLFN5 è un membro nucleare della famiglia Schlafen, che è stata collegata alla proliferazione e differenziazione delle cellule immunitarie [28,117].

Gli studi riportano che il virus dell'influenza, il WNV e l'infezione da rinovirus determinano un aumento dell'espressione di SLFN5 [37,118,119]. Tuttavia, la funzione di SLFN5 contro questi virus non è stata studiata e, a differenza di SLFN11, è stato stabilito sperimentalmente che SLFN5 non ha attività antivirale contro l'infezione da HIV [18]. Una recente indagine su SLFN5 ha rivelato un'azione antivirale e un meccanismo contro HSV-1, un virus con un genoma di DNA a doppio filamento [20]. In quello studio, i fattori dell'ospite associati al DNA dell'HSV-1 sono stati isolati utilizzando una tecnica di proteomica chiamata Isolation of Proteins On Nascent DNA (iPOND), che identifica le proteine ​​che si accumulano sul DNA di nuova sintesi [120-122]. Applicata all'infezione da HSV-1 con virus wild-type e mutanti, questa tecnica ha rivelato che l'SLFN5 subisce una degradazione proteasomica a seguito dell'ubiquitinazione accelerata da parte della proteina virale ICP0.

L'ICP 0 della proteina immediato-precoce {{0}} dell'HSV facilita la trascrizione del gene virale e la riattivazione del virus dalla latenza. L'ICP0 presenta un dominio ubiquitina ligasi dell'ubiquitina E3 che antagonizza le difese dell'ospite attraverso la degradazione proteasomica dei fattori antivirali intrinseci dell'ospite [123,124]. Il DNA di HSV-1 è stato trovato associato a diversi bersagli di degradazione dell'ICP{{10}}, che hanno anche dimostrato di inibire la produzione di geni virali e/o l'attivazione di segnali cellulari antivirali [124 ]. Sebbene studi precedenti abbiano identificato i substrati ICP0 come fattori di restrizione, il meccanismo per la soppressione dell'espressione genica virale non è completamente compreso. In questo recente studio, è stato confermato biochimicamente che ICP0 specificamente ubiquitinato e degradato SLFN5 attraverso il proteasoma [20].

È stato riscontrato che l'interazione diretta tra ICP{{0}} e SLFN5 avviene tramite il dominio C-terminale esteso di SLFN5, una regione che è assente in SLFN11, che non era destinata al degrado. La regione C-terminale di SLFN5 contiene una regione intrinsecamente disordinata, una caratteristica frequente delle proteine ​​cellulari legate da fattori virali, come ICP0 [125]. L'effetto antivirale di SLFN5 su HSV-1 è osservato più chiaramente nei virus mutanti privi dell'attività della ligasi E3 di ICP0 rispetto ai virus wild-type. Le osservazioni secondo cui HSV-1 prende di mira SLFN5 [20] e HCMV prende di mira SLFN11 [102] suggeriscono che la degradazione mediata dal proteasoma potrebbe essere una strategia virale più comune utilizzata per antagonizzare la restrizione di Schlafen.

È stato proposto che il meccanismo antivirale di SLFN5 si leghi al DNA virale e inibisca il caricamento dell'RNA polimerasi II sui promotori del gene virale [20]. Inoltre, è stato dimostrato che, a differenza di altri Schlafen, non ha influenzato la degradazione dell'mRNA. Sebbene la presunta attività dell'elicasi possa essere il meccanismo mediante il quale SLFN5 reprime la trascrizione del gene del DNA virale, il motivo dell'elicasi Walker A di SLFN5 non influisce sulla sua funzione antivirale [20]. SLFN5 non sembra avere alcuna specificità di sequenza del DNA. L'esame del legame SLFN5 al promotore e alle regioni del corpo genico non ha rivelato alcuna preferenza apparente; tuttavia, c'era una notevole tendenza a legarsi maggiormente al DNA virale rispetto al DNA cellulare [20]. Un recente studio sulla struttura di SLFN5 ha dimostrato un'elevata affinità per il DNA a doppio filamento e ha identificato i residui coinvolti nel legame dell'acido nucleico [31]. Sebbene SLFN5 leghi il tRNA, non condivide l'attività endoribonucleasica riportata per altri Schlafen [31]. È stato anche dimostrato che SLFN5 ha una preferenza per il legame al DNA libero rispetto al DNA legato al nucleosoma [31]. Forse la facilità di accesso al DNA virale eucromatico nell'ambiente di infezione litica può contribuire al legame selettivo al DNA genomico virale [126].

L'interazione tra SLFN5 e il DNA virale è stata rilevata sia per i genomi virali in arrivo sia per i genomi virali in replicazione attiva nei compartimenti di replicazione virale [20]. Anche la proteina PML ospite, un noto fattore di restrizione HSV-1, nonché un substrato ICP0, accede al DNA virale in ingresso e inibisce la trascrizione del gene virale [127-130]. Sebbene siano necessari ulteriori studi biochimici, la degradazione mediata da ICP0- di SLFN5 sembra essere meno efficiente della degradazione di PML [20]. Immediatamente dopo l'infezione, la maggior parte del DNA dell'HSV-1 è circondata dalla proteina PML; tuttavia, quando ICP0 viene espresso, la PML viene rapidamente eliminata e il DNA virale viene nuovamente intrappolato dalla proteina SLFN5 [20].

Ciò suggerisce che PML e SLFN5 possono lavorare in modo cooperativo per creare un ambiente sfavorevole per l'espressione genica virale. Pertanto, il ruolo di SLFN5 può essere una seconda linea di difesa a supporto della funzione antivirale della PML (Figura 3). L'osservazione che SLFN5 regola le risposte immunitarie ed è anche preso di mira da ICP0, suggerisce che potrebbe far parte di un percorso immunitario "autoprotetto" per monitorare l'infezione. La degradazione di SLFN5 da parte di ICP0 potrebbe quindi innescare l'attivazione di risposte immunitarie secondarie. Questa ipotesi di guardia è stata recentemente suggerita per MORC3, un altro obiettivo dell'ICP0 [131]. Sono necessari ulteriori studi per comprendere le connessioni tra SLFN5 e altri regolatori dell'infezione da HSV-1.

Una recente analisi del trascrittoma unicellulare dell'HSV-1 ha rivelato che il reclutamento della -catenina nel compartimento di replicazione virale è necessario per l'espressione genica dell'HSV-1 [132]. È noto che SLFN5 inibisce la migrazione e la proliferazione cellulare inibendo l'espressione della catenina [133,134], il che implica che SLFN5 potrebbe anche influenzare indirettamente l'espressione del gene HSV-1.

Anche se SLFN5 non ha attività antivirale contro i retrovirus, ha un effetto antivirale contro HSV-2, un alphaherpesvirinae vicino all'HSV-1. È interessante notare che i risultati per betaherpesvirinae HCMV differivano a seconda dello stadio dell'infezione [20]. Entro le prime 24 ore dopo l'infezione, l'esaurimento di SLFN5 promuove l'espressione di trascrizioni geniche immediate e precoci virali; tuttavia, questo è invertito nella fase tardiva, con conseguente ridotta espressione di questi geni virali in assenza di SLFN5. Di conseguenza, la resa di replicazione dell'HCMV è leggermente ridotta nelle cellule carenti di SLFN5-. Una differenza tra HSV-1 e HCMV è il decorso temporale dell'infezione, con la replica di HSV-1 molto più veloce di HCMV.

Poiché SLFN5 inibisce la trascrizione ISG mediata da STAT1- [65], la deplezione di SLFN5 può comportare un aumento della segnalazione ISG, che riduce la replicazione di HCMV. In effetti, l'abbattimento di SLFN5 ha portato a livelli più elevati di espressione di ISG15, che sono aumentati ulteriormente dopo l'infezione da HCMV [20]. Di conseguenza, SLFN5 è direttamente coinvolto nella riduzione dell'espressione genica virale precoce e sembra avere un effetto distinto sull'HSV-1 nelle fasi successive. Un altro virus a DNA, l'adenovirus, non è stato influenzato da SLFN5 e l'infezione virale non ha provocato la degradazione della proteina SLFN5 [20]. Insieme, questi dati suggeriscono la specificità dell'attività antivirale in tutta la famiglia delle proteine ​​Schlafen, simile a quanto osservato per altre famiglie di fattori di restrizione dell'ospite.

9. Conclusioni e prospettive future

Negli ultimi anni, la ricerca continua e approfondita sulla famiglia Schlafen ha compiuto progressi significativi verso il chiarimento dei ruoli delle proteine ​​Schlafen. Studi attuali hanno dimostrato che le proteine ​​di Schlafen svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione sia della risposta immunitaria che del ciclo cellulare. Alcune di queste proteine ​​sono associate alla suscettibilità al trattamento del tumore e alla resistenza ai farmaci [13-15,135]; pertanto, la funzione biologica delle proteine ​​della famiglia Schlafen nelle cellule tumorali fornisce nuovi metodi e idee per il rilevamento e il trattamento del tumore. Inoltre, le proteine ​​Schlafen mostrano un effetto inibitorio relativamente ampio sui retrovirus attraverso la modulazione dell'RNA per inibire la traduzione. Le proteine ​​​​di Schlafen sono state anche implicate nell'infezione virale indirettamente tramite la segnalazione dell'interferone. La scoperta di un meccanismo per l'inibizione diretta dell'espressione genica virale attraverso il legame di SLFN5 al DNA virale nel nucleo ha evidenziato la potenziale diversità nei meccanismi antivirali della famiglia Schlafen.

Numerose scoperte fino ad oggi dimostrano che la famiglia Schlafen ha un ruolo in una varietà di risposte cellulari, compreso lo sviluppo delle cellule immunitarie e l'immunità intrinseca/innata. Questa famiglia di proteine ​​è, senza dubbio, un obiettivo importante per il trattamento del cancro, così come la ricerca per comprendere e prevenire le infezioni virali. Tuttavia, gli studi funzionali sulle proteine ​​Schlafen sono ancora agli inizi e restano da risolvere molte questioni importanti. Sebbene la famiglia Schlafen condivida diversi domini simili, mostrano differenze funzionali. Queste distinzioni implicano che i membri della famiglia Schlafen conferiscano specificità alle loro attività antivirali, evidenziando l'importanza dello studio delle proprietà strutturali e dei meccanismi funzionali.

Fortunatamente, le strutture sono state determinate per Slfn13 di ratto [24] e SLFN5 umano [31], fornendo informazioni per studi in corso sulle proteine ​​​​della famiglia Schlafen. Inoltre, i limiti degli esperimenti sugli animali per l'applicazione clinica devono essere superati. La famiglia Schlafen ha mostrato una rapida tendenza evolutiva in diversi roditori e il grado di conservazione tra i geni Schlafen roditori e umani non è elevato. Ad esempio, SLFN5 e SLFN11 sono i più abbondanti e altamente studiati in varie cellule, ma la somiglianza tra topi e umani di SLFN5 è solo del 59% basata sull'identità della sequenza di amminoacidi e non esiste un ortologo SLFN11 nei topi. SLFN5 e SLFN14 sono gli unici ortologhi condivisi tra topi e umani (Figura 1). Pertanto, è necessario sviluppare una nuova piattaforma, come i modelli di organoidi, che possano sostituire gli studi in vivo.

Date le diverse funzioni delle proteine ​​della famiglia Schlafen, ci si aspetta che varie proteine ​​partner di legame nella cellula svolgano un ruolo nella loro regolazione. Sebbene non sia stato pubblicato alcun rapporto sui risultati di un approccio proteomico globale all'interattoma, è fondamentale scoprire e studiare il ruolo dei partner di legame come fattori che differenziano la funzione e la regolazione dell'attività intracellulare delle proteine ​​della famiglia Schlafen. Lo studio delle associazioni tra il livello di espressione di Schlafen e la prognosi del cancro può essere applicato alla ricerca o al trattamento del tumore mediato da virus utilizzando vettori virali. Nonostante il loro nome, il campo Schlafen è tutt'altro che assonnato. Gli studi in corso forniranno importanti informazioni sulla biologia dei virus e dei tumori e suggeriranno modi in cui le loro attività uniche possono essere sfruttate per applicazioni terapeutiche.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, ETK e MDW; scrittura: preparazione della bozza originale, ETK; scrittura: revisione e modifica, MDW; visualizzazione, ETK Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questo lavoro è stato sostenuto dal programma di ricerca scientifica di base attraverso la National Research Foundation of Korea (NRF) finanziato dal Ministero dell'Istruzione (2021R1A2C1010313). MDW è stato sostenuto in parte da sovvenzioni del National Institutes of Health (AI115104 e NS082240) e fondi dal Children's Hospital di Philadelphia.

Ringraziamenti:

Ringraziamo Joe Dybas per i suoi commenti sul manoscritto.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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