Polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe marine; I chemiopreventivi New Age: una revisione completa

Riepilogo semplice: I polisaccaridi solfati sono potenti agenti chemioterapici o chemiopreventivi che hanno proprietà antitumorali aumentando l'immunità e guidando l'apoptosi in diverse linee cellulari tumorali. I polisaccaridi solfati hanno significativi potenziali antiossidanti e immunomodulatori, che contribuiscono alla loro efficacia preventiva sulla malattia con bassa citotossicità e risultati terapeutici di buona efficacia nel cancro attraverso la modulazione dinamica dell'apoptosi. Inoltre, può essere utilizzato come integratore alimentare o come trattamento adiuvante per il cancro.

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Astratto: I composti bioattivi derivati ​​dalle alghe marine vengono regolarmente impiegati per trattare le malattie umane. I polisaccaridi solfati sono potenti farmaci chemioterapici o chemiopreventivi da quando sono stati scoperti. Hanno mostrato proprietà antitumorali migliorando l’immunità e guidando l’apoptosi. Attraverso la modulazione dinamica delle vie critiche di segnalazione intracellulare, come il controllo della generazione di ROS e la preservazione dei processi essenziali di sopravvivenza e morte cellulare, i potenziali antiossidanti e immunomodulatori dei polisaccaridi solfati contribuiscono alla loro efficacia preventiva sulle malattie. I polisaccaridi solfati forniscono una bassa citotossicità e risultati terapeutici di buona efficacia attraverso la modulazione dinamica dell'apoptosi nel cancro. Comprendere il modo in cui i polisaccaridi solfati influenzano le cellule tumorali umane e il loro coinvolgimento molecolare nei percorsi di morte cellulare mostrerà un nuovo modo di chemioprevenzione. In questa recensione, è stato enfatizzato il significato dell'apoptosi e dei polisaccaridi solfati modulanti l'autofagia, nonché la direzione futura della nanoformulazione potenziata per una maggiore efficacia clinica. Inoltre, questa revisione si concentra sulle recenti scoperte sui possibili meccanismi dell'uso chemioterapico dei polisaccaridi solfati, sul loro potenziale come farmaci antitumorali e sui meccanismi d'azione proposti per guidare l'apoptosi in diverse neoplasie. A causa delle loro proprietà fisico-chimiche e biologiche uniche, i polisaccaridi solfati sono ideali per i loro ingredienti bioattivi, che possono migliorare la funzione e l’applicazione nella malattia. Tuttavia, esiste una lacuna nella letteratura riguardante le proprietà fisico-chimiche e le funzionalità dei polisaccaridi solfati e l'uso di sistemi di rilascio a base di polisaccaridi solfati nel cancro funzionale. Inoltre, gli studi preclinici e clinici riveleranno l'efficacia del farmaco contro il cancro.

Parole chiave: apoptosi; cancro; chemioprevenzione; polisaccaridi solfatati

1. Introduzione

L’attuale esplosione demografica globale e le alterate pratiche alimentari e di stile di vita sono considerati fattori critici per l’insorgenza della malattia. Numerose malattie causate da infezioni, insieme all’Alzheimer, al Parkinson, al diabete, al cancro e ad altri disturbi neurologici, rappresentano un grave rischio per la durata della vita umana [1]. Il cancro, un insieme di numerosi problemi patologici causati dalla crescita incontrollata delle cellule, ha effetti dannosi sull’assistenza sanitaria individuale [2]. Secondo le stime del 2019, esistono più di 200 tipi di cancro mortali che causano più di 9,6 milioni di morti ogni anno in tutto il mondo [3]. Le principali cause di morte sono il cancro della pelle, dello stomaco, della mammella, del polmone, della prostata e del colon-retto [4]. I casi di mortalità nelle nazioni a basso e medio reddito sono documentati in circa il 70% dei casi [5]. Sulla base di studi epidemiologici, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha previsto 9,6 milioni di decessi correlati al cancro e 18 milioni di nuovi casi nel 2018 [6]. Diversi sistemi omeostatici vengono interrotti dalla proliferazione incontrollata delle cellule tumorali che portano alla loro invasività e metastasi a causa di cambiamenti genetici [7]. I metodi di trattamento del cancro comprendono la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e l’immunoterapia; la chemioterapia è quella più frequentemente utilizzata [7–9]. La chemioterapia è un trattamento antitumorale comune ed efficace che danneggia diversi organi importanti causando citotossicità sia nelle cellule cancerose che in quelle non cancerose [10]. La tolleranza ai farmaci è la principale preoccupazione nel trattamento del cancro al fine di eliminare gli effetti collaterali e le reazioni gravi [11,12]. Pertanto, è fondamentale sviluppare e cercare farmaci antitumorali con minori effetti collaterali e maggiore tolleranza. La chemioterapia a volte crea un ambiente sfavorevole e un danno irreversibile agli organi che circondano il sito bersaglio. Inoltre, la clemenza cellulare nei confronti dei farmaci pone ulteriori difficoltà terapeutiche. Pertanto, è auspicabile trovare nuovi agenti terapeutici con bassi effetti collaterali per far fronte a tutte le condizioni avverse [13]. I composti bioattivi presenti in natura utilizzati come farmaci hanno una varietà di applicazioni terapeutiche [14–18]. Inoltre, la maggior parte dei farmaci sono composti naturali o equivalenti sintetici [19]. A causa della loro varia composizione chimica e biodisponibilità, i prodotti naturali marini (MNP) sono stati recentemente studiati per il loro potenziale come candidati terapeutici [20-25]. La biodiversità algale è abbondante negli ambienti marini e di acqua dolce e contribuisce alla formazione dei principali metaboliti bioattivi [24,26–36]. Le alghe si trovano sia nell'acqua dolce che nell'acqua salata e svolgono un ruolo significativo nel preservare l'ecologia e la biodiversità degli ecosistemi marini [37,38]. Proprietà anticoagulanti, antitumorali, antidiabetiche, antivirali, immunomodulatorie, antiangiogeniche, antinfiammatorie, antiadesive e anti-neurodegenerative dell'uso di polisaccaridi solfati come potenziali agenti terapeutici [39-44]. Fucoidan, porfirina, carragenina e ulvano sono polisaccaridi solfati spesso estratti da alghe brune, rosse e verdi e contengono gruppi solfato che possono fungere da diligenze terapeutiche contro molte neoplasie [45–47]. Si prevede che i polisaccaridi solfati vengano utilizzati come agenti farmacologici chemioterapeutici nella pratica clinica grazie alla loro enorme varietà strutturale e alla robusta capacità antiossidante [48]. Inoltre, il suo elevato assorbimento, i costi di mantenimento economici, la migliore produzione e l’uso come integratori alimentari lo rendono un farmaco chemioterapico più ricercato [49]. Precedenti rapporti hanno discusso le proprietà antitumorali dei polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe [50-52]. Tuttavia, il meccanismo esatto non è stato completamente compreso o discusso. Inoltre, non vengono discussi i bersagli farmacologici specifici del contesto, i sottotipi di cancro e il microambiente tumorale [52-54]. La presente forma del manoscritto discute il coinvolgimento meccanicistico di questi polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe nell'induzione delle vie di morte cellulare. È stata discussa anche la terapia monofarmaco specifica multi-bersaglio tenendo presente l’eterogeneità del tumore. L'analisi sistematica dell'origine e la panoramica meccanicistica dei percorsi regolatori dei polisaccaridi solfati utilizzati nella prevenzione del cancro sono gli argomenti principali di questa revisione. Per comprendere l’intervento terapeutico nel contesto della prevenzione del cancro, ci siamo concentrati anche sulla complessità chimica e sulle fonti dei polisaccaridi solfati. I futuri usi clinici e di nano-somministrazione di farmaci sono suggeriti da questa revisione, che tiene conto anche della potenziale funzione dei polisaccaridi solfati nella prevenzione del cancro.

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2. Ruolo intricato dell'apoptosi nel trattamento del cancro: la morte cellulare programmata

Comprendere la patogenesi delle malattie causate dalla disfunzione dell'apoptosi richiede la comprensione dei meccanismi dell'apoptosi. La creazione di farmaci che mirano specificamente ai geni o ai percorsi apoptotici può trarne vantaggio. Poiché funzionano sia come iniziatori che come esecutori, le caspasi sono parti essenziali del meccanismo dell'apoptosi. Esistono tre percorsi distinti attraverso i quali le caspasi possono essere attivate. Intrinseco (o mitocondriale) ed estrinseco sono i due percorsi di inizio dell'apoptosi più frequentemente discussi (o recettori della morte) (Figura 1). Entrambi i percorsi alla fine portano alla fase di esecuzione dell'apoptosi, che è un percorso comune. La via intrinseca del reticolo endoplasmatico è una terza via di inizio meno conosciuta [55].

Figura 1. Ruolo dell'apoptosi nel trattamento del cancro

Durante la fase di esecuzione dell'apoptosi vengono attivate numerose caspasi. Caspase 9 media la via intrinseca, mentre Caspase 8 media la via estrinseca. Sia la via intrinseca che quella estrinseca convergono sulla caspasi 3 per completare l'apoptosi. L’apoptosi nucleare è causata dalla degradazione dell’inibitore della deossiribonucleasi attivato dalla caspasi da parte della caspasi 3 [56]. Inoltre, le proteine ​​chinasi, le proteine ​​citoscheletriche, le proteine ​​di riparazione del DNA e le subunità inibitorie dell'endonucleasi vengono scisse dalle caspasi a valle. Inoltre, influenzano il citoscheletro, il ciclo cellulare e le vie di segnalazione, che aiutano a modellare i cambiamenti morfologici specifici che avvengono durante l’apoptosi [56]. L'apoptosi è una morte cellulare programmata dipendente dall'energia caratterizzata da sanguinamento della membrana, contrazione della condensazione della cromatina citoplasmatica e disintegrazione nucleare. L’apoptosi è il processo mediante il quale le cellule muoiono senza causare infiammazione [57,58]. Inoltre, può essere avviato da meccanismi mediati dai mitocondri o da recettori di morte superficiali (DR; apoptosi estrinseca) (apoptosi intrinseca) [59-62]. Entrambi i percorsi provocano l'attivazione delle caspasi esecutive, che scindono molecole legate alle molecole strutturali e regolatrici della rete di cellule apoptotiche [46,63,64]. Dopo i fattori di stress patogeni, l’apoptosi è un meccanismo di morte cellulare che aiuta a mantenere l’omeostasi cellulare [65]. Le cellule maligne tipicamente subiscono una serie di mutazioni genetiche per sopravvivere agli stimoli patogeni. La resistenza all’apoptosi o la diminuzione dell’apoptosi promuovono la carcinogenesi [66-68]. Le cellule tumorali spesso evitano l’apoptosi riequilibrando l’equilibrio proteico pro e anti-apoptotico. Le cellule tumorali possono anche evitare l’apoptosi se la loro attività della caspasi è bassa e la loro segnalazione DR è compromessa [62,69,70]. Le proteine ​​della famiglia Bcl-2, un inibitore delle proteine ​​dell'apoptosi (IAP), p53, le caspasi boia e i DR sono spesso colpiti dalle cellule tumorali. Questi geni molecolari e i loro percorsi correlati sono fondamentali nelle terapie antitumorali perché causano la morte cellulare per apoptosi [71-75]. Viene illustrato il ruolo tipico dell'apoptosi nel trattamento del cancro (Figura 1).

3. Alghe marine: il principale contributore ai polisaccaridi solfatati

A causa della loro enorme biodiversità e del loro utilizzo come cibo e medicina tradizionale in tutto il mondo, si ritiene che le alghe marine siano una buona fonte di sostanze chimiche bioattive [76-78]. Sono stati studiati gli effetti terapeutici di una serie di sostanze chimiche bioattive derivate dalle alghe, dei loro estratti non trasformati e di polisaccaridi parzialmente purificati su una serie di malattie umane [54,79,80]. Le loro qualità antiossidanti aiutano la capacità dei fitoprodotti ricavati dalle alghe di resistere alle malattie. Le alghe brune contengono vari polisaccaridi fisici e funzionalmente distinti, inclusi acidi alginici e fucoidani [81,82]. Nella biotecnologia, nella medicina e nella preparazione degli alimenti vengono spesso utilizzati i polisaccaridi solfati [83,84]. Polifenoli, amminoacidi liberi, sostanze contenenti iodio, vitamine e lipidi isolati dalle alghe marine sono esempi di metaboliti a basso peso molecolare utilizzati nella lavorazione degli alimenti e in medicina [81,85]. I polisaccaridi solfatati sono fisiologicamente attivi, altamente ramificati, diversi dalla composizione monosaccaridica e hanno un peso molecolare più elevato. Lunghe catene di molecole di zucchero collegate compongono il fucoidano, che è decorato con gruppi solfato [86]. La capacità dei polisaccaridi solfati di combattere molte neoplasie è principalmente attribuita alla loro capacità antiossidante [87-89]. È noto che i polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe marine sono efficaci farmaci antitumorali. Le alghe contengono una varietà di polisaccaridi solfati. In base alla loro composizione chimica, i polisaccaridi sono classificati come Galati e xilani solfati, polisaccaridi dell'acido solforico (generalmente presenti nelle alghe verdi). Le alghe brune contengono anche fucoidano [90]. Le alghe rosse contengono spesso agar, carragenina, xilani e florideano. Diversi polisaccaridi solfatati di alghe potrebbero essere utilizzati come candidati terapeutici per affrontare una varietà di disuguaglianze nella salute umana [91]. I galattani solfati noti come carragenini sono spesso utilizzati nelle industrie alimentari e farmaceutiche. le fibre solubili, come i fucani, si trovano nelle alghe brune. D’altra parte, le alghe rosse sono abbondanti in fibre solubili come xilani, amido della Florida e galattani solfati (agar e carragenina) [92]. Le alghe verdi contengono anche xilosio, galattosio, acidi uronici, arabinosio e ramnosio, nonché mannani, xilani, amido e polisaccaridi con gruppi ionici solfato. Esistono molti tipi di fibre solubili e insolubili nei polisaccaridi [93,94]. Rispetto al loro peso secco, le alghe forniscono una percentuale più significativa di fibre alimentari (tra il 25% e il 75%) rispetto a quelle presenti in frutta e verdura [95]. Il consumo di fibre alimentari provenienti dalle alghe ha molti effetti positivi sulla salute poiché agisce come agente antitumorale, antitumorale, anticoagulante e antivirale. Nelle macroalghe brune, i polisaccaridi solfati sono ampiamente distribuiti nelle pareti cellulari [80]. Tra le altre azioni biologiche, i polisaccaridi solfati agiscono come agente antiossidante, antinfiammatorio, anticoagulante, antitumorale, antivirale, antidiabetico e antitrombotico. Alterano anche il sistema immunitario umano [7]. Inoltre, il fucoidan, che è ricco di alghe brune ed è la seconda fonte più grande di polisaccaride solfato, promuove il metabolismo intestinale nella salute umana [94].

La complessità strutturale dei polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe marine

La ricerca si sta concentrando sempre più sui polisaccaridi, che si trovano nelle alghe e hanno proprietà antitumorali, antiossidanti, anticoagulanti e antinfiammatorie [7,96]. I polisaccaridi sono grandi molecole classificate da un'unità monomerica come omopolisaccaridi, omoglicani, eteropolisaccaridi o eteroglicani. I polisaccaridi sono classificati anche in base all'origine delle alghe marine come marroni, rossi, verdi o blu. Il fucoidan (un polisaccaride solfato), è il componente principale delle alghe brune. Agar, xilani, carragenine, amido della Florida (glucano che assomiglia all'amilopectina), galattano solfato idrosolubile e porfirina sono alcuni prodotti a base di alghe rosse. Le alghe verdi contengono galattani solfati, xilani e polisaccaridi. Le alghe contengono una varietà di polisaccaridi, con alcuni generi – tra cui Ascophyllum, Porphyra e Palmaria – contenenti fino al 76% di polisaccaridi in peso secco [97].

4. Attività di prevenzione delle malattie dei polisaccaridi solfati: i proiettili magici

Numerosi studi hanno dimostrato che l’attività biologica dei polisaccaridi è influenzata dal loro peso molecolare, dallo stato conformazionale, dalla composizione chimica e dalle connessioni glicosidiche [98]. Comprendere la relazione tra peso molecolare e proprietà essenziali, come la viscosità dei polisaccaridi, la conformazione, la solubilità in acqua e altre, è importante nel cancro [99,100]. Le porfirine con un peso molecolare inferiore (LMW) hanno proprietà antiossidanti più potenti [101,102]. Poiché il porfirano ha una massa molecolare media inferiore, ha un’attività di eliminazione dei ROS più significativa [103]. Inoltre, il sottoprodotto dell’idrolisi acida della porfirina, l’oligoporfirina, ha il potenziale sia di prevenire che di curare numerosi tumori. Una dose di esposizione alle radiazioni più elevata e una porfirina con un peso molecolare inferiore erano necessarie perché le radiazioni gamma danneggiavano la risposta antitumorale della porfirina derivata da P. yezoensis [45]. Contrariamente a ricerche precedenti che sostenevano che la porfirina a basso peso molecolare avesse un’attività antitumorale più potente, la porfirina ha inibito le linee cellulari tumorali HeLa e Hep3B in modo più potente rispetto ai prodotti degradati. La composizione del monosaccaride o del solfato non è cambiata in modo significativo [100]. Pertanto, la ricerca futura dovrebbe concentrarsi su come sono correlati il ​​peso molecolare della porfirina e la sua attività antitumorale. Nelle nazioni asiatiche come Giappone, Cina, Tailandia e Corea del Sud, le alghe commestibili sono apprezzate come fonte di cibo sano. La lotta contro il cancro richiede l’uso di polifenoli, terpeni, ficobiliproteine, carotenoidi, florotannini, pigmenti e polisaccaridi [104]. Gli antiossidanti presenti nelle proprietà antitumorali delle alghe aiutano a fermare la diffusione del cancro. Man mano che il cancro progredisce, gli antiossidanti sono cruciali perché inibiscono la crescita del tumore senza causare citotossicità [105]. Ad esempio, un modello murino di sarcoma 180 è stato trattato con successo con un polisaccaride solfato immunostimolante estratto da Champia feldmannii senza citotossicità [106]. I polisaccaridi della Gracilaria lemaneiformis hanno indotto la proliferazione degli splenociti, la fagocitosi dei macrofagi e l'inibizione del tumore. I topi con trapianti di cellule di epatoma H22 avevano livelli più elevati di linfociti T IL-2 e CD8+ nel sangue [107]. Un polisaccaride solfato derivato da C. feldmannii ha mostrato efficacia antitumorale nei topi svizzeri in vitro e in vivo. L’aumento della produzione di anticorpi specifici per OVA migliora l’immunità [106]. Le proprietà antitumorali dei fucoidani sono state confermate in una varietà di tumori, inclusi quelli dello stomaco, della mammella, del polmone e del fegato [7]. Il fucoidan ha ricevuto più attenzione della porfirina e di altri polisaccaridi solfati. I polisaccaridi solfatati delle alghe verdi, brune e rosse hanno suscitato molto interesse in questo contesto a causa delle loro proprietà antitumorali. Le caratteristiche fisico-chimiche dei diversi polisaccaridi solfati e il loro ampio spettro di potenziale terapeutico (Tabella 1) guideranno questa ricerca. Sono state riportate alcune proprietà fisico-chimiche dei polisaccaridi solfati, tra cui la solubilità ionica, la reticolazione, la biocompatibilità, la non tossicità, le proprietà reologiche e la biodegradabilità [108-110]. Queste proprietà sono caratteristiche importanti dei polisaccaridi solfatati che hanno suscitato molto interesse nella loro applicazione. Le proprietà primarie del Fucoidan sono la reticolazione ionica e la solubilità [109]. I polisaccaridi solfati solubili in acqua facilitano lo sviluppo del fucoidan e di altri sistemi di rilascio basati su molecole caricate positivamente. I gruppi solfato caricati negativamente del Fucoidan, ad esempio, potrebbero essere in comune con i gruppi ammonio del chitosano per formare nanoparticelle, idrogel e pellicole commestibili per la somministrazione nutraceutica [111,112]. La non tossicità è una proprietà importante oltre alla reticolazione ionica e alla solubilità. Fatto salvo quanto affermato in precedenza, la biodegradabilità e la biocompatibilità sono fattori critici nel facilitare l'uso dei polisaccaridi solfati nei sistemi terapeutici e di somministrazione di farmaci. I ricercatori si sono recentemente interessati ai polisaccaridi solfati per la loro eccellente biocompatibilità e biodegradabilità. La biodegradabilità dei polisaccaridi solfati può aumentare la biodisponibilità e l’efficacia di rilascio degli ingredienti bioattivi. La depolimerizzazione e la purificazione possono generalmente aumentare la biodegradabilità dei polisaccaridi solfatati diminuendone il peso molecolare, ma questo metodo è troppo costoso per essere ampiamente utilizzato [113].

Tabella 1. Le caratteristiche fisico-chimiche dei polisaccaridi solfatati e il loro potenziale terapeutico con altre funzioni.

Polisaccaridi solfatati derivati ​​dalle alghe modulatrici dell'apoptosi

Come farmaci antitumorali, antiangiogenici e antinfiammatori, i polisaccaridi solfati hanno una varietà di effetti biologici [43,114]. I polisaccaridi solfati isolati da diversi habitat marini sono stati ampiamente studiati e si sono rivelati efficaci mediatori antitumorali contro varie linee cellulari tumorali modulando numerosi percorsi di sopravvivenza cellulare e inducendo l’apoptosi [43,46]. Pertanto, i polisaccaridi solfatati isolati da varie alghe verdi, brune e rosse provenienti da vari habitat marini sono stati ampiamente studiati per la loro capacità di regolare dinamicamente i percorsi di morte cellulare. Questi polisaccaridi sono efficaci agenti antitumorali perché modulano numerosi percorsi di sopravvivenza cellulare e inducono l’apoptosi. I polisaccaridi solfati sono ampiamente utilizzati nelle terapie contro il cancro e nella medicina di precisione per sviluppare farmaci di prossima generazione. Alghe verdi: le alghe verdi, note anche come Chlorophyta, sono un gruppo influente di alghe marine che sono una fonte di polisaccaridi [115]. Tuttavia, i polisaccaridi della parete cellulare delle alghe verdi hanno ricevuto meno attenzione rispetto ai polisaccaridi delle alghe rosse (agaran e carragenina) e brune (fucoidano) [96]. Tuttavia, lo studio dei polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe verdi ha suscitato l'interesse della comunità scientifica negli ultimi anni, principalmente a causa della loro diversità strutturale e delle proprietà biologiche e fisico-chimiche [116]. Inoltre, a causa della loro varietà di legami glicosidici che danno luogo a strutture ramificate e gruppi solfato attaccati con varie distribuzioni speciali, i polisaccaridi solfati sono i candidati più bioattivi e promettenti [117]. Gli Ulvan sono polisaccaridi solfati solubili in acqua e derivati ​​dalle pareti cellulari delle alghe verdi. Sono presenti in piante appartenenti ai generi Ulva, Enteromorpha, Monostroma, Caulerpa ed altri. Sono costituiti da porzioni disaccaridiche ripetitive come il ramnosio solfato e l'acido uronico (glucuronico o iduronico). I glicosaminoglicani, presenti nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi animali, hanno una struttura paragonabile a quella delle porzioni disaccaridiche di Ivan. Alcuni hanno anche visibili residui di xilosio (Figura 2) [118]. L'altamente piruvato 1,3-D-galattano solfato del Codium spese e un polisaccaride simile ad esso del Codium è il thmocladium sono altri due tipi di polisaccaridi presenti nelle alghe verdi [119,120]. Sono stati scoperti anche -D-mannani solfati, come quelli isolati dal Codium vermilara [121]. La struttura molecolare del polisaccaride van solfato è visualizzata nella Figura 2.

Figura 2. La struttura molecolare di Ivan è disegnata in ChemDraw 12.0 Ultra.

Recentemente è stato scoperto che i polisaccaridi solfatati isolati da varie alghe verdi tropicali hanno proprietà antiossidanti e antiproliferative. Dopo 72 ore di incubazione, la proliferazione delle cellule HeLa è stata ridotta dal 36,3% al 58,4% dal polisaccaride isolato da Caulerpa prolifera [122]. Due frazioni polisaccaridiche della Caulerpa racemosa, un'alga verde, hanno mostrato attività antitumorale alla dose di 100 mg/kg/giorno, con tassi di inibizione del tumore H22 trapiantato nei topi del 59,5–83,8% (48 ore) e del 53,9% (14 giorni ), rispettivamente [123]. Attraverso esperimenti in vivo e in vitro, è stato scoperto che le frazioni polisaccaridiche solfatate idrosolubili di Enteromorpha prolifera stimolano l'immunità. Questi polisaccaridi hanno aumentato significativamente la proliferazione degli splenociti indotta da ConA e la produzione di citochine attraverso un’elevata espressione di m-RNA [124]. Ulvan dell'Ulva rigida ha stimolato la secrezione e l'attività dei macrofagi murini, ha aumentato l'espressione di COX-2 e NOS-2 e ha più che raddoppiato l'espressione di alcune citochine [125]. Gli ulvani di Ulva pertusa hanno stimolato la produzione di ossido nitrico e citochine causando poca citotossicità contro le cellule tumorali [126]. Sono stati pubblicati diversi studi sull’attività antiossidante di Ivan nell’epatite sperimentale indotta dalla D-galattosamina nei ratti [127,128]. I polisaccaridi derivati ​​dalle alghe verdi hanno potenti proprietà immunomodulatorie e antiossidanti, il che implica che potrebbero essere utilizzati per prevenire il cancro. L'attività antitumorale di Ulvan è stata recentemente scoperta in U. australis, U. lactuca, U. ohnoi e U. rigita [129]. Diversi studi hanno studiato la tossicità e la vitalità cellulare dell’ulvano per testare la sua attività antitumorale, in particolare per l’attività anti-cancro al seno, anti-colon e anti-cervicale [129-132]. Ulvan contiene polisaccaridi solfati che inibiscono la proliferazione del carcinoma epatocellulare e inducono l'apoptosi. Riducendo lo stress ossidativo, i polisaccaridi solfati proteggono il fegato dal danno indotto dal DNEA [133]. Inoltre, migliorano l’apoptosi, riducono lo stress ossidativo e l’infiammazione e rafforzano il sistema di difesa antiossidante nei topi trattati con DMBA [130]. Ulvan si è rivelato meno tossico per le cellule A459 e LS174 (IC50 > 200 mg/mL), ma era più efficace contro le cellule Fem-x e K562 (IC50 74,73 e 82,24 mg/mL, rispettivamente) quando è arrivato per prevenire una citotossicità moderata [134]. Con valori IC50 compresi tra 21 e 99 µg/mL, anche la ridotta crescita tumorale nelle cellule MCF-7 e HCT-116 [132] e i forti legami dei ligandi sembrano collegarlo ai polisaccaridi solfati [135]. Ulvan ha inibito la crescita del carcinoma epatocellulare (IC50 29.67 ± 2,87 µg/mL), del cancro al seno umano (IC50 25.09 ± 1,36 µg/mL) e del cancro cervicale (IC{{65 }}.33 ± 3,84 µg/mL) [131]. Tuttavia, la proliferazione o differenziazione delle cellule Caco-2 può essere inibita da polisaccaridi a basso peso molecolare (5000 Da), solitamente oligosaccaridi [129]. I polisaccaridi solfati hanno un effetto antiproliferativo, ma dipende dal tipo di cellula. I polisaccaridi solfati TP (precipitati in alcool) estratti dall'alga verde Codium Bernabei hanno mostrato una bassa citotossicità sulle linee cellulari HCT-116 e MCF-7 rispetto agli AP (precipitati in mezzi acidi). D'altra parte, le linee cellulari HL-60 hanno mostrato poca citotossicità quando esposte agli AP [51]. Grazie alla sua forte attività antiossidante, Enteromorpha spp. l'estratto ha effetti antiproliferativi sulle linee cellulari tumorali come Fem-x, A549, LS174 e K562 [136]. Inoltre, un diverso estratto con solvente dell’estratto di compressa di Enteromorpha induce attività antitumorale tramite apoptosi nelle linee cellulari di cancro orale Cal33 e FaDu [38]. Alghe brune: le alghe brune sono le fonti più promettenti di polisaccaridi solfati e hanno mostrato l’attività antitumorale più promettente contro varie linee cellulari tumorali. Viene visualizzata la tipica struttura polisaccaridica solfatata derivata dalle alghe brune (Figura 3). Si è scoperto che le cellule di cancro polmonare di Lewis (LCC) e le cellule di melanoma B16 sono sensibili al fucoidan isolato da Sargassum sp. [137]. Riduce la proliferazione cellulare e promuove l'apoptosi in modo dose-dipendente, come dimostrato dalle alterazioni morfologiche. I fucoidani di S. hemiphyllum hanno inibito la crescita del cancro al seno mediante la sovraregolazione di miR-29c e la sottoregolazione di miR-17-5p. Inoltre, era chiaro che dopo la somministrazione di fucoidano, la progressione dell'EMT veniva rallentata dall'amplificazione della E-caderina e dalla ridotta espressione della N-caderina. Inoltre, l’attivazione della via della fosfoinositide 3- chinasi/Akt ha promosso l’apoptosi nelle cellule del cancro al seno [138]. Il fucoidan di L. gurjanovae ha dimostrato un effetto antineoplastico nelle cellule epidermiche JB6 Cl41 del ratto ritardando la fosforilazione dell'EGFR. Controllava la segnalazione c-jun indotta da EGF e inibiva l'azione della proteina attivatrice -1 (AP-1) [139].

figura 3. La struttura molecolare di diversi tipi di polisaccaridi solfati come il fucoidan, con potenziali effetti terapeutici, è disegnata in ChemDraw 12.0 Ultra.

Il fucoidan derivato da F. vesiculosus ha inibito la proliferazione cellulare e arrestato il ciclo cellulare nelle cellule di cancro ovarico (ES2 e OV90). Ha anche prodotto ROS, che regolano l'apoptosi intrinseca. Sopprimendo le vie di segnalazione PI3K e MAPK, lo stress ER ha anche promosso l'apoptosi. Ha inoltre dimostrato effetti antitumorali sul carcinoma mucoepidermoide umano modificando le vie p-38 MAPK, ERK1/2 e JNK (MC3) [140]. Inoltre, ha ridotto la quantità di calcio nel citosol e nei mitocondri per favorire la morte cellulare per apoptosi. Tecniche di estrazione simili per il fucoidano prodotto da F. vesiculosus hanno mostrato un’efficacia antitumorale in vivo nel modello xenotrapianto di pesce zebra e Tg fli1 [141]. Nelle cellule HepG2 e HeLa G-63, il fucoidan del Fucus vesiculosus ha dimostrato una potente attività antitumorale. Si è scoperto che il fucoidan è più efficace nelle cellule tumorali del fegato umano (HepG2) [142]. Il fucoidan del Fucus vesiculosus ha aumentato le MMP, che hanno indotto l'apoptosi caspasi-3-dipendente nelle cellule umane di linfoma di Burkitt (HS-Sultan). Inoltre, dopo la somministrazione di fucoidan sono state osservate segnalazioni di morte cellulare apoptotica indipendente dalla caspasi nelle cellule HS-Sultan. Inoltre, il fucoidano ha impedito la fosforilazione delle vie ERK e GSK, entrambe necessarie per l’attivazione dell’apoptosi [143]. Il suo basso IC50 (34 µg/ml) ha attivato la pro-caspasi-3, la pro-caspasi-9 e la caspasi-3/7 mentre sottoregolava Bcl-2 nell'HCT{{28 }} celle [144]. La capacità delle proteine ​​anti-apoptotiche come Bcl-xl, Bcl-2 e Mcl-1 di causare apoptosi nelle cellule MDA-MB231 è stata inibita dal fucoidan a IC50 (820 µg/mL) [46]. La terapia con Fucoidan (IC50; 20 µg/mL) ha portato a una fluttuazione simile nell’espressione di Bad, Bcl-2, Bim, Bcl-xl e Bik nelle linee cellulari di cancro del colon [144]. Il fucoidan derivato da C. okamuranus è stato combinato con Con A e ha promosso l'apoptosi intrinseca mediante induzione della caspasi-3/7 nelle cellule HL60 [145]. Inoltre, la deplezione di glutatione e la produzione di NO sono stati mediatori significativi dell’apoptosi nelle cellule leucemiche umane, così come lo è stata l’attivazione di MEKK1, ERK1/2, MEK1 e JNK [146]. Il fucoidan da C. novaecaledoniae è stato estratto e utilizzato per indurre l'apoptosi intrinseca nelle cellule HeLa, MCF-7, MDA- MB-231 e HT1080. Questa apoptosi intrinseca era accompagnata da MMP, frammentazione del DNA, condensazione nucleare ed esternalizzazione della fosfatidilserina [147]. C. okamuranus fucoidan ha indotto l'apoptosi caspasi-dipendente nelle cellule U937 inducendo le vie della caspasi-3 e -7 [148]. Inoltre, ha migliorato l’immunità mediata dalle cellule del topo, i fagociti e la proliferazione delle cellule immunitarie nel modello in vivo [149].

benefici dell'integratore di cistance: aumentano l'immunità

Inoltre, nelle cellule normali dello stomaco (Hs 677. St), il fucoidan isolato da C. okamuranus ha ridotto il danno cellulare causato dal 5-fluorouracile (5- FU) [150]. In questo contesto, è stata osservata una significativa attività antiproliferativa nelle cellule MCF-7, senza citotossicità per le cellule epiteliali mammarie umane. Si è verificato un aumento dell'attività della caspasi-7, della caspasi-8 e della caspasi-9, della frammentazione del DNA internucleosomale e della condensazione della cromatina in entrambe le linee cellulari [151]. La terapia con fucoidan è stata segnalata anche per la morte cellulare caspasi-indipendente nella MCF-7 [152]. Le idrolisi aumentano il contenuto luminale di fucoidani, che è un potente mediatore chemiopreventivo del cancro del colon perché non digeriscono questi fucoidani [153]. La terapia con fucoidan (0–20 µg/mL) ha promosso la morte mitocondriale nelle cellule HT-29 e HCT116 tramite la regolazione della caspasi-3. Recentemente è stata segnalata anche l'apoptosi estrinseca nelle cellule HT-29 [144]. Le proprietà antitumorali del fucoidano a basso peso molecolare (LMWF; 6,5–40 kDa), del fucoidano ad alto peso molecolare (HMWF; 300–330 kDa) e del fucoidano a peso molecolare intermedio (IMWF; 110–138 kDa) di C. okamuranus sono state dimostrate in uno studio modello di ratto portatore di tumore con carcinoma del colon [154]. Il fucoidan (MW 5100 kDa) dell'U. pinnatifida ha indotto l'apoptosi nelle cellule di cancro alla prostata umana (PC-3) tramite l'induzione di ERK1/2 MAPK, l'inibizione di p38 MAPK e la via PI3K/Akt. Inoltre, la downregulation della via Wnt/-catenina ha favorito il progresso dell’apoptosi [155]. Fucoidan ha anche amplificato i percorsi p21Cip1/Waf nelle cellule PC-3. Inoltre, ha ridotto le proteine ​​E2F-1 legate al ciclo cellulare, aumentando al tempo stesso le vie Wnt/-catenina. L'attivazione di GSK-3 ha ridotto l'espressione di c-MYC e della ciclina D1, che hanno favorito l'attività antiproliferativa [156]. È stato scoperto che questi fucoidani hanno attività antitumorale nelle cellule HeLa, A549 e HepG2 alterando le vie critiche di segnalazione cellulare precedentemente menzionate [157]. Il fucoidan di F. vesiculosus ha indotto l'apoptosi nelle linee cellulari tumorali tra cui NB4, THP-1 e HL-60. La somministrazione di Fucoidan ha attivato le caspasi -3, -8 e -9, ha scisso Bid e ha alterato MMP nelle cellule HL-60. L'inizio dell'apoptosi ha avuto un effetto comparabile nelle cellule U937. Inoltre, nelle cellule U937, la terapia con fucoidano ha aumentato le MMP (potenziale di membrana mitocondriale) e il rilascio citosolico di citocromo C, nonché il rapporto Bax/Bcl-2. Gli inibitori della caspasi, d'altra parte, hanno ritardato l'insorgenza dell'apoptosi, dimostrando che l'attività della caspasi regolata dal fucoidan era responsabile dell'induzione dell'apoptosi. Inoltre, il trattamento con SB203580, un inibitore specifico della MAPK p38, è stato responsabile della riduzione dell’apoptosi, dimostrando l’importanza della MAPK nell’attivazione dell’apoptosi [158]. La terapia con fucoidan ha inibito il ciclo cellulare G1 nelle cellule EJ influenzando la ciclina D1, la ciclina E e le Cdks (chinasi ciclina-dipendenti). Inoltre, inibisce la fosforilazione di Rb, che provoca l’invecchiamento cellulare [159]. Il fucoidan di F. vesiculosus ha inibito la crescita delle cellule MCF-7 arrestando il ciclo cellulare nella fase G1 e abbassando i livelli di CDK-4 e ciclina D1. Inoltre, scindendo PARP e Bid, diminuendo Bcl-2 e aumentando Bax, ha indotto l'apoptosi dipendente dai ROS. Le cellule MCF-7 hanno mostrato l'inizio dell'apoptosi intrinseca tramite la regolazione della caspasi-7, -8 e -9 e il rilascio citosolico del citocromo C [160,161]. Inoltre, il fucoidano derivante dalla terapia con F. vesiculosus ha ridotto la migrazione e l'invasione cellulare nonché l'EMT nelle cellule MCF-7 sottoregolando la MMP-9 e sovraesprimendo l'E-caderina [162]. I fucoidani derivati ​​da F. vesiculosus hanno inibito la crescita delle cellule murine Balb/c femminili MDA-MB-231 e 4T1xenograft, determinando un minore sviluppo di noduli polmonari metastatici. L'effettiva battuta d'arresto dell'EMT indotta da TGFR è stata ottenuta meccanicamente sottoregolando TGFRII e TGFRI. I casi sopra menzionati sono stati tutti associati alla sovraregolazione dei marcatori epiteliali e alla loro fosforilazione dell'espressione Smad2/3 Smad4, alla fosforilazione dell'espressione Smad2/3 Smad4 e alle molecole di segnalazione a valle [163]. Inoltre, l'attivazione della caspasi-3, il rilascio del citocromo C citosolico, la downregulation di Bcl-2 e l'aumento dell'espressione di Bax hanno indotto l'apoptosi. Inoltre, la regolazione dell’espressione di VEGF, Survivin ed ERK ha aiutato l’inizio dell’apoptosi [164]. Nella linea cellulare MDS/AML e SKM1, il trattamento con fucoidan commercializzato (100 µg/mL per 48 ore) ha causato l'arresto del ciclo cellulare (fase G1) e l'istigazione di Fas per indurre apoptosi estrinseca tramite modulazioni della caspasi 8 e 9. Inoltre, ha influenzato la via PI3K/Akt in modo ROS-dipendente, promuovendo così l’apoptosi [165]. Ha alterato p-Akt, p-PI3K, p-P38 e p-ERK per modulare le vie di segnalazione MAPK e PI3K/Akt nelle cellule DU-145 (cancro alla prostata). Inoltre, ha aumentato l'espressione di Bax riducendo al contempo l'espressione di Bcl-2, della scissione di PARP e della caspasi-9 in modo dipendente dalla concentrazione [166]. La somministrazione di fucoidano ha indotto l'apoptosi nelle cellule dell'osteosarcoma (MG-63) (evidenziato dal blabbing cellulare, dalla disintegrazione nucleare e dalla condensazione della cromatina) [167]. Il trattamento con fucoidan sintetico commercializzato ha aumentato l’apoptosi regolata dai ROS nelle cellule di cancro della vescica umana (5637) attivando il potenziale di membrana mitocondriale (MMP), aumentando il rapporto Bax/Bcl-2 e aumentando il rilascio di citocromo C citosolico. Inoltre, l’inibizione della segnalazione PI3K/Akt e le attività anti-telomerasi hanno promosso la morte cellulare per apoptosi in 5637 cellule tumorali della vescica umana attraverso la downregolazione dell’attività della telomerasi [168]. Inoltre, è stato affermato che l’attivazione della segnalazione AKT è fondamentale nell’inibire la proliferazione e sopprimere la capacità delle cellule tumorali della vescica di migrare e invadere [169]. Il fucoidan ha inibito il ciclo cellulare nelle cellule 5637 e T-24 (carcinoma della vescica umana) alterando l'espressione di p21/WAF1, cicline e CDK. Inoltre, l’inibizione delle MMP-9 tramite AP-1 e NF-kB ha ridotto la proliferazione delle cellule tumorali della vescica [169]. I polisaccaridi solfati delle alghe brune come potenti agenti antitumorali sono visualizzati nella Tabella 2.

Tabella 2. Polisaccaridi solfatati delle alghe brune come potenti agenti antitumorali. ↑: sovraregolazione, ↓: sottoregolazione, ⊥: inibizione

Alghe rosse: Porphyran è un polimero presente nella Porphyra sp., un'alga rossa. Il porfirano è un galattosio che è stato pesantemente sostituito dal L-galattosio 6-O-solfatazione e 6-O-metilazione [100]. Viene visualizzata la tipica struttura ripetitiva del porfirico (Figura 4). Il porphyran viene estratto dalle alghe rosse mediante estrazione con acqua calda, trattamento ad ultrasuoni e degradazione radicale. Studi sull’uomo hanno dimostrato le proprietà antitumorali, ipolipidemiche e antinfiammatorie del porfirano [170]. Se consumato per via orale, il porfirano protegge il fegato dei topi ICR dagli effetti di una dieta ricca di grassi, suggerendo che potrebbe essere utilizzato come componente ipolipemizzante della dieta [171].

Figura 4. La struttura molecolare di diversi tipi di porfirano con potenziali effetti terapeutici è disegnata in Chemdraw 12.0 Ultra.

Figura 5. La struttura molecolare di diversi tipi di carragenina con potenziali effetti terapeutici è disegnata in ChemDraw 12.0 Ultra. Le strutture polimeriche delle diverse strutture molecolari della carragenina come Υ-carragenina (a); -carragenina (b); δ-carragenina (c); -carragenina (d); µ-carragenina (e); κ-carragenina (f); ν-carragenina (g); ι-carragenina (h); λ-carragenina (i); e θ-carragenina (j).

È noto che il cancro viene accelerato dai radicali liberi e dai ROS (specie reattive dell'ossigeno). I farmaci chemiopreventivi sintetici solitamente generano effetti collaterali indesiderati nell’ambiente tumorale a causa della loro bassa selettività e dell’ampia biodistribuzione [173]. La porfirina è un potente agente chemiopreventivo grazie alla sua influenza sulla proliferazione cellulare, sul ciclo cellulare e sull’induzione dell’apoptosi [174]. L'alga rossa Porphyra yezoensis può indurre la morte cellulare per apoptosi nelle linee cellulari tumorali in vitro senza causare citotossicità alle cellule normali. In generale, la porfirina non è tossica per le cellule sane, ma è tossica per le cellule tumorali, portando alla morte cellulare dose-dipendente [175]. Inoltre, è stato dimostrato che la porfirina inibisce la crescita cellulare complessiva inducendo l’apoptosi nelle cellule tumorali dello stomaco umano AGS [175]. Nelle cellule AGS, la via del recettore del fattore di crescita I insulino-simile/Akt aumenta la scissione di PARP e l'attivazione della caspasi-3, che incoraggia la morte cellulare [175]. Numerosi studi hanno dimostrato le proprietà antitumorali e antitumorali della porfirina e dei suoi oligosaccaridi. La porfirina può favorire la scissione della poli (ADP-ribosio) polimerasi e l'attivazione della caspasi 3 nelle cellule di cancro gastrico. Riducendo i livelli di espressione nelle cellule AGS (cancro gastrico), la porfirina può rallentare la crescita delle cellule tumorali. Ciò impedirebbe quindi la fosforilazione di IGF-IR e attiverebbe la caspasi 3 [175]. La porfirina grezza e purificata ha attività antiproliferativa nelle cellule HT-29 e AGS in vitro. L'apoptosi è indotta dal componente polisaccaridico porfirinico grezzo, come dimostrato da un aumento dell'attivazione della caspasi-3 [176]. La porfirina inibisce la proliferazione delle cellule HT-29 attivando la caspasi-3 [176]. La porfirina ha dimostrato di essere efficace contro il carcinoma a cellule Ehrlich (EAC) e il fibrosarcoma Meth-A in modelli di tumore murino [177].

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È stato scoperto che la porfirina naturale non ha alcun effetto su MDA-MB-231, mentre due prodotti di degradazione hanno avuto un impatto quando la porfirina e due OP (oligo-porfirina) creati mediante irradiazione gamma sono stati testati per l'attività antitumorale. Impedendo al ciclo cellulare di entrare nella fase G2/M, gli OP hanno la capacità di ridurre la crescita delle cellule [45]. Di conseguenza, il PM del porfirano ha mostrato un impatto significativo sulla sua efficacia antitumorale. Gli OP a basso peso molecolare sono particolarmente efficaci contro il cancro; tuttavia, la porfirina macromolecolare non ha attività antitumorale. Inoltre, è stata scoperta l'attività antitumorale della porfirina, che agisce principalmente come farmaco antitumorale ostacolando la crescita cellulare e inducendo l'apoptosi [180]. In numerosi studi è stato dimostrato che le carragenine hanno attività antiproliferativa nelle linee cellulari tumorali in vitro e efficacia inibitoria sulla crescita del tumore nei topi [181-183]. Hanno anche un effetto antimetastatico impedendo alle cellule tumorali di connettersi con la membrana basale e limitando la propagazione e l'adesione delle cellule tumorali a diversi substrati; tuttavia, i precisi meccanismi d’azione sono ancora sconosciuti. È stato scoperto che le carragenine del Kappaphycus alvarezii prevengono la crescita delle cellule tumorali del fegato, del colon, della mammella e dell’osteosarcoma [184]. Yamamoto et al. (1986) scoprirono che l'assunzione orale di varie alghe marine riduceva significativamente il verificarsi della carcinogenesi in vivo [185]. Hagiwara et al. (2001) [186] hanno esaminato gli effetti della carragenina sulla carcinogenesi del colon nei ratti maschi. Il trattamento non ha avuto alcun effetto sui sintomi clinici o sul peso corporeo. Secondo la ricerca istologica, la carragenina non ha attività di promozione della carcinogenesi del colon-retto con un apporto alimentare massimo del 5,0% nei contesti sperimentali esistenti [186]. In diversi studi è stato dimostrato che la carragenina ha effetti citotossici specifici sulle cellule tumorali. In tali studi, dosi di 250–2500 µg/mL sia di k-carragenina che di λ-carragenina hanno inibito le cellule tumorali cervicali umane arrestando il ciclo cellulare in fasi specifiche e ritardandone il completamento [47]. La k-carragenina ha ritardato il ciclo cellulare (fase G2/M), mentre la λ-carragenina ha ritardato sia le fasi G1 che G2/M. Tuttavia, il k-selenocarragenina (selenocarragenina contenente selenio) inibisce la propagazione cellulare in una cellula di epatoma umano. Il ciclo cellulare termina durante la fase S del ciclo cellulare [187]. Studi in vivo e in vitro, tuttavia, hanno evidenziato che la carragenina nativa non aveva alcun effetto antiproliferazione riconoscibile nella linea cellulare dell’osteosarcoma umano. A causa di una riduzione della via di segnalazione Wnt/-catenina, l’apoptosi degradata indotta dalla carragenina ha inibito la crescita del tumore e interrotto la fase G1 del ciclo cellulare, il che ha aumentato i tassi esistenti di topi portatori di tumore [188]. L’angiogenesi è un passaggio fondamentale nella progressione del cancro. Di conseguenza, l’attività antiangiogenica nel trattamento del cancro viene ampiamente studiata. Le carragenine sono inibitori dell'angiogenesi a causa della loro attività anti-angiogenica più elevata rispetto alla suramina [189,190]. Nel modello CAM (membrana corioallantoica di pollo), è stato dimostrato che il risultato anti-angiogenico degli oligosaccaridi k-carragenina sulle cellule ECV304 limita la proliferazione cellulare, la migrazione e la formazione del tubo [191]. Inoltre, regolando negativamente bFGFR, bFGF, CD105 e VEGF umani, gli oligosaccaridi hanno inibito la formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori xenotrapianti MCF-7. Le cellule endoteliali della vena ombelicale umana sono state trattate con oligosaccaridi λ-carragenina a concentrazioni relativamente basse (150-300 µg/mL), che hanno avuto un impatto negativo sullo sviluppo delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni tumorali [192]. La quantità e la posizione della solfatazione, nonché il peso molecolare, influenzano l'attività biologica dei polisaccaridi solfatati. I cambiamenti chimici, in altre parole, alterano le attività biologiche dei carboidrati [193]. Ad esempio, la λ-carragenina può essere scomposta in cinque diversi composti con pesi molecolari variabili, che hanno tutti proprietà antitumorali, molto probabilmente dovute all’immunomodulazione. I prodotti a peso molecolare inferiore, come quelli con pesi molecolari di 15 e 9,3 kDa, hanno dimostrato proprietà antitumorali e immunomodulatorie superiori [193]. La solfatazione, l'acetilazione e la fosforilazione hanno migliorato le proprietà antitumorali e immunomodulanti degli oligosaccaridi k-carragenina del Kappaphycus striatum. Le modifiche chimiche hanno aumentato anche l'attività ossidante degli oligosaccaridi k-carragenina [194]. I polisaccaridi solfatati delle alghe rosse e la loro modulazione dell'apoptosi nelle terapie antitumorali sono visualizzati nella Tabella 3. L'induzione dell'apoptosi è il meccanismo adottato dai chemiopreventivi. Diversi polisaccaridi solfati derivati ​​da diverse alghe marine innescano l'apoptosi in diverse linee cellulari tumorali (Figura 6). I polisaccaridi solfati hanno mostrato diversi ruoli chemiopreventivi nel cancro (Figura 7).

Figura 6. Modulazione dell'apoptosi da parte di diversi polisaccaridi solfati derivati ​​da diverse alghe marine nella prevenzione del cancro.

Figura 7. I polisaccaridi solfatati hanno mostrato diversi ruoli chemiopreventivi nel cancro.

Tabella 3. Polisaccaridi solfatati delle alghe rosse e loro modulazione dell'apoptosi nel cancro thera

5. Sintesi di nanoparticelle utilizzando polisaccaridi solfati e il suo impatto sull'efficacia terapeutica del cancro

I tre principali trattamenti contro il cancro attualmente disponibili sono la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia; La chemioterapia, tuttavia, non è stata il pilastro della cura del cancro negli ultimi anni a causa del livello al quale può danneggiare le cellule sane e normali. Le nanoparticelle sono emerse come tecniche alternative per colpire solo le cellule tumorali, aumentando la disponibilità di farmaci per le cellule tumorali e risparmiando al contempo le cellule sane dai danni [195]. Le alghe sono una fonte comune di polisaccaridi solfati naturali, ma esistono anche altre fonti. Sono state studiate numerose applicazioni biologiche e biomediche per l’Ivan, la carragenina, la porfirina, il fucoidan e i loro altri derivati ​​nella gestione delle ferite, nell’ingegneria dei tessuti, nella somministrazione di farmaci e nei biosensori [196]. I polisaccaridi delle alghe interagiscono prontamente con il tessuto biologico perché hanno gruppi superficiali idrofili come carbossile, idrossile e solfato [197]. Le tecniche preparatorie che producono nanoparticelle di polisaccaridi solfati con le proprietà desiderate per efficienti sistemi di somministrazione di farmaci hanno ricevuto molta attenzione [198,199]. La gelificazione ionica è tipicamente un processo semplice e delicato per la creazione di nanoparticelle di polisaccaridi solfatati. Tuttavia, per creare nanoparticelle a base di ulvano, fucoidano, porfirina e carragenina con la forma desiderata, l'ottimizzazione del processo è fondamentale. L'ottimizzazione può essere effettuata regolando il pH, la temperatura, la concentrazione di ioni calcio, la concentrazione di polisaccaride solfato, la velocità di aggiunta e la velocità di agitazione. Sia le cellule MCF7 che quelle HepG2 sono inibite dalla proliferazione mediante van nell'albumina delle nanoparticelle a causa di un aumento dei livelli di caspasi-8 e caspasi-9, che denota l'induzione dell'apoptosi [129]. Quando si creano nanoparticelle d'oro (AuNps), che vengono utilizzate come sistemi di somministrazione di farmaci per trattamenti antitumorali, la porfirina può essere utilizzata anche come agente riducente. Ad esempio, una linea cellulare di glioma umano è più tossica per gli AuNps rivestiti con porfirina (LN-229). Di conseguenza, AuNps ricoperti di porfirina sono stati sviluppati e utilizzati come trasportatori di farmaci antitumorali doxorubicina cloridrato [200]. Un inibitore della timidilato sintasi chiamato 5-fluorouracile (5-FU) è stato usato per trattare il cancro per molto tempo, ma il suo uso è stato limitato a causa degli effetti collaterali [201]. Per creare una macromolecola idrosolubile per il profarmaco 5-FU, AuNps ricoperti di porfirina può essere utilizzato come trasportatore del farmaco, ritardando il rilascio di 5-FU e minimizzando gli effetti collaterali [202]. Gli AuNP ricoperti di porphyran sono risultati sicuri in uno studio di citotossicità in vitro, suggerendo che potrebbero essere utilizzati come sistemi di somministrazione di farmaci [203]. Per questo motivo, l’uso della porfirina come vettore dell’agente riducente per la somministrazione dei farmaci non ha effetti sfavorevoli e potrebbe consentire ai farmaci antitumorali di agire più rapidamente. Il porfirano del fucoidan e le nanoparticelle a base di carragenina in particolare sono stati studiati a fondo per la somministrazione di farmaci antitumorali (Tabella 4).

Tabella 4. Sintesi di nanoparticelle utilizzando polisaccaridi solfati e suo impatto sull'efficacia terapeutica del cancro.

6. Limitazioni della ricerca sui polisaccaridi solfati e futura espansione nella prevenzione del cancro

Sebbene i polisaccaridi solfati abbiano numerosi usi medicinali, la loro bassa capacità di biodisponibilità li rende poco pratici da utilizzare nella vita quotidiana. Diverse strutture di polisaccaridi solfati influenzano il modo in cui vengono assorbiti in diversi organi [7]. Inoltre, una continua fluttuazione delle dosi efficaci sia nelle applicazioni in vitro che in vivo ne compromette la sperimentazione clinica [7]. L’efficacia in vitro dei polisaccaridi solfati spesso non viene replicata negli studi preclinici o clinici [215]. Inoltre, il loro lento metabolismo intracellulare e la limitata solubilità rendono l’applicazione clinica più impegnativa [216]. Ancora più significativo, la loro ampia applicazione terapeutica è il risultato della loro specificità cellulare e selettività del bersaglio molecolare. A seconda delle condizioni cellulari, tissutali e tumorali, queste sostanze chimiche bioattive hanno modi diversi di causare la morte cellulare [216]. Inoltre, gli studi clinici hanno più successo quando vengono comprese le funzioni d’azione monospecifiche e multispecifiche [216]. Gli analoghi sintetici dei polisaccaridi solfati potrebbero essere più biodisponibili se creati e testati [217]. Per aumentare la biodisponibilità e la specificità del target, i polisaccaridi solfatati e i loro equivalenti sintetici possono trarre vantaggio dall’uso di microemulsioni, nano-vettori, polimeri, liposomi e micelle [218]. Queste tecniche, a nostro avviso, saranno utilizzate più frequentemente in futuro per creare nanoparticelle a base di polisaccaridi. In termini di somministrazione di farmaci antitumorali con maggiore biodisponibilità, le nanoparticelle a base di polisaccaridi di alghe hanno dimostrato risultati promettenti [170]. Queste tecniche miglioreranno anche il loro metabolismo nei sistemi ospiti e la solubilità [170]. Inoltre, l'efficacia preclinica e clinica dell'apoptosi sarà migliorata dalla sua specificità target. La combinazione di polisaccaridi solfati con farmaci che hanno ricevuto l’approvazione della FDA potrebbe aumentare significativamente l’efficacia clinica [170]. Inoltre, i polisaccaridi solfati, se aggiunti o utilizzati come adiuvanti negli alimenti, migliorano l’efficacia terapeutica dei farmaci moderni [170].

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7. Conclusioni e prospettive future

L’attuale sistema di terapia del cancro ha identificato i polisaccaridi solfati come una fonte affidabile per la scoperta di molecole bioattive farmaceutiche con una varietà di effetti chemioterapici in varie neoplasie. Negli ultimi anni oltre la metà dei farmaci approvati dalla FDA sono stati estratti direttamente da fonti marine o creati utilizzando una controparte chimica. L'isolamento e l'uso di questi composti solfati provenienti da fonti marine hanno una maggiore biodisponibilità, una composizione chimica diversificata e una citotossicità non riducente. A causa di queste caratteristiche, i polisaccaridi solfati derivati ​​dalle alghe agiscono come possibili farmacofori guida nel trattamento di varie neoplasie. Tuttavia, un ostacolo significativo al loro utilizzo farmaceutico è la loro biodisponibilità, una migliore separazione, la pulizia degli isolati e la selettività del bersaglio come specificità multi-bersaglio del farmaco e contesto cellulare/tessuto/cancro. Inoltre, svolgono un ruolo significativo come mediatori farmacologici grazie alla loro ampia varietà di interventi terapeutici, alla produzione commerciale a basso costo e alle promettenti applicazioni precliniche e cliniche. Nel frattempo, c’è un certo ottimismo per la commercializzazione di questi polisaccaridi solfati provenienti da alghe marine grazie alla vasta raccolta di organismi in loco e fuori sede e al mantenimento della coltivazione a basso costo. Inoltre, la produzione su larga scala di questi polisaccaridi solfati per la chemioterapia è resa più efficace dall’applicazione fuori range della sintesi chimica di questi polisaccaridi. Con l'avvento di nuove prospettive per l'isolamento e lo screening dei polisaccaridi solfati delle alghe marine come agenti farmacologici innovativi contro vari tumori, è probabile che l'uso chemioterapico di tali potenziali agenti fiorisca a breve. Inoltre, le nanoparticelle a base di polisaccaridi solfati mediati da nanoparticelle sono in grado di rilasciare farmaci in modo prolungato, elevata stabilità e biocompatibilità, tutte caratteristiche che verranno utilizzate negli studi clinici in futuro. Il targeting delle porzioni aumenterà l'efficacia terapeutica delle nanoparticelle a base di polisaccaridi riducendo al minimo gli effetti collaterali indesiderati. Inoltre, la creazione di tali farmaci candidati migliorerà i farmaci attualmente disponibili per il progresso della medicina personalizzata e di precisione.

Riferimenti

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