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Mikhail contro Blagosklonny

Biologia dello stress cellulare; Istituto per il cancro di Roswell Park; Buffalo, Ny Stati Uniti

Parole chiave: cancro, invecchiamento, geroconversione, gerosoppressione, rapamicina, rapalogs, mTOR

Recenti scoperte rivoluzionarie hanno rivelato che iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K e NFκB sono coinvolti nel processo di invecchiamento. Ciò è notevole perché le stesse molecole di segnalazione, oncoproteine e sup-pressori tumorali, sono bersagli ben noti per la terapia del cancro. Inoltre, sono già stati sviluppati farmaci antitumorali mirati ad alcuni di questi obiettivi. Questo arsenale potrebbe essere potenzialmente impiegato peranti-invecchiamentointerventi (dato che molecole simili sono coinvolte sia nel cancro che nell'invecchiamento). nel cancro, la resistenza intrinseca e acquisita, l'eterogeneità tumorale, l'adattamento e l'instabilità genetica delle cellule tumorali ostacolano la terapia diretta dal cancro. Ma peranti-invecchiamentoapplicazioni, questi ostacoli sono irrilevanti. Ad esempio, poichéanti-invecchiamentogli interventi dovrebbero essere rivolti alle cellule postmitotiche normali, non è prevista alcuna selezione per la resistenza. A basse dosi, alcuni agenti possono rallentare l'invecchiamento e le malattie legate all'età. è importante sottolineare che la decelerazione dell'invecchiamento può a sua volta posticipare il cancro, che è una malattia legata all'età.

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Introduzione

Negli ultimi tre decenni, centinaia di potenziali bersagli correlati al cancro (oncotarget) sono stati identificati e sono state sviluppate terapie. Alcuni di questi agenti oncotarget sono stati approvati per la terapia del cancro. Il primo e ancora uno degli esempi più spettacolari è imatinib (Gleevec), mirato a Bcr-Abl, PDGFR e c-kit (Ref).1-5 L'uso clinico di imatinib ha rivelato limiti della terapia mirata come la selezione per la resistenza,1,2,6 che è in realtà prevedibile per motivi teorici.7 Inoltre, la resistenza ai farmaci oncotargeting è spesso accoppiata con un comportamento antitumorale altamente maligno e aggressivo.8, 9 Questo è accompagnato da progressione del cancro. Esistono diverse strategie per superare alcuni di questi ostacoli4,10,11 e persino per sfruttarli.12,13 Qui discuto che i farmaci oncotarget possono essere studiati per la soppressione del processo di invecchiamento (soppressione zero). Ad esempio, gli agenti anti-cancro selettivi prolungano la durata della vita in Drosophila.14 A prima vista, questo può sembrare paradossale, dato che (a) i classici farmaci anti-cancro causano danni al DNA e alle proteine e (b) si ritiene che l'invecchiamento sia guidato dall'accumulo di danni. Tuttavia, gli agenti oncotarget non causano danni al DNA o alle proteine, ma inibiscono invece la trasduzione del segnale. In secondo luogo, emerge l'evidenza che l'invecchiamento non è guidato dal danno, ma è invece guidato da percorsi di segnalazione che governano il metabolismo e la crescita cellulare.15-17 E questi percorsi di segnalazione sono identici ai percorsi oncogeni che guidano il cancro.18 Gli oncotarget sono coinvolti nella sieroconversione cellulare, nella longevità dell'organismo e nelle malattie legate all'età.

Geroconversione cellulare

Nutrienti, fattori di crescita, citochine infiammatorie, insulina e altri ormoni attivano la via mTOR (bersaglio mammifero della rapamicina).19-23 Quando il ciclo cellulare viene arrestato, le vie MAPK e mTOR iperattivate causano una crescita cellulare di dimensioni, portando a un fenotipo senescente.24 Il fenotipo senescente è caratterizzato da una morfologia cellulare grande e piatta (iper-trofeo), iperfunzioni cellulari come ipersecrezione e proinfiammazione, e aumento dell'attività lisosomiale e dell'accumulo di lipidi.24-33 Le cellule senescenti hanno aumentato i livelli di ciclina D1. Nonostante l'unità ipermitogena, il potenziale replicativo (rigenerativo) è basso.24,34 La conversione dalla quiescenza o dall'arresto reversibile del ciclo cellulare alla senescenza è chiamata conversione gerogenica (geroconversione).18,35 Gli inibitori della via PI-3K/mTOR sopprimono la geroconversione.34-42 Pertanto, la sovrastimolazione delle cellule quiescenti guida la geroconversione. Nell'organismo, la geroconversione è associata ad alterazioni dell'omeostasi, che accelerano le malattie legate all'età, portando alla morte dell'organismo.

Una volta obiettivi e longevità

Numerosi geni influenzano l'invecchiamento in lieviti, vermi, mosche e mammiferi. L'inattivazione di Ras, PI-3K, TOR e S6K aumenta la durata. Le vie pro-invecchiamento sono antagonizzate da gerosoppressori come PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuine e p53, che sono anche noti come soppressori tumorali.47-63 La via IGF-1 / PI3K / mTOR / S6K è coinvolta in malattie legate all'età come aterosclerosi, ipertrofia d'organo, complicanze diabetiche e neurodegenerazione.64-72

Obiettivi comuni nel cancro e nell'invecchiamento

Numerosi agenti mirati a mTOR, PI-3K, recettori del fattore di crescita e relative tirosin-chinasi, Ras, Raf e B-Raf, S6K, MEK1/2 sono stati testati per trattare il cancro.73-86 La via mTOR è quasi obbligatoriamente attivata nel cancro.18 Quando il ciclo cellulare è bloccato, allora mTOR guida la geroconversione. Quando il ciclo cellulare viene attivato, mTOR guida la crescita ed è coinvolto nel fenotipo maligno. Pertanto, nel cancro, il controllo del ciclo cellulare dovrebbe essere disabilitato, ad esempio, a causa della perdita di p53, p16, p27 o Rb. Degno di nota, p53 inibisce sia la progressione del ciclo cellulare che la via mTOR.18,36,87-90 Rapalogs (rapamicina e suoi analoghi), che non solo inibiscono mTOR ma rallentano anche il ciclo cellulare, sostituendo parzialmente p53.18

Rapalogs

La rapamicina (sirolimus) e i loro analoghi (everolimus, tem-sirolimus e deforolimus) legano FKBP12 e quindi inibiscono il complesso mTOR 1 (mTORC1).91-93 I rapaloghi sono farmaci antitumorali.20,22,94-103 La rapamicina (sirolimus) e l'everolimus riducono l'incidenza del cancro nei pazienti sottoposti a trapianto renale.104-107

Temsirolimus ed everolimus sono approvati per il trattamento del carcinoma a cellule renali, del cancro al seno, dei tumori neuroendocrini progressivi di origine pancreatica e dell'astrocitoma subependimale a cellule giganti e sono studiati per numerose altre neoplasie maligne.94-111 Inoltre, gli inibitori ATP-competitivi della chinasi TOR sono sottoposti a studi clinici. A differenza dei rapaloghi, inibiscono sia il complesso mTOR 1 che il complesso mTOR 2 e anche le funzioni indipendenti dalla rapamicina di mTORC1.79,112-121

Inibitori di Akt e PI3K

Knockout of PI3K estende la durata della vita di C. elegans quasi 10 volte.122 E PI3K è uno degli oncotarget più promettenti123-131 Le mutazioni in PI3Kα facilitano l'invasione e le metastasi. Gli inibitori di piccole molecole di PI3Kα hanno impedito la formazione di metastasi nei topi, ma non gli xenotrapianti o i tumori intra-addominali primari.132 La perifosina, un inibitore di Akt, può essere somministrata in modo sicuro, ma manca di sufficiente efficacia anti-cancro nei pazienti oncologici.133-135

Inibitori MEK e Raf

Trametinib, un inibitore del MEK, è stato approvato per il trattamento del melanoma.136 Trametinib, rispetto alla chemioterapia, ha migliorato i tassi di sopravvivenza libera da progressione e globale tra i pazienti affetti da melanoma metastatico con mutazione BRAF (V600E o V600K).137 Anche gli inibitori MEK sono sottoposti a numerosi studi clinici da soli e in combinazione. Altri inibitori della MEK nello sviluppo clinico includono selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 e AZD8330.136,138,139 Inoltre, gli inibitori MEK possono essere combinati con agenti oncotargeti.140.141 La resistenza e la resistenza crociata sono comuni142-144

Sebbene gli inibitori BRAF e MEK abbiano dimostrato benefici clinici nel melanoma, la maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza. La resistenza alla terapia con inibitori della chinasi BRAF è associata alla riattivazione del MAPKpathway. Il trattamento combinato con dabrafenib, un inibitore braf, e trametinib, un inibitore MEK, può migliorare la sopravvivenza libera da progressione.145 Tuttavia, i meccanismi di resistenza dell'inibitore BRAF possono anche conferire resistenza all'inibitore MEK e alla terapia combinata.142.146.147 La resistenza può essere associata all'attivazione di MAPK e S6 chinasi. Una combinazione di dabrafenib, trametinib e l'inibitore PI3K/mTOR GSK2126458 può inibire la crescita tumorale.143 È importante notare che la monoterapia con inibitori raf vemurafenib e sorafenib può causare proliferazione epiteliale cutanea (cheratosi pilare, cheratosi seborroica, verruca Vulgaris, cheratosi attinica, cheratoacantoma e carcinoma a cellule squamose).148 Mentre gli inibitori RAF sono efficaci contro il melanoma con mutazioni BRAF V600E, possono indurre cheratoacantomi e carcinomi cutanei a cellule squamose selezionando cellule innescate da RAS. L'inibizione del MEK insieme alla RAF previene la formazione di questi tumori.149 Pertanto, a causa della potenziale selezione per le cellule Ras-mutanti, è improbabile che gli inibitori raf possano essere utilizzati peranti-invecchiamentoapplicazioni.

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Prevenzione del cancro

Il suggerimento che gli agenti mirati possano essere utilizzati per la prevenzione del cancro non è nuovo. Tuttavia, si pensava che questi farmaci specifici per il cancro dovessero colpire specificamente le cellule pre-maligne e maligne. Qui discuto di un approccio molto diverso. In teoria, alcuni agenti oncotarget possono prevenire il cancro, se rallentano il processo di invecchiamento e sopprimono la geroconversione. È importante sottolineare che tale approccio non richiede di colpire direttamente le cellule maligne. La chemioprevenzione dovuta a gerosoppressione non dipende dal profilo mutazionale delle cellule tumorali o da eventuali caratteristiche delle cellule tumorali. Ad esempio, se la rapamicina sopprime l'invecchiamento, preverrà qualsiasi cancro, compresi quelli con mutazioni p53 e Rb o attivazione di ErbB. Infatti, la rapamicina previene il cancro nei topi p53-carenti e Rb-carenti150-153 così come i tumori comuni nei topi nor-mal.154-160 La metformina, che colpisce la via mTOR e rallenta l'invecchiamento, previene anche una varietà di tumori.161-165 L'invecchiamento cellulare predispone al cancro18.166-169 e cr può ridurre la senescenza cellulare.

La restrizione calorica (CR) rallenta l'invecchiamento. CR ritarda il cancro negli esseri umani e in altri mammiferi. Tutto ciò che rallenta l'invecchiamento (ad esempio la restrizione calorica e le manipolazioni genetiche) rimanda anche il cancro.170-175 Questo predice che i farmaci che rallentano il processo di invecchiamento ritarderanno o preverranno il cancro.176