Neutralizzazione sierica del SARS Coronavirus 2 Sottolineaggi Omicron BA.1 e BA.2 e risposte immunitarie cellulari 3 mesi dopo la vaccinazione di richiamo

Astratto

Obiettivi:

Abbiamo studiato l'attività di neutralizzazione del siero contro le sottolinee Omicron BA.1 e BA.2 e la risposta delle cellule T prima e 3 mesi dopo la somministrazione del vaccino di richiamo negli operatori sanitari (operatori sanitari).

Metodi:

Sono stati inclusi gli operatori sanitari di età compresa tra 18 e 65 anni che sono stati vaccinati e hanno ricevuto dosi di richiamo del vaccino BNT162b2. I livelli di IgG antieSARS coronavirus 2 e la risposta cellulare (attraverso il test ELISpot dell'interferone g) sono stati valutati in tutti i partecipanti e gli anticorpi neutralizzanti contro Delta, BA.1 e BA.2 sono stati valutati nei partecipanti con almeno una visita di follow-up 1 o 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo.

Esiste una certa relazione tra la dose di richiamo del vaccino BNT162b2 e l'immunità. Secondo i risultati degli studi clinici condotti dai produttori di vaccini, due dosi del vaccino BNT162b2 con un intervallo di 3 settimane possono consentire a oltre il 90% dei vaccinatori di ottenere un'immunità relativamente forte e combattere efficacemente l'infezione del nuovo coronavirus. Alcuni ricercatori ritengono che l'aumento delle dosi in una certa misura possa migliorare l'immunità dei destinatari del vaccino, soprattutto per la possibile variazione antigenica di alcune nuove varianti di coronavirus.

Tuttavia, le dosi di richiamo del vaccino non hanno portato a risultati migliori. Dosi eccessive possono causare alcuni effetti collaterali, come febbre, affaticamento e altre reazioni avverse. Inoltre, la formazione dell'immunità vaccinale è anche strettamente correlata alle condizioni innate del sistema immunitario individuale e all'interazione con l'ambiente esterno. Pertanto, la vaccinazione individuale con il vaccino BNT162b2 deve ancora essere vaccinata secondo le raccomandazioni del produttore del vaccino e le vaccinazioni ragionevoli devono essere effettuate secondo la consulenza professionale dei medici. Da questo punto di vista, dobbiamo prestare particolare attenzione al miglioramento dell'immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. La cenere di carne contiene una varietà di ingredienti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi, Huang Li, ecc. Questi ingredienti possono stimolare il sistema immunitario. Vari tipi di cellule nel sistema aumentano la loro attività immunitaria.

Fare clic su benefici cistanche tubulosa

Risultati:

Tra i 118 operatori sanitari che hanno ricevuto la dose di richiamo, 102 e 84 partecipanti hanno partecipato rispettivamente alle visite di 1-mese e 3-mese. Prima della dose del vaccino di richiamo, una bassa attività sierica neutralizzante contro Delta, BA.1 e BA.2 era rilevabile solo in 39/102 (38,2%), 8/102 ( 7,8 percento ) e 12/102 (11,8 percento ) partecipanti, rispettivamente. A 3 mesi, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti contro Delta, BA.1 e BA.2 in 84/84 (100 percento), 79/84 (94 percento) e 77/84 (92 percento) partecipanti, rispettivamente. La media geometrica dei titoli di anticorpi neutralizzanti contro BA.1 e BA.2 era 2.2-volte e 2.8-volte ridotta rispetto a quella per Delta. Da 1 a 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo, i partecipanti con una storia recente di infezione da SARS coronavirus 2 (n=21/84) presentavano livelli persistenti di cellule T specifiche reattive S1 e anticorpi neutralizzanti contro Delta e BA.2 e 2 Aumento di .2-volte degli anticorpi neutralizzanti contro BA.1 (p 0,014). Al contrario, i titoli anticorpali neutralizzanti contro Delta (diminuzione di 2.5-volte, p < 0,0001), BA.1 (1.5-volte, p 0.02) e BA.2 (2- volte, p < 0,0001) è diminuito da 1 a 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo in individui senza alcuna infezione recente.

Discussione:

La dose di vaccino di richiamo ha fornito una risposta significativa e simile contro BA.1 e BA.2.

Sottolignaggi di Omicron; tuttavia, la risposta immunitaria è diminuita in assenza di un'infezione recente.

introduzione

La variante Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è emersa alla fine del 2021 e ha rapidamente superato la già altamente trasmissibile variante Delta.

Il primo sottolignaggio di questa variante, BA.1, è diventato dominante in Europa tra dicembre 2021 e gennaio 2022 e ha generato serie preoccupazioni sull'efficacia dei vaccini a causa della sostanziale fuga dagli anticorpi neutralizzanti. In effetti, Omicron ha mostrato numerose modifiche epitopiche della proteina spike e poiché i vaccini disponibili per la malattia del coronavirus 2019 (COVID-19) sono stati preparati con il lignaggio originale, l'attività neutralizzante contro Omicron era assente o molto bassa anche nelle persone vaccinate [1 ,2].

Il successivo sottolignaggio BA.2 ha rapidamente sostituito il precedente in Europa tra marzo 2022 e aprile 2022, e le tariffe dei nuovi sottolignaggio BA.4 e BA.5 sono aumentate entro giugno 2022 [3]. BA.2 ha mostrato un vantaggio selettivo rispetto a BA.1, in particolare una maggiore trasmissibilità, e può reinfettare individui precedentemente BA.1-infetti [4,5].

Dati recenti hanno dimostrato che oltre i 6 mesi dopo il ciclo di vaccinazione primaria, gli anticorpi neutralizzanti contro le sottolinee di Omicron non erano rilevabili o erano a livelli molto bassi; tuttavia, i titoli anticorpali neutralizzanti sono aumentati significativamente poche settimane dopo la somministrazione della vaccinazione di richiamo (terza dose) [6-8].

In questo studio, abbiamo valutato le risposte anticorpali neutralizzanti contro le sottolinee BA.1 e BA.2 della variante Omicron in parallelo con la precedente variante Delta in una coorte di operatori sanitari (operatori sanitari) che sono stati vaccinati e hanno ricevuto dosi di richiamo dell'mRNA BNT162b2 vaccino (PfizereBioNTech). Inoltre, sono state studiate le risposte cellulari al SARS-CoV-2 ed è stata analizzata l'insorgenza dell'infezione dopo la dose di richiamo.

Metodi

Questo studio fa parte del progetto MONITOCOV-Aging (Monitoring the immuno response to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in older people), in cui le modifiche del protocollo relative ai dati presenti sono state approvate dall'Ile-De-France V ( ID-CRB 2021- Un00119-32) ​​comitato etico.

Gli operatori sanitari sono stati inclusi consecutivamente nello studio se non avevano malattie croniche significative e nessun farmaco che potesse influenzare le loro risposte immunitarie (inclusi steroidi e terapie immunosoppressive) e avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni. Tutti i partecipanti hanno inizialmente ricevuto due dosi del vaccino BNT162b2 a un intervallo di somministrazione di 3-settimane. La dose di richiamo è stata somministrata ai partecipanti dalle linee guida nazionali francesi (almeno 6 mesi dopo il ciclo di vaccinazione primaria). I dati dei campioni raccolti prima e 3 mesi dopo la vaccinazione primaria sono stati riportati in precedenza [9], e sono riportati i dati dei campioni raccolti prima della somministrazione del richiamo così come a 1 e 3 mesi dopo la somministrazione delle dosi di richiamo in questo studio.

Sono stati valutati i livelli di IgG antieSARS-CoV-2 e gli anticorpi neutralizzanti (utilizzando un test di neutralizzazione del virus vivo) contro la variante Delta e le sottolinee BA.1 e BA.2 Omicron. Le risposte cellulari sono state valutate mediante il test ELISpot dell'interferone g.

Si prega di consultare il materiale supplementare per i metodi dettagliati.

Risultati

Sono stati inclusi un totale di 118 individui che hanno ricevuto la dose di richiamo. I campioni sono stati raccolti 1 mese dopo la somministrazione della dose di richiamo per 102 soggetti e solo 84 partecipanti hanno partecipato alla visita di 3-mesi. Il tempo mediano (intervallo interquartile) tra la vaccinazione iniziale (seconda dose) e la dose di richiamo è stato di 254 (248-265) giorni.

Tre mesi dopo il ciclo di vaccinazione primaria (dosi 1 e 2), il livello mediano (intervallo interquartile) di IgG antieSARS-CoV-2 era di 1125 (653-1828) BAU/mL. Questo valore è sceso a 290 (200-534) BAU/mL prima della terza dose e poi ha raggiunto il picco a più di 2080 BAU/mL 1 e 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo (Fig. 1a). Anche i conteggi delle cellule T reattive S1 sono aumentati 1 e 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo (Fig. 1a).

Come mostrato in Fig. 1b, prima della somministrazione della dose di vaccino di richiamo, l'attività sierica neutralizzante contro Delta, BA.1 e BA.2 era rilevabile solo in 39/102 (38,2%), 8/102 (7,8%) e 12/102 (11,8%) partecipanti, rispettivamente, con bassi titoli di anticorpi neutralizzanti compresi tra 20 e 160. I titoli della media geometrica (GMT) erano inferiori al limite di rilevamento di 20 per tutte le varianti.

Un mese dopo la somministrazione della dose di richiamo, è stata osservata un'attività neutralizzante contro Delta, BA.1 e BA.2 in 102/102 (100 percento), 99/102 ( 97 percento) e 101/102 (99 percento) sieri testati, rispettivamente. Inoltre, i GMT degli anticorpi neutralizzanti (IC 95%) sono aumentati significativamente a 465 (373e579) per Delta, 105 (85e131) per BA.1 e 99 (82e121) per BA.2, indicando che i GMT contro Delta erano 4 .4- volte e 4.7- volte superiori rispetto a quelli contro BA.1 (p < 0,0001) e BA.2 (p < 0,0001), rispettivamente.

Tre mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti contro Delta, BA.1 e BA.2 nell'100 percento (n ¼ 84/84), 94 percento (n ¼ 79/84) , e il 92 percento (n=77/84) dei partecipanti, rispettivamente, e i GMT erano rispettivamente 260 (203e334), 102 (76e136) e 69 (54e88). I GMT contro BA.1 e BA.2 erano ridotti di 2.6-e 3.8-volte rispetto a quelli contro Delta 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo (p < 0,0001 in entrambi i confronti) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 per cento dei casi durante questo periodo). L'infezione è stata confermata da un risultato positivo del test RT-PCR in dieci individui, con l'infezione che si è verificata durante le prime 4 settimane (1 soggetto) o le successive 8 settimane (9 soggetti) dopo la somministrazione della vaccinazione di richiamo. Un'infezione asintomatica, non confermata da RT-PCR per questo motivo [10] e non rilevabile da test sierologici utilizzando antigeni della proteina spike, è stata fortemente sospettata nei restanti 11 individui per un aumento significativo di cellule T specifiche N reattive nell'interferone g Saggio ELISpot perché la proteina N non è un antigene bersagliato da BNT162b2 (Fig. 1c).

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo, le cellule T specifiche reattive S1 (Fig. 1c) e i livelli di anticorpi neutralizzanti contro tutte le varianti erano più alti nel gruppo con una storia di infezione da dose di richiamo rispetto ai partecipanti senza recente infezione ( Fig. 1d e Tabella S1). In effetti, il GMT (IC 95%) dei titoli neutralizzanti è diminuito da 1 a 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo in soggetti senza alcuna recente infezione da Delta (482 [366-635] vs. 190 [143-252] ; 2.5-diminuzione volte; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] vs. 74 [85e142]; 1.{ {26}}diminuzione di volte; p 0,02), o variante BA.2 (104 [81e133] vs. 52 [39e69]; 2-diminuzione di volte; p < 0,0001). Al contrario, i partecipanti con una storia recente di infezione da SARS-CoV-2 presentavano livelli persistenti di cellule T specifiche reattive S1 e anticorpi neutralizzanti contro Delta e BA.2 e anticorpi neutralizzanti contro BA.1 aumentati da 128,5 (72e229) a 277 (137e557) (aumento di 2.2-volte; p 0.014). (Fig. 1d e Tabella S1).

Discussione

In questo studio, abbiamo valutato la risposta indotta dal vaccino contro le sottovarianti di Omicron. Abbiamo scoperto che 8,5 mesi (mediana) dopo il ciclo di vaccinazione primaria con due dosi di un vaccino a mRNA, gli operatori sanitari hanno mostrato una risposta anticorpale di neutralizzazione minima alla variante Delta e alle sottolinee BA.1 e BA.2 Omicron. Dopo la somministrazione della dose di richiamo, i partecipanti hanno mostrato una maggiore capacità neutralizzante non solo contro la variante Delta ma anche contro BA.1 e BA.2. Ciò è coerente con i risultati dei precedenti rapporti riguardanti BA.1 [2,11e15] e BA.2 [6e8]. Tuttavia, i titoli anticorpali neutralizzanti mediani contro BA.1 e BA.2 a 1 e 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo erano significativamente ridotti rispetto a quelli della precedente variante Delta, indicando una ridotta efficacia della vaccinazione di richiamo contro la variante Omicron.

È interessante notare che, 1 mese dopo la somministrazione della dose di richiamo, abbiamo osservato livelli di anticorpi neutralizzanti simili contro BA.1 e BA.2, evidenziando che la risposta immunitaria indotta dal vaccino BNT162b2 era simile per entrambe le varianti. Questa scoperta delle prime settimane dopo la somministrazione della dose di richiamo è in accordo con quella di altri studi [6,7]. Tuttavia, il calo nel tempo sembrava essere più pronunciato per l'attività di neutralizzazione nei confronti di BA.2. Questa osservazione, da confermare, potrebbe in parte spiegare l'impennata di BA.2 e la sostituzione di BA.1, che probabilmente dipende da più fattori.

Come previsto, il verificarsi di un'infezione da SARS-CoV-2 dopo la somministrazione della dose di richiamo porta a una forte risposta immunitaria [9]. Il mantenimento o addirittura l'aumento dell'attività degli anticorpi neutralizzanti contro la variante Omicron nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 dopo la somministrazione della dose di richiamo suggerisce che un'ulteriore esposizione all'antigene può migliorare una risposta della memoria. Questa osservazione è probabilmente dovuta all'espansione del repertorio delle cellule B e all'aumentata maturazione dell'affinità dopo un'ulteriore esposizione all'antigene, come suggerito in precedenza [16,17].

Il principale punto di forza del nostro studio è la valutazione delle risposte cellulari insieme alla risposta umorale 3 mesi dopo la somministrazione della dose di richiamo e l'effetto positivo di un'infezione precoce post-dose di richiamo sulla persistenza della risposta immunitaria. Il principale punto debole del nostro studio è che non siamo in grado di confrontare l'efficacia di BNT162b2 con quella di altri vaccini mRNA o combinazioni di vaccini COVID-19.

In conclusione, le dosi di richiamo dei vaccini COVID-19, come ulteriore esposizione all'antigene, hanno fornito una forte risposta contro le sottolinee BA.1 e BA.2 Omicron. Tuttavia, la risposta probabilmente diminuirà nel tempo e questo è uno dei fattori da considerare per il futuro delle strategie di vaccinazione SARS-CoV-2. L'implicazione per la salute pubblica di questi risultati è che potrebbe essere necessario un ulteriore potenziamento per mantenere una risposta immunitaria coerente negli individui a rischio di COVID grave-19 con la recente comparsa di nuove sottolinee (BA.4 e BA.5 ).

Contributi d'autore

EKA, JD, BCS, ML e GL hanno concettualizzato e progettato lo studio, raccolto i dati, eseguito l'analisi dei dati e scritto e rivisto il manoscritto. EKA, JD, BCS, ML e GL si assumono la piena responsabilità dell'integrità dei dati e dell'accuratezza dell'analisi dei dati. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA e YY hanno partecipato all'analisi dei dati e alla revisione del manoscritto . ML e GL hanno contribuito allo stesso modo a questo lavoro e condividono una paternità simile. Tutti gli autori hanno dato l'approvazione finale per la versione da presentare.

Dichiarazione di trasparenza

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Questo studio ha ricevuto il Label of COVID{0}} National Research Priority, assegnato dal National Steering Committee on Therapeutic Trials and Other COVID{1}} Research (CAPNET). Questo lavoro è stato sostenuto dal governo francese attraverso il Program Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) gestito dall'Agence Nationale de la Recherche ed è stato sostenuto anche da una sponsorizzazione da GMF sotto l'egida dell'ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie usa Emergentes).

Ringraziamenti

Ringraziamo Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th er ese Meleszka, Catherine Mortka e Anthony Rabat per il loro supporto tecnico e Bertrand Accart per il suo contributo (Centre de Ressources Biologiques, numero BRIF BB 0033-00030). Ringraziamo anche Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koanga, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut e tutte le infermiere coinvolte campionamento dei pazienti e Mathieu Tronchon per la raccolta dei dati.

Riferimenti

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. I booster del vaccino COVID-19 a base di mRNA inducono l'immunità neutralizzante contro la variante SARS-CoV-2 Omicron. Cella 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Notevole fuga di SARS-CoV-2 Omicron alla neutralizzazione degli anticorpi. Natura 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] Varianti di SARS-CoV-2 preoccupanti al 25 agosto 2022. Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie. Consultato il 31 agosto 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH, et al. Trasmissione delle sottovarianti SARS-CoV-2 Omicron VOC BA.1 e BA.2: prove dalle famiglie danesi. medRxiv [Prestampa] Pubblicato il 30 gennaio 2022https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE, et al. Presenza e significato dell'infezione da Omicron BA.1 seguita dalla reinfezione da BA.2. medRxiv [Prestampa]. Pubblicato il 22 febbraio 2022https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. Neutralizzazione delle varianti SARS-CoV-2 Omicron BA.1 e BA.2. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG, et al. Neutralizzazione sierica di SARS-CoV-2 Omicron BA.1 e BA.2 dopo la vaccinazione di richiamo con BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https://doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C, et al. Neutralizzazione delle sottolinee SARS-CoV-2 Omicron BA.1, BA.1.1 e BA.2. Cell Host Microbe 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. I pazienti con SARS-CoV-2 grave sviluppano una risposta delle cellule T specifica più elevata. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. Screening sierologico IgM e IgG SARS-CoV-2 su larga scala tra operatori sanitari a bassa prevalenza di infezione basato su test con tampone nasofaringeo in un ospedale universitario italiano: prospettive per la salute pubblica. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. Ridotte risposte di neutralizzazione verso SARS-CoV-2 Omicron VoC dopo vaccinazioni basate su mRNA o COVID-19 medRxiv [Preprint]. Pubblicato il 21 dicembre 2021https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Anticorpi neutralizzanti contro le varianti SARS-CoV-2 Delta e Omicron dopo la vaccinazione di richiamo eterologa CoronaVac plus BNT162b2. NatMed 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. Neutralizzazione al plasma della variante SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M, et al. Il richiamo omologo o eterologo del vaccino inattivato riduce la fuga della variante SARS-CoV-2 Omicron dagli anticorpi neutralizzanti. Microbo emergente. Infetta 2022;11:477e81. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M, et al. Neutralizzazione e durata di 2 o 3 dosi del vaccino BNT162b2 contro Omicron SARSCoV-2. Cell Host Microbe 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z, et al. La maturazione dell'affinità degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 conferisce potenza, ampiezza e resilienza alle mutazioni di fuga virale. Immunità 2021;54: 1853e68.

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. Aumento della potenza e dell'ampiezza degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 dopo una terza dose di vaccino a mRNA. bioRxiv [Prestampa]. Pubblicato il 15 febbraio 2022https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com