La lipocalina sierica associata alla gelatinasi dei neutrofili è correlata alla funzione renale nei riceventi di allotrapianto renale

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Malyszko J, et al

Astratto:Il valore della lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) come nuovo marker per la diagnosi precoce dell'insufficienza renale acuta è stato recentemente messo in luce. Lo scopo di questo studio era di valutare se NGAL sierico correla conrenefunzionenei trapiantati di rene. Il sieroNGAL, la creatinina e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) sono stati valutati in 100 riceventi di allotrapianto di rene in triplice terapia: calcineurinainibitore, micofenolato mofetile o azatioprina, prednisone e volontari sani. I destinatari di trapianto di rene avevano NGAL significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo. Il NGAL sierico nell'analisi univariata era fortemente correlato alla creatinina sierica (r=0.78). La GFR stimata (r=){{10}}.69), d'altra parte, era moderatamente correlata alla conta dei globuli bianchi (r=0.43) e solo debolmente con altri parametri. Nell'analisi di regressione multipla, il miglior predittore di NGAL sierico era eGFR (beta )0,69), mentre altri predittori erano la conta dei globuli bianchi (beta 0,25) e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) (beta 0,23) che spiegavano l'82% della concentrazione di NGAL. Anche di successorenetrapiantoè associato a danno renale come riflesso da NGAL sierico elevato e eGFR ridotto. Pertanto, NGAL deve essere studiato come potenziale marker precoce di insufficienza renale funzione/danno renale, specialmente in pazienti con un altro fattore di rischio per danno renale, cioè ipertensione o diabete.

Parole chiave: renefunzione– trapianto di rene – NGAL

Cistanche è buono perrenefunzione

Renetrapiantoè la terapia sostitutiva renale di scelta per la maggior parte dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, poiché non solo migliora la qualità della vita ma offre anche una maggiore aspettativa di vita rispetto alla dialisi. Nonostanterenetrapiantopuò avere successo, la sua funzione non viene sempre ripristinata alla normalità. Compromessorenefunzioneè associato a un rischio più elevato di morbilità e mortalità rispetto alla popolazione generale, in gran parte a causa di malattie cardiovascolari (1). Il problema importante rimane con la valutazione direnefunzionea seguito di trapianto renale. Sfortunatamente, la creatinina è un parametro inaffidabile che descriverenefunzione(2). In primo luogo, l'uso della creatinina sierica per stimare la vera funzione renale ha inesattezze e limitazioni ben riconosciute (2). Può essere presente una marcata riduzione della GFR prima che si rifletta in un aumento della creatinina sierica (fino al 50% direnefunzioneè già stato perso prima che la creatinina potesse cambiare). La lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL) non è solo un membro della famiglia delle lipocaline (3), ma è anche espressa a basso livello in altri tessuti umani inclusi i reni, la prostata e gli epiteli delle vie respiratorie e alimentari (4). Mishra et al. (5) ha evidenziato il valore di NGAL come nuovo marker per la diagnosi precoce di danno renale acuto. A causa delle sue piccole dimensioni molecolari (25 kDa) e della resistenza alla degradazione, NGAL viene facilmente escreto e rilevato nelle urine. NGAL è altamente accumulato nei tubuli corticali del rene umano, nel sangue e nelle urine dopo danno nefrotossico e/o ischemico (6). In recenti pubblicazioni è stato evidenziato il valore dell'NGAL urinario come biomarcatore precoce per il danno tubulo-interstiziale della nefropatia da IgA e forse di altri tipi di malattie renali, in generale (7, 8). Inoltre, i livelli sierici e urinari di NGAL sono stati valutati in pazienti con malattia del rene policistico dell'adulto (9). Entrambi i livelli erano significativamente più alti nei pazienti e sono state osservate correlazioni tra questi parametri e la funzione renale residua (9). Nel nostro precedente studio su pazienti ipertesi e normotesi, abbiamo trovato correlazioni positive tra NGAL, cistatina C sierica ed eGFR in questi pazienti (10). A conoscenza dell'autore, non ci sono dati su misurazioni simultanee di NGAL sierico e urinario in relazione a creatinina ed eGFR nelle malattie renali per evidenziare questi aspetti diversi ma ugualmente importanti della malattia renale cronica (CKD). Pertanto, poiché la creatinina è un indicatore inaffidabile direnefunzione, lo scopo di questo studio era di valutare se NGAL fosse correlato arenefunzionenei trapiantati di rene.

L'echinacoside in cistanche fa benefunzione renale

Pazienti e metodi

Questo studio pilota trasversale è stato condotto su 100 riceventi di allotrapianto renale (48 donne, 52 uomini, di età compresa tra 26 e 74 anni), inclusi 15 pazienti diabetici. Il regime immunosoppressivo consisteva in CsA (sangue livelli minimi di CsA: 100–250 ng/mL), prednisone (5–10 mg al giorno) e azatioprina (100–150 mg al giorno, n=46) o MMF (micofenolatemofetile, dose 2 g /dn=54). Tutti loro hanno mantenuto una funzione dell'innesto sufficiente e stabile, non hanno mostrato segni clinici di rigetto, nessuna infiammazione (proteina C reattiva inferiore a 6 mg/L utilizzando il metodo di laboratorio standard) e nessuna disfunzione epatica (tempo di protrombina, attività dell'alanina aminotransferasi nel range di normalità). Nel frattempo dopo il trapianto è stato di 75 mesi. Il gruppo di controllo era composto da 30 volontari sani (eGFR oltre 90 ml/min) reclutati principalmente dal personale medico, dagli amici e dalle loro famiglie. Tutti i soggetti hanno dato il consenso informato e il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università di Medicina. Il sangue è stato prelevato al mattino quando i pazienti sono apparsi per la valutazione ambulatoriale di routine dopo un digiuno notturno. I campioni di sangue venoso sono stati raccolti in provette vacutainer. Il sangue è stato centrifugato a 2500 g per 15 minuti a temperatura ambiente nel laboratorio clinico per ottenere siero. I campioni sono stati aliquotati e conservati a 40°C prima del test. I test sono stati eseguiti entro un mese dal campionamento. La valutazione NGAL è stata eseguita dalla prima aliquota (i campioni non sono stati congelati e scongelati). La GFR è stata stimata utilizzando la formula semplificata di Modificationof Diet in Renal Disease (MDRD) (eGFR=186.3 · creatinina sierica (mg/dL))1.14 · età)0,203 · 0,742 se femmina · 1,21 se afroamericano) e la formula di Cockcroft-Gault[clearance della creatinina=(140)età) · peso corporeo/creatinina sierica · 72 se femmina · 0,85]. Gli stadi CKD sono stati definiti secondo le linee guida NKF/DOQI (11).

L'emocromo completo, l'urea, il colesterolo, i trigliceridi, il glucosio a digiuno, le proteine ​​totali e l'albumina sono stati studiati con metodi di laboratorio standard. La creatinina sierica è stata misurata con il metodo di laboratorio standard (Jaffe) nel laboratorio centrale dell'ospedale. NGAL è stato valutato nel siero utilizzando un test immunoassorbente legato all'enzima (ELISA) disponibile in commercio da ANTI BODYSHOP (Gentofte, Danimarca). In breve, è una procedura ELISA monoclonale sandwich per la determinazione dell'urina e del siero umani. Le piastrine microtitolate rivestite con anticorpi monoclonali contro l'NGAL umano sono state rivestite con campioni (urina o siero) o standard (concentrazioni di NGAL comprese tra 1 e 1000 lg/L) e incubate con monoclonale biotinilato anticorpi contro NGAL umano seguiti da perossidasi di rafano coniugata con streptavidina. È stato quindi aggiunto un substrato di tetrametilbenzidina per lo sviluppo del colore, che è stato letto a 450 nm con un lettore di micropiastre. La CRP ad alta sensibilità è stata misurata utilizzando un test disponibile in commercio da American Diagnostica (Greenwich, CT, USA) e IL-6 utilizzando il kit disponibile in commercio da R&D (Abingdon, Regno Unito). Tutti i test sono stati eseguiti secondo le istruzioni del produttore dalla stessa persona.

I dati sono stati espressi come media ± SD o mediana (valori minimi, massimi). L'esame della normalità di distribuzione delle variabili è stato effettuato utilizzando il test W di Shapiro-Wilk. I confronti tra i gruppi sono stati effettuati da ANOVA. Le correlazioni tra NGAL e altre variabili sono state valutate mediante il test di Pearsons o Spearman, a seconda dei casi. Valori di p< 0.05="" were="" taken="" as="" statistically="" significant.="" multiple="" regression="" analysis="" was="" used="" to="" determine="" independent="" factors="" affecting="" the="" dependent="" variable.="" the="" factors="" showing="" linear="" correlation="" with="" ngal="" (p="" <="" 0.1)="" were="" included="" in="" the="">

Acteoside in Cistanche è buono perfunzione renale

Risultati

Tutti i dati sono presentati nella Tabella 1. I pazienti sottoposti a trapianto di rene avevano creatinina sierica, urea, colesterolo, trigliceridi, glicemia a digiuno, pressione sanguigna, conta leucocitaria, hsCRP, IL-6 sierico, NGAL sierico e eGFR inferiori rispetto al controllo gruppo. Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene solo 1 paziente presentava eGFR superiore a 90 ml/min (CKD stadio 1), 41 pazienti presentavano insufficienza renale cronica di stadio 2 (eGFR tra 90 e 60 ml/min) ,49 pazienti avevano CKD in stadio 3 (eGFR tra 60 e 30 ml/min) e 9 pazienti avevano CKD in stadio 4 (eGFR tra 30 e 15 ml/min). I destinatari del trapianto di rene avevano un NGAL significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo. Il valore medio sierico di NGAL nello stadio 2 CKD era 107,34 ± 36,76 ng/mL, nello stadio 3 CKD era 141,26 ± 47,54 ng/mL (p < 0,01="" vs.="" stadio="" 2)="" e="" nello="" stadio="" 4="" ckd="" era="" 198,87="" ±="" 55,43="" ng/="" ml="" (p="">< 0,01="" rispetto="" allo="" stadio="" 3,="" p="">< 0,001="" rispetto="" allo="" stadio="" 2),="">

Analisi invariate

Nell'analisi univariata l'NGAL sierico era fortemente correlato, con la creatinina sierica (r=0.78, p< 0.001)="" (fig.="" 1),="" egfr="" by="" mdrd="" (r=")0.69," p="" <="" 0.001)="" (fig.="" 2)="" and="" cockcroft–gault="" (r=")0.56," p="" <="" 0.001),="" moderately="" correlated="" with="" white="" blood="" cell="" count="" (r="0.43," p="" <="" 0.001),="" urea="" (r="0.45," p="" <="" 0.001),="" and="" only="" weakly="" correlated="" with="" other="" parameters:="" hemoglobin="" (r=")0.25," p="" <="" 0.05),="" hematocrit="" (r=")0.27," p="" <="" 0.05),="" duration="" of="" hypertension="" (r="0.25," p="" <="" 0.05),="" age="" (r="0.24," p="" <="" 0.05),="" presence="" of="" diabetes="" (r="0.27," p="" <="" 0.05),="" albumin="" r=")0.27," p="" <="" 0.05),="" hscrp="" (r="0.26," p="" <="" 0.05),="" cyclosporine="" (csa)="" concentration="" (r="0.25," p="" <="" 0.05),="" and="" proinflammatory="" cytokine:="" il-6="" (r="0.28," p="" <="">

Analisi di regressione multipla

I parametri correlati o tendenti a correlare con NGAL (p < 0.1)="" sono="" stati="" inclusi="" nel="" modello="" di="" analisi="" di="" regressione="" multipla.="" quando="" tutti="" i="" parametri="" di="">renefunzione(creatinina, eGFR per entrambe le formule) sono stati inclusi nel modello di analisi di regressione multipla, il miglior predittore di NGAL sierico nell'analisi di regressione multipla, si è rivelato essere eGFR (beta){{0}}.69, p < 0.00{{10}}01),="" con="" altri="" predittori="" come="" la="" conta="" dei="" globuli="" bianchi="" (beta="" 0,25,="" p="">< 0,05)="" e="" hscrp="" (beta="" 0,23,="" p="">< 0,05)="" che="" spiega="" l'82="" percento="" della="" concentrazione="" di="" ngal.="" quando="" l'egfr="" è="" stato="" sostituito="" dalla="" creatinina,="" i="" risultati="" sono="" stati="" gli="" stessi.="" rettificato="" r="" 2="" per="" le="" variabili="" nell'equazione="0.82," f="7.15," p="">< 0.00001,="" se="" della="" stima="">

Impatto del diabete, dell'ipertensione e del sesso dei destinatari dell'allotrapianto renale sul siero

I destinatari dell'allotrapianto renale NGALnormotensivo avevano un NGAL significativamente inferiore (109,54 ± 23,65 vs.128,5 ± 57,74 ng/mL, p < {{1{21}}}}.05)="" rispetto="" agli="" ipertesi.="" nonostante="" livelli="" di="" creatinina="" sierica="" simili,="" l'egfr="" era="" significativamente="" più="" alto="" nei="" normotesi="" (p=""><{41}}.05) rispetto="" agli="" ipertesi.="" il="" ngal="" sierico="" era="" significativamente="" più="" alto="" nei="" pazienti="" diabetici="" rispetto="" ai="" pazienti="" non="" diabetici="" (132,14="" ±="" 99,34="" contro="" 93,63="" ±="" 50,05="" ng/ml,="" p=""><0,05), mentre="" la="" creatinina="" non="" differiva="" significativamente="" tra="" questi="" gruppi.="" le="" femmine="" avevano="" un="" egfr="" inferiore="" (tutte="" le="" formule)="" rispetto="" ai="" maschi="" (mdrd="" 54,10="" ±="" 20,84="" contro="" 72,15="" ±="" 21,25="" ml/min,="" p=""><0,01, cockcroft-gault="" 47,69="" ±="" 17,81="" contro="" 60,59="" ±="" 16,61="" ml/min,="" p=""><>

Il flavonoide in Cistanche Acteoside in Cistanche è buono perrenefunzione

Discussione

Anche di successorenetrapiantonon è stato ripristinato alla normalitàrenefunzione. Generalmente, i pazienti vengono trasferiti dallo stadio 5 CKD allo stadio 2 o 3CKD. Nella pratica attuale, la creatinina non è un indicatore affidabile direnefunzione, in particolare durante i cambiamenti acuti. Inoltre, gli inibitori della calcineurina sono ampiamente noti per essere nefrotossici. Pertanto, la somministrazione di ciclosporina ortacrolimus richiede un attento monitoraggio della concentrazione ematica. In questo studio, abbiamo trovato che il siero NGAL era correlatorenefunzione/disfunzione nei riceventi di allotrapianto renale. Il più forte predittore di NGAL sierico era eGFR che indicava l'utilità delle misurazioni NGAL in questa popolazione. È stato recentemente riportato che l'NGAL potrebbe rappresentare un marker della funzione renale nella malattia renale cronica nei bambini (12) e negli adulti (13). NGAL è sintetizzato sistematicamente in risposta al danno renale seguito da filtrazione glomerulare e captazione tubulare, potrebbe essere prodotto localmente da tubuli danneggiati. Essendo una piccola molecola, NGAL viene filtrata liberamente dal glomerulo. È ampiamente assorbito nei tubuli prossimali da un'efficiente endocitosi megalina-dipendente (14). Moriet al. (6) hanno mostrato che un'iniezione sistemica di NGAL marcato provocava un accumulo di NGAL nei tubuli prossimali senza una concomitante comparsa nelle urine. Pertanto, è probabile che l'escrezione di NGAL nelle urine, nel caso di una lesione tubulo prossimale associata, sia dovuta al riassorbimento di NGAL e/o all'aumentata sintesi de novo di NGAL. Infatti, nel modello di danno renale acuto, è stata dimostrata una massiccia e rapida sovraregolazione dell'mRNA di NGAL (15). Schmitt-Ott et al. (14) hanno ipotizzato che, sebbene NGAL fosse sintetizzato nel distalenefrone, fosse anche consegnato al tubulo prossimale dalla circolazione. Molto probabilmente potrebbe essere spiegato dalla filtrazione glomerulare del NGAL circolante e dal successivo assorbimento da parte degli epiteli tubulari prossimali attraverso l'endocitosi (6). Per quanto riguarda il pool siero/plasma di NGAL, è stato riportato che un danno renale acuto ha provocato un drammatico aumento dell'mRNA di NGAL in vari organi, principalmente i polmoni e il fegato (16). Pertanto, NGAL potrebbe essere immesso in circolazione e presentare un pool sistemico. La terza fonte di NGAL può essere attivata da neutrofili/macrofagi o vascolarizzazione infiammata, frequentemente riscontrata nella malattia coronarica, nell'ipertensione e nella malattia renale cronica (17), poiché NGALis aumenta nelle placche aterosclerotiche (18). Potrebbe anche essere rilasciato in circolo dall'endotelio infiammato/danneggiato nei trapiantati di rene, un reperto comune in questa popolazione (19). Inoltre, la malattia renale cronica è associata a uno stato infiammatorio subclinico e la maggior parte dei riceventi di allotrapianto renale presenta uno stadio 2 o 3CKD. Tonelli et al. (20) hanno riportato una correlazione significativa tra CRP erenefunzione. Il declino della funzione renale può anche influenzare i livelli delle molecole infiammatorie in quanto sono inversamente correlati con la clearance della creatinina (21). Pertanto, la fonte di NGAL sierico e urinario durante il danno renale potrebbe essere la somma di tre fonti: rene, fegato e leucociti (dai tessuti danneggiati e dalla circolazione). Inoltre, una menomazionerenefunzione, come riflesso da una diminuzione del GFR, potrebbe contribuire alla diminuzione della clearance dell'NGAL e al successivo accumulo in circolo, come dimostrato da livelli elevati di NGAL nei pazienti ricoverati con malattia renale cronica (12, 13). Potrebbe spiegare che il miglior predittore di NGAL era GFR con altri predittori che sono la conta leucocitaria e l'hs-CRP.

Nel rene post-ischemico, NGAL è sovraregolato nei tubuli prossimali e nei nefrosegmenti distali (22). Il danno nefrotossico dopo la somministrazione di cisplatino nei topi ha determinato un pattern simile di cambiamenti di NGAL (23). Parik et al. (24) nel loro studio su un piccolo gruppo di trapiantati di rene hanno riportato che l'NGAL urinario può rappresentare un biomarcatore predittivo precoce della funzione ritardata del trapianto, un altro modello di danno da ischemia-riperfusione. Nel loro studio precedente, l'intensità della colorazione NGAL nelle prime biopsie del protocollo è stata suggerita come un nuovo biomarcatore predittivo di danno renale acuto dopo il trapianto (25). In uno studio recente, Kusaka et al. (26) hanno suggerito che il monitoraggio dei livelli sierici di NGAL può rendere possibile predire il recupero del trapianto e la necessità di emodialisi doporenetrapiantoda donatori dopo morte cardiaca.

In questo studio, in analisi univariata, abbiamo osservato una correlazione tra concentrazione di ciclosporina e NGAL sierico. Gli studi hanno dimostrato che la ciclosporina provoca vasocostrizione delle arteriole glomerulari afferenti ed efferenti (27) e riduzioni del flusso sanguigno renale e della GFR. L'esatto meccanismo della vasocostrizione non è chiaro. La somministrazione di ciclosporina è associata a riduzioni transitorie del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare, che sono correlate sia con la dose che con i livelli di picco di ciclosporina raggiunti 2-4 h dopo l'assunzione orale (28). Nel recente studio di Schaub et al.(29), il gruppo trapianto stabile con tubulite subclinica aveva livelli leggermente più elevati di NGAL(p=0.06) rispetto al gruppo trapianto stabile con istologia tubulare normale con sostanziale sovrapposizione. I gruppi di tubulite clinica Ia/Ib e altri gruppi di patologia tubulare clinica avevano livelli significativamente più elevati di NGAL rispetto ai trapianti stabili con istologia tubulare normale o ai trapianti stabili con tubulite subclinica (p <0,002). non="" abbiamo="" eseguito="" la="" biopsia="" del="" protocollo="" nei="" nostri="" pazienti.="" poiché="" la="" ciclosporina="" è="" nota="" per="" essere="" nefrotossica,="" colpisce="" la="" gfr="" ed="" è="" responsabile="" dei="" cambiamenti="" nell'istologia="" renale.="" si="" può="" ipotizzare="" che="" la="" correlazione="" osservata="" possa="" essere="" dovuta="" a="" queste="">

Il miglior predittore di NGAL era eGFR, quindi dovremmo tenere conto dell'utilità della stima NGAL nella pratica clinica. Nella prospettiva dello sviluppo di saggi urinari (30) o di sangue intero/plasma (31) per la stima di NGAL. Questo metodo sarebbe disponibile come nuovo strumento per la valutazione direnefunzione. Il test per il sangue intero o plasma è facile con risultati quantitativi disponibili in 15 minuti e richiede solo un microlitro di campione (31). Il test urinario, d'altra parte, richiede solo 150 lL di urina e i risultati sono disponibili entro 35 minuti (30).

Secondo Mori e Nakao (32), dovrebbero essere presi in considerazione almeno due aspetti per valutare la gravità dell'insufficienza renale: il rapporto tra funzionale e nefroni atrofici e la gravità del danno in corso. Hanno proposto che NGAL indichi l'entità delle lesioni renali. Al giorno d'oggi, sono in corso numerosi studi di controllo randomizzati per convalidare l'NGAL come potenziale biomarcatore di danno renale in diversi contesti clinici (22 RCT sul sito Web ClinicalTrials.gov). Tuttavia, in questo momento la creatinina rimane ancora un gold standard da valutarerenefunzione. Alcuni promettenti biomarcatori sono all'orizzonte e in attesa di attuazione clinica.

Pertanto, l'NGAL dovrebbe essere studiato come potenziale marker precoce e sensibile di compromissione/lesione renale. Inoltre, a causa della sua sensibilità, l'NGAL può scoprire nefrotossicità in nuovi farmaci e potrebbe aiutare a monitorare la terapia immunosoppressiva con inibitori della calcineurina (noti per essere nefrotossici) in questa popolazione vulnerabile di riceventi di allotrapianto renale

Da: ' La lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili è correlata conrenefunzionenei riceventi di allotrapianto renale' daMalyszko J, et al

---Clin Transplant 2009: 23: 681–686 DOI: 10.1111/j.1399-0012.2009.01034.x

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