Le sirtuine nella salute e nelle malattie dei reniⅣ

danno renale acuto

Indipendentemente dalla lesione iniziale, la disfunzione e la perdita delle cellule epiteliali tubulari svolgono un ruolo chiave nell’evoluzione del danno renale acuto (AKI). In questo contesto, la disfunzione mitocondriale è stata identificata come il primo segno patologico che precede la perdita delle cellule tubulari. Coerentemente con questa osservazione, le prove accumulate suggeriscono che SIRT1 ha un ruolo protettivo nell’AKI. La sovraespressione specifica delle cellule tubulari renali di SIRT1 è sufficiente per proteggere dall’AKI indotto dal cisplatino nei topi. Nel modello di danno da ischemia-riperfusione (IRI) di AKI, è necessaria la deacetilazione di PGC1 dipendente dalla SIRT1- per promuovere la biogenesi mitocondriale e la respirazione ossidativa. Mantenere l'apporto energetico per la riparazione canalicolare dopo l'infortunio. Coerentemente con questo risultato, il silenziamento di SIRT1 ha aggravato significativamente l’IRI renale. La capacità di SIRT1 di proteggere il rene dalle lesioni è anche attribuita al suo ruolo nel sopprimere la risposta infiammatoria delle cellule epiteliali tubulari renali prendendo di mira le vie NF-κB e Nrf2. Questi risultati forniscono una base teorica per l'uso degli attivatori SIRT1 per prevenire l'AKI, inclusi i flavonoidi, l'agonista AMPK 5-aminoimidazolo-4-carbossamide ribonucleotide (AICAR) e il resveratrolo.

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È stato dimostrato che la sovraespressione di SIRT6 attenua il danno renale indotto dal cisplatino. SIRT6 inibisce l'espressione di ERK1 ed ERK2 deacetilando l'istone H3K9, inibendo così l'infiammazione e l'apoptosi. Di potenziale significato clinico, SIRT6 è espresso nei reni danneggiati di topi femmine ma non maschi, suggerendo che SIRT6 potrebbe essere un determinante molecolare della protezione femminile nell’AKI.

Poiché l’alterata omeostasi mitocondriale predomina nell’AKI, il ruolo dei SIRT mitocondriali, in particolare del SIRT3, è un argomento molto interessante. Nel modello murino di AKI indotto da cisplatino, la diminuzione dell'espressione della proteina SIRT3 renale era associata all'accumulo di marcatori di stress ossidativo e all'aumento della fissione mitocondriale derivante dall'iperacetilazione e dalla downregulation di Opa1. È stato dimostrato che SIRT3 regola l'espressione di Opa1 attraverso la deacetilazione e l'inattivazione della metalloproteasi di zinco ATP-dipendente YME1L1, accelerando la scissione di Opa1 e portando alla frammentazione della rete mitocondriale. Allo stesso modo, SIRT3 preserva l'ubiquitinazione e la degradazione di Mfn2 nell'IRI renale. Questi dati suggeriscono che uno squilibrio nella dinamica mitocondriale verso la frammentazione causata dal deficit di SIRT3 è una caratteristica unificante in vari modelli sperimentali di AKI, portando alla permeabilità mitocondriale, alla deplezione di ATP, alla sovrapproduzione di ROS e al rilascio di fattori apoptotici. Il ruolo non ridondante di SIRT3 nell'AKI è stato confermato poiché i topi carenti di SIRT3- hanno mostrato una malattia più grave e una morte prematura dopo la somministrazione di cisplatino rispetto ai topi wild-type. Il risultato di questi studi è che SIRT3 è un potenziale bersaglio per l’intervento farmacologico per alleviare l’AKI. AICAR può ripristinare l’espressione e l’attività di SIRT3 nei topi wild-type, migliorare la funzione renale e ridurre il danno tubulare renale, ma non ha tale effetto nei topi knockout per SIRT3. Anche altri potenziali attivatori SIRT3, come la curcumina, i flavonoidi, il resveratrolo, la silibinina e la stannocalcina hanno effetti protettivi contro l’AKI sperimentale.

Una strategia alternativa per ripristinare e attivare SIRT3 è l'integrazione di NAD+. Nei modelli murini, l’integrazione con i precursori NAD+, nicotinamide mononucleotide (NAMN) e nicotinamide riboside (NR) ha un effetto protettivo sull’AKI. La biodisponibilità del NAD+ è significativamente ridotta quando il cisplatino induce AKI nelle cellule epiteliali tubulari renali, influenzando così negativamente l’attività SIRT3. La co-incubazione di cellule staminali mesenchimali umane derivate dal cordone ombelicale (UC-MSC) con cellule tubulari renali danneggiate dal cisplatino induce la sovraregolazione di diversi enzimi chiave nella via biosintetica del NAD+, compresi quelli che svolgono un ruolo nella via di salvataggio della nicotinamide fosforibosiltransferasi ( NAMPT) e la funzione chinureninasi nel percorso de novo (Figura 2c). La sovraregolazione di questi enzimi è stata accompagnata dal ripristino dei livelli di NAD+ e dell’attività SIRT3 nel tessuto renale dei topi trattati con cisplatino. I ricercatori hanno anche scoperto che le UC-MSC migliorano l’attività SIRT3, consentendo ai mitocondri sani di subire un trasferimento intercellulare tra cellule epiteliali tubulari attraverso proiezioni ricche di tubulina, che facilitano la diafonia bioenergetica tra cellule tubulari danneggiate. Questi effetti si traducono in effetti protettivi delle UC-MSC sulla funzione renale e sull'omeostasi mitocondriale nei topi AKI attraverso la sovraregolazione NAMPT e PGC1 di SIRT3. In contrasto con gli effetti protettivi di altri SIRT, due studi sui topi hanno dimostrato che SIRT7 ha un ruolo deleterio nel processo dell’AKI, ma il meccanismo patologico non è ancora chiaro.

Al contrario, SIRT1 promuove la produzione di autoanticorpi e la formazione di cisti nella malattia renale autoimmune e nella malattia renale policistica, mentre SIRT7 induce risposte infiammatorie nella lesione renale acuta.

Poco si sa circa il ruolo della SIRT nei pazienti con AKI. Tuttavia, è stato segnalato che la biosintesi del NAD è compromessa nei pazienti ospedalizzati ad alto rischio di AKI. Questa scoperta suggerisce che l’uso di trattamenti che aumentano i livelli di NAD+, simili a quelli studiati in modelli sperimentali, potrebbe rappresentare una valida strategia di protezione renale per i pazienti con AKI.

nefropatia diabetica

La malattia renale diabetica (DKD) è la principale causa di insufficienza renale in tutto il mondo ed è anche un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Le SIRT sono state ampiamente studiate nella DKD per il loro ruolo prominente nella regolazione del metabolismo cellulare.

Gli agonisti SIRT1 possono migliorare parametri metabolici come la tolleranza al glucosio e la resistenza all'insulina e prolungare il tempo di sopravvivenza degli animali diabetici. Oltre a questi effetti metabolici positivi, SIRT1 limita direttamente il danno ai podociti. Nei topi DKD, la delezione condizionale dei podociti di SIRT1 aumenta la proteinuria e peggiora il danno renale. L'effetto protettivo di SIRT1 è associato ad una maggiore acetilazione delle subunità p65 di STAT3 e NF-κB nei podociti. Inoltre, la ridotta espressione di SIRT1 può portare all'iperacetilazione glomerulare di FOXO4 e all'induzione di fattori pro-apoptotici nei topi DKD. L'applicazione a breve termine del precursore NAD+ NAMN ha ottenuto la protezione renale attraverso la sovraregolazione dei percorsi di salvataggio SIRT1 e NAD+ nei primi modelli murini DKD. Coerentemente con questa evidenza, SIRT1 è sottoregolato nei glomeruli dei pazienti con diabete e l’intervento dietetico mirato ad aumentare i livelli ridotti di SIRT1 dei prodotti finali della glicazione avanzata e ripristinare le difese antiossidanti nei pazienti con DKD.

Topi diabetici hanno una ridotta espressione di SIRT6 e livelli di defosforilazione di AMPK, accompagnati da morfologia mitocondriale anormale e danno renale progressivo. Nelle cellule mesangiali di ratto altamente esposte al glucosio, un modello in vitro di DKD, SIRT6 è sottoregolato da un percorso miR-33a-5p-dipendente. Nei topi diabetici indotti da streptozotocina (STZ), la circRNA E3 ubiquitina-proteina ligasi (circRNA circ ITCH) migliora l'infiammazione renale e la fibrosi inibendo miR-33a-5pe aumentando così l'espressione di SIRT6. SIRT6 regola la fibrosi legandosi direttamente e deacetilando Smad3, prevenendone l'accumulo nucleare e l'attività trascrizionale dei geni correlati alla transizione epiteliale-mesenchimale e alla fibrosi renale. Nei topi diabetici indotti da STZ, la delezione specifica delle cellule tubulari di SIRT6 ha migliorato il fenotipo fibrotico aumentando l'espressione della metalloproteinasi della matrice Timp1 e la deposizione di matrice extracellulare. La sovraespressione di SIRT6 ha anche protetto il danno podocitario indotto da STZ nei ratti DKD polarizzando i macrofagi in un fenotipo protettivo M2 e limitando la produzione di interleuchine e citochine. Si suggerisce che SIRT6 svolga un ruolo nella regolazione della risposta immunitaria e nella protezione dei reni dal danno infiammatorio nella DKD. L'espressione di SIRT6 è inibita anche nei podociti dei pazienti con DKD.

SIRT3 ha anche un ruolo protettivo nella DKD. La sovraespressione di SIRT3 nelle cellule tubulari renali inibisce l'accumulo di ROS sovraregolando la via di segnalazione Akt-FoxO, resistendo così all'apoptosi delle cellule renali mediata dall'iperglicemia. L'espressione di SIRT3 è ridotta nei reni dei topi e dei pazienti con DKD. Honokiol può attivare selettivamente SIRT3, ridurre la proteinuria e migliorare il danno glomerulare nei modelli murini diabetici (topi BTBR ob/ob). Questo effetto renoprotettivo si basa sull'attivazione di SIRT3 indotta da honokiolo, che protegge la funzione mitocondriale e l'ultrastruttura attivando SOD2 e ripristinando l'espressione PGC1 delle cellule glomerulari.

D’altra parte, la mancanza di Sirt3 aumenta la gravità della malattia renale indotta da una dieta ricca di grassi nei topi, una condizione simile alla sindrome metabolica negli esseri umani. In questo caso, la carenza di Sirt3 porta all’accumulo di lipidi e al danno mitocondriale nelle cellule tubulari renali. L'accumulo ectopico di lipidi nei tubuli renali è una caratteristica patologica significativa dei pazienti con DKD, che si verifica a causa dei ridotti livelli dell'ormone proteina simile al meteorite (Metrnl) prodotta dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo. Metrnl può attivare l'asse di segnalazione SIRT3-AMPK, mantenere l'omeostasi mitocondriale, promuovere la termogenesi e quindi ridurre l'accumulo di lipidi. L'applicazione di Metrnl ricombinante può ridurre l'accumulo di lipidi e migliorare il danno renale nei topi diabetici, suggerendo che SIRT3 può ritardare la progressione della DKD attraverso un nuovo meccanismo.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, è una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Le Cistanche possono aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cistana ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.