Sonno, memoria prospettica e stato immunitario tra le persone che convivono con l'HIV

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Contesto: le persone che convivono con l'HIV (PLWH) riferiscono spesso disturbi del sonno, ma mancano ancora misurazioni obiettive per quanto riguarda la continuità del sonno, il tempo totale di sonno nelle 24 ore e i collegamenti con entrambi i potenzialimemoriaparametri di performance e di infezione da HIV. Metodi: i gruppi PLWH (n=96) e di controllo (n=96) (bilanciati per sesso ed età) sono stati monitorati mediante actigrafia di 24 ore per almeno sette giorni consecutivi. La prospettivamemoriale prestazioni sono state valutate attraverso un'attività naturalistica basata sull'attività eseguita due volte al giorno sull'actigraph. Risultati: PLWH ha avuto una maggiore latenza del sonno e una peggiore continuità del sonno (indice di frammentazione più elevato) per il sonno notturno e il pisolino diurno più lungo (durata media del pisolino più lungo). Risultati comparabili sono stati riportati per il prospetticomemoriatask; better performance scores were associated with several sleep parameters in controls but not in PLWH. Finally, within the PLWH group, being a long sleeper per 24 h (total sleep time >8 ore inclusi più e lunghi sonnellini diurni) è stato associato a una maggiore gravità della malattia (minore nadir CD4 e storia più frequente di eventi che definiscono l'AIDS). Conclusioni: questi risultati indicano che PLWH ha un sonno più frammentato e che la gravità dell'infezione da HIV è associato ad una maggiore durata del sonno.

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Parole chiave: infezione da HIV; dormire; actigrafia; prospettivamemoria

1. Introduzione

Il sonno è coinvolto in una miriade di attività biologiche, tutte fondamentali per l'equilibrata omeostasi delle funzioni fisiologiche, tra cuiimmunerisposte [1]. Inoltre, la privazione del sonno innesca un'infiammazione di basso grado eimmuneattivazione [2–4]. L'impatto della durata del sonno e dei ritmi sonno-veglia sull'infiammazione e sulsistema immunenei virus dell'immunodeficienza umana (HIV), tuttavia, l'infezione non è ben stabilita. È stato dimostrato che dormire meno di 6 ore al giorno è associato a condizioni mediche come diabete e malattie cardiovascolari [3,5,6]. È stata segnalata un'aumentata infiammazione sistemica nei dormienti brevi ma anche lunghi [3,7]. In una meta-analisi, Irwin et al. hanno scoperto che i dormienti lunghi, cioè le persone che dormono più di 8 ore al giorno, hanno avuto un aumento dei marcatori di infiammazione sistemica che era ancora più pronunciato rispetto ai dormienti brevi [7]. Sebbene Léger et al. non ha trovato alcuna associazione tra una varietà di malattie croniche e il sonno lungo, l'infezione da HIV non è stata specificamente affrontata in questo studio [8].

Brice Faraut 1,2,*, Lorenzo Tonetti 3, Alexandre Malmartel 4,5, Sophie Grabar 4, Jade Ghosn 6, Jean-Paul Viard 6,

Vincenzo Natale 3 e Damien Léger 1,2

Esistono molte ipotesi sui disturbi del sonno nelle persone che convivono con l'HIV (PLWH): l'HIV stesso potrebbe indurre la produzione di citochine che influenzano il sonno quando raggiunge le cellule gliali [9], e tali alterazioni delsistema immunepotrebbe indurre interruzioni del ritmo circadiano [10,11]. Lee et al. hanno riscontrato un aumento del sonno frammentato in PLWH con una conta di CD4 inferiore a 200 cellule/mm3 [12]. Precedenti studi su popolazioni specifiche non hanno trovato associazioni tra l'insonnia e la gravità della malattiaimmunecarenza, ma le popolazioni in studio erano limitate alle donne o ai veterani [13,14] e, quindi, potrebbero non essere estrapolate ad altri contesti. In un ampio studio su pazienti affetti da HIV in Francia, i disturbi del sonno sono stati associati a depressione, durata dell'infezione da HIV e trattamenti antiretrovirali combinati (cART) con efavirenz o nevirapina [15]. Nel complesso, permangono molte incertezze riguardo al tempo di sonno totale nelle 24 ore e alla continuità del sonno nell'infezione da HIV che giustificano ulteriori studi con misurazioni oggettive e convalidate. In precedenza abbiamo mostrato, in un grande gruppo di 640 PLWH, che la gravità dell'infezione da HIV (conteggi di CD4 inferiori) era associata a lunghi tempi di sonno inclusi lunghi sonnellini; tuttavia, questo risultato si basava su misurazioni soggettive [16]. È importante sottolineare che, per quanto ne sappiamo, solo un'indagine precedente ha valutato i parametri oggettivi del sonno utilizzando l'attigrafia, una misurazione oggettiva ben consolidata del sonno, in PLWH rispetto a un gruppo di controllo di partecipanti sani. Tuttavia, è stato utilizzato un campione relativamente piccolo di 25 individui e non sono stati riportati né il tempo di sonno totale (TST) per 24 ore né l'indice di frammentazione del sonno [17] (Gamaldo et al. 2013a). I dati hanno mostrato un tempo di latenza del sonno medio più lungo nel periodo di monitoraggio della 2-settimana in PLWH rispetto ai controlli [17]. Qui, utilizzando un periodo di actigrafia relativamente lungo, abbiamo studiato le relazioni tra la durata e la qualità del sonno e le caratteristiche della malattia da HIV in un campione più ampio di PLWH, rispetto a un gruppo di controllo. Quindi, qui è stato studiato almeno un periodo di actimetria di sette giorni consecutivi e la natura polifasica del sonno (episodi di sonnellino extra diurno) è stata rigorosamente valutata.

Oltre al sonno, abbiamo anche ritenuto importante indagare in prospettivamemoriaperformance attraverso un compito naturalistico basato sull'attività in PLWH e nel gruppo di controllo. Prospettivamemoriaimplica la nostra capacità di formare e mantenere un'intenzione eseguita in risposta a un segnale o evento specifico (qui, andare a letto o alzarsi dal letto). Il gruppo PLWH ha mostrato un marcato deficit nelle prestazioni del PM nel compito a tempo, in cui era coinvolto un processo strategico, rispetto a un compito basato su eventi, in cui sono coinvolti processi spontanei/automatici [18]. Deficit cognitivi (prestazioni psicomotorie, funzioni esecutive,memoria, e attenzione) sono stati precedentemente documentati in PLWH, ma pochi studi hanno esaminato i legami con il sonno [19,20]. Tuttavia, i deficit del sonno sono stati a lungo collegati a numerose disfunzioni cognitive [21]. Rapporti precedenti hanno indicato associazioni tra continuità e qualità del sonno con alcuni compiti di prestazione cognitiva in PLWH [22,23]. Tuttavia, questi studi non includevano un gruppo di controllo quando studiavano obiettivamente i parametri del sonno e le prestazioni cognitive. La maggior parte degli studi ha utilizzato un unico compito basato sugli eventi per valutare la memoria prospettica che non era sempre rilevante per compiti abituali come l'assunzione giornaliera di farmaci sperimentata da PLWH nei loro ambienti del mondo reale [24].

Abbiamo, quindi, mirato a descrivere l'architettura e la durata del ciclo attività-riposo per 24 h, e anche l'associazione con la performance della memoria prospettica, valutata attraverso un compito naturalistico basato sull'attività in un grande gruppo di PLWH e un gruppo di controllo abbinato . Infine, abbiamo anche esplorato l'associazione tra modelli di sonno e parametri immunitari e gravità della malattia in PLWH.

2. Metodi

2.1. Progetto di studio e partecipanti

È stato progettato uno studio osservazionale maggiore o uguale a 7-giorno per descrivere i modelli di sonno degli adulti con infezione da HIV di tipo 1. I pazienti ambulatoriali che ricevevano cure di routine presso l'Hotel-Dieu Hospital di Parigi (Francia) sono stati invitati a partecipare nello studio e sono stati inclusi coloro che hanno dato il loro consenso. Sono stati esclusi i pazienti che stavano utilizzando attivamente farmaci per via endovenosa. I parametri dell'HIV e le caratteristiche dei pazienti, comprese le prescrizioni attuali (farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali), le comorbidità e le condizioni attuali sono stati valutati con un questionario medico compilato dai medici tra marzo e settembre 2014. Sono stati esclusi i pazienti con malattie acute. I dati attigrafici attuali sono stati ottenuti da un sottocampione di uno studio più ampio [16] (Faraut et al., 2018), in cui i tempi di sonno totali dei pazienti nelle 24 ore sono stati oggettivamente misurati con l'actigrafia (vedi diagramma di flusso, Figura 1) . Analisi incrociate indicano che tutti i parametri del sonno (tranne la qualità del sonno) erano simili nel sottocampione (n=96) e nel gruppo HIV più ampio (n=640), indicando una buona rappresentatività del sottogruppo di actigrafia [16]. Più in generale, c'era una buona concordanza per tutte le variabili sanitarie e sociodemografiche tra il sottocampione e l'intero campione (vedi Tabella Supplementare S1). La sonnolenza è stata valutata con la Epworth Sleepiness Scale (ESS) [25]. In particolare, i disturbi del sonno sono stati studiati utilizzando il questionario di Berlino [26] per l'apnea ostruttiva del sonno (OSA). La scarsa qualità del sonno è stata definita da un punteggio del Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) maggiore di 5 utilizzando una versione francese del questionario [27,28]. Il punteggio ridotto del Beck Depression Inventory (BDI) è stato utilizzato per valutare la depressione [29] e sia SF-12 [30] che PROQOL-HIV [31], due strumenti convalidati, sono stati utilizzati per valutare la qualità della vita . In questo studio è stato esaminato un numero totale di 96 pazienti affetti da HIV (26 femmine; 48,54 ± 11,58 anni) e 96 controlli sani (HC; 26 femmine; 45,66 ± 14.{35}}anni). I campioni di HIV e di controllo sono stati bilanciati per sesso (χ2=0; p=1) ed età (t190=1.52; p=0.13). Il gruppo di controllo sano è stato compilato presso il Laboratorio di Cronopsicologia Applicata del Dipartimento di Psicologia "Renzo Canestrari", Università di Bologna, Bologna, Italia, utilizzando una serie di studi precedenti [32–35] che hanno coinvolto partecipanti sani. Nessuno dei partecipanti lavorava con orari flessibili o turni notturni e nessuno si era lamentato di disturbi del sonno o sintomi diurni dovuti a un sonno insoddisfacente. I criteri di esclusione utilizzati nei nostri studi precedenti [32-35] includevano disturbi del sonno, disturbi mentali, malattie gravi o acute, uso di farmaci psicoattivi e disabilità che interferiscono o limitano la mobilità. Per essere inclusi in questi studi [32–35], i partecipanti hanno dovuto completare l'12-item Questionario sulla salute generale [36], il Questionario sui disturbi del sonno [37] e il Profilo degli stati dell'umore [38]; i partecipanti che non hanno segnalato alcun disturbo del sonno nel questionario sui disturbi del sonno sono stati inclusi se avevano un punteggio del questionario sulla salute generale di quattro o meno e un punteggio del profilo degli stati dell'umore di 250 o meno.

2.2. Actigrafia

I modelli actigraph Actiwatch AW64 e MotionWatch 8 (Cambridge Neurotechnology Ltd., Cambridge, Regno Unito) sono stati utilizzati per registrare il comportamento sonno/veglia dei partecipanti (Figura 2) in 1-min epoche. I filtri sono stati impostati da 3 a 11 Hz. A ciascun partecipante è stato originariamente chiesto di indossare l'actigraph 24-h al giorno attorno al polso non dominante per almeno sei giorni consecutivi. La durata media della registrazione dell'actigrafia in PLWH era di 10,99 giorni (SD=1.89), mentre nei controlli era di 8,64 giorni (SD=2.89). I record attigrafici sono stati valutati dallo stesso ricercatore (VN), impostando la sensibilità al risveglio a un livello basso e utilizzando il software Sleep Analysis versione 5.32 (Cambridge Neurotechnology Ltd., Cambridge, UK) [32,39].

Il dispositivo actigrafico è dotato di un accelerometro piezoelettrico che misura le variazioni di accelerazione e consente una valutazione indiretta del sonno. Il test delle prestazioni della memoria prospettico basato sull'attività è stato contrassegnato come "non riuscito" se i partecipanti non hanno premuto il pulsante dell'indicatore di evento; in caso contrario, è stato contrassegnato come "completato" (Figura 2 mostra MotionWatch 8 Actigraph).

Sono state calcolate le seguenti misure attigrafiche della notte:

1. Inizio del sonno (SS): l'inizio del sonno.

2. Fine del sonno (ES): la fine del sonno.

3. Tempo di sonno effettivo (AST): la quantità di sonno.

4. Tempo di veglia effettivo (AWT): la quantità di tempo trascorso sveglio.

5. Latenza del sonno (SL): la latenza prima dell'inizio del sonno dopo l'ora di coricarsi. 6. Efficienza del sonno (SE): la percentuale di tempo trascorso a dormire a letto.

7. Punteggio medio attività (MAS): il valore medio dell'attività conta per epoca finita

il periodo di sonno presunto.

8. Indice di frammentazione (Fl): la percentuale di fasi di immobilità di 1 min in proporzione al numero totale di fasi di immobilità.

I soggetti hanno riportato, in un diario di 24 ore, ogni periodo di sonno, compreso il tempo e la durata degli episodi di sonnellino. I pisolini sono stati determinati attigraficamente attraverso la funzione "analisi del pisolino" implementata all'interno del software actigraph dell'attività e dell'analisi del sonno ed è stata calcolata la seguente misura attigrafica:

● Pisolino più lungo (LN): durata media del pisolino più lungo.

Per ciascun partecipante è stata calcolata la media delle misurazioni attigrafiche notturne e diurne dell'intero periodo di registrazione.

I pazienti sono stati classificati in base al loro tempo di sonno totale (TST) per 24 h: al di sotto di 6 h è stata definita "dormiente breve", più di 8 h è stata definita "dormiente lungo" e tra 6 e 8 h è stata definita "dormiente tipico ". I sonnellini registrati oggettivamente erano definiti da un episodio di sonno chiaramente separato dal principale episodio di sonno notturno.

2.3. Prestazioni di memoria potenziali

Le prestazioni della memoria prospettica sono state valutate attraverso un'attività naturalistica basata sull'attività [40]. Inizialmente ai partecipanti era stato chiesto di premere il pulsante dell'indicatore di evento nella parte superiore dell'actigraph per segnalare l'ora di coricarsi (attività di andare a letto, attività 1) e l'ora di alzarsi (attività di alzarsi dal letto, attività 2). Con riferimento a entrambe le attività, la performance di memoria prospettica basata sull'attività è stata valutata come "non riuscita"(0) se i partecipanti non hanno premuto il pulsante dell'indicatore di evento o "completata"(1) se si sono ricordati di eseguire questa attività.

2.4. HIⅣ Parametri

I principali parametri dell'HIV di interesse erano la conta delle cellule CD4 più attuali e al nadir, il livello plasmatico di HIV RNA, il rapporto CD4 più /CD8 più (un marker surrogato dell'attivazione immunitaria quando<1), and="" history="" of="" aids-defining="" condition="" (called"aids="" status")according="" to="" the="" 1993="" centers="" for="" disease="" control="" and="" prevention="" (cdc)clinical="" definition="" that="" only="" considers="" clinical="" events="" and="" not="" the="" cd4+="" cell="" count.="" these="" parameters="" were="" not="" applicable="" to="" controls.="" the="" clinical="" characteristics="" of="" plwh="" included="" in="" the="" study="" are="" reported="" in="" supplementary="" table="" s2.="" the="" median="" duration="" of="" hiv="" infection="" was="" 16="" years(interquartile="" range(ior)="(6-22))," median="" cd4="" cell="" count="" was="" 568="" cells/mm3="" (ior="(454-755))" with38%="" under="" 500="" cells/mm³="" and="" 37%="" with="" a="" cd4/cd8="" ratio="" ≥="" 1.84%="" had="" undetectable="" plasma="" hiv=""><20 copies/ml).aids="" status="" was="" present="" in="" 16%="" of="" patients,="" and="" 78="" %="" had="" been="" on="" antiretroviral="" therapy="" in="" the="" last="" 10="" years="" (median,="" (iqr)="(3-17)." all="" these="" clinical="" characteristics="" were="" similar="" to="" the="" larger="" group="" of="" plwh="" from="" which="" the="" actigraphic="" subsample="" was="" extracted="" ([16]="" and="" see="" supplementary="" table="">

2.5. Analisi statistica

I parametri attigrafici diurni e notturni sono stati confrontati tra i gruppi attraverso una serie di t-test campionari indipendenti, con il gruppo come variabile indipendente e il parametro attigrafico come variabile dipendente. Poiché abbiamo eseguito confronti multipli, il livello di significatività è stato corretto applicando la correzione di Bonferroni, portandoci a considerare significativi valori di p inferiori a 0.006.

Per ogni partecipante, la performance di memoria prospettica è stata espressa come percentuale di volte in cui si è ricordata di premere il pulsante dell'event-marker sia all'evento 1 che all'evento 2. Le percentuali sono state sottoposte a trasformazione arcosin al fine di generare statistiche parametriche. Abbiamo quindi eseguito un'ANOVA mista con il gruppo come fattore tra i soggetti (due livelli: PLWH e controlli) e la performance della memoria prospettica basata sull'attività come fattore entro i soggetti (due livelli: attività 1 prima di coricarsi e attività 2 al risveglio volta).

Infine, separatamente per PLWH e controlli, abbiamo eseguito un'analisi di correlazione di Pearson tra le prestazioni della memoria prospettica basata sull'attività al momento del risveglio (attività 2), soggette alla trasformazione dell'arcosina, e i parametri del sonno attigrafico. Ciascun criterio primario è stato analizzato con regressioni logistiche univariate per le caratteristiche cliniche dell'HIV. Il software SAS (versione 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA) è stato utilizzato per le analisi statistiche (PROC MI, PROC LOGISTIC e PROC MIANALYSE).

2.6. Etica

Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico (Comite de Protection des Personnes le-de-France 1,n grado 2013-nov.-13404) e dalla "Commissione francese per la protezione dei dati e le libertà" (CNL ). Ai controlli sani è stato inoltre chiesto di firmare il consenso informato scritto prima della loro partecipazione agli studi originali, che sono stati approvati dal Comitato Etico preposto.

3. Risultati

3.1. Parametri attigrafici notturni e diurni in PLWH e controlli sani

Tra gli otto parametri attigrafici valutati per descrivere il monitoraggio dei ritmi sonno-veglia, due hanno mostrato una differenza altamente significativa tra PLWH e controlli sani (Tabella 1). In primo luogo, PLWH inizia (24:35±1:23 contro 24:12±1.05) e termina (08:05±1:25 contro 07:39±1:09) il periodo di sonno più tardi rispetto ai controlli. Anche il tempo per addormentarsi, 11,65±8,22 min contro 7,88 ± 6,50 min, era più lungo in PLWH (p<0.001). total="" sleep="" time="" was="" respectively="" 420±61.47="" min="" for="" plwh="" and="" 416.26±="" 51.73="" in="" the="" control="" population,="" while="" sleep="" efficiency="" was="" in="" the="" usual="" range="" for="" both="" groups(90.25±="" 3.60="" %and="" 90.46±3.10%,="" respectively).="" however,="" the="" mean="" duration="" of="" the="" longest="" daytime="" nap="" was="" significantly="" greater="" in="" plwh="" (32.49±12.13versus=""><0.001). more="" damaging,="" sleep="" continuity="" appeared="" to="" be="" affected="" in="" plwh,="" with="" a="" significantly="" higher="" fragmentation="" index="" as="" compared="" to="" controls="" (p=""><>

3.2. Performance di memoria prospettica basata sull'attività nei pazienti affetti da HIV e controlli sani

La performance della memoria prospettica è stata valutata attraverso la misurazione di un'attività fisica basata sull'attività, cioè ricordando di premere il pulsante dell'indicatore di evento dell'actigraph quando ci si alza o si alza dal letto (attività 1 e 2, rispettivamente). Nessuna differenza significativa in nessuna delle due attività è stata notata tra PLWH (79,90 percento; IC95 percento: 75.15-84.66 percento) e il gruppo di controllo (78,41 percento; IC95 percento: 73.65-83.16 percento) (Fu190=0.03;p=0.86). Quando si confrontano le attività di andare a letto e di alzarsi dal letto per ciascun soggetto, il fattore all'interno dei soggetti non ha raggiunto la significatività (attività1=80.13 percento ,IC95 percento :76.56-83.71 percento ;attività 2=78.18 percento ,IC95 percento :74.29-82.06 percento ;F1190=1.50;p=0.22). Infine, l'interazione tra la condizione del soggetto e la tempistica dell'attività non erano significative (F1190=2.29;p=0.13) (Figura 3).

3.3. Parametri attigrafici notturni e prestazioni della memoria prospettica basata sull'attività al momento della sveglia in PLWH e controlli

Come mostrato nella Tabella 2, nei controlli, abbiamo osservato correlazioni negative significative tra le prestazioni della memoria prospettica basata sull'attività al momento dell'alzarsi (attività 2) e la latenza del sonno, nonché il punteggio medio dell'attività. Abbiamo anche osservato una correlazione positiva tra le prestazioni di memoria prospettiche e l'efficienza del sonno. Al contrario, non sono state osservate correlazioni così significative tra PLWH.

3.4. Fattori associati al sonno lungo in PLWH

Poiché il PLWH ha mostrato una maggiore durata media del pisolino più lungo registrata attigraficamente rispetto ai controlli, ci siamo concentrati sul gruppo HIV per comprendere meglio la relazione tra TST per 24 ore, compresi i sonnellini diurni e la gravità della malattia e gli esiti immunitari associati (stato dell'AIDS, CD4 e conta delle cellule CD8). Abbiamo scoperto che i dormienti lunghi praticavano più sonnellini diurni rispetto ai dormienti brevi e abituali (98 percento in dormienti lunghi contro 49 percento in dormienti corti e tipici; OR=20.78; (4,55–94,82)) e il 74 percento di dormienti lunghi sonnellini praticati con una durata > 60 min. Secondo l'actigrafia, i dormienti lunghi avevano più probabilità di avere una storia di eventi che hanno definito l'AIDS (OR=4.45 (1,29–15,28); p < 0.01),="" con="" un="" nadir="" cd4="" inferiore="" (or="0.66" (0,48–0,91)).="" nessuna="" differenza="" significativa="" è="" stata="" riportata="" nell'attuale="" conteggio="" delle="" cellule="" cd4,="" ma="" un="" rapporto="" cd4/cd8="" inferiore="" è="" stato="" associato="" a="" un="" sonno="" lungo="" (p="0.04;" tabella="">

4. Discussione

PLWH segnala frequentemente disturbi del sonno, ma mancano ancora elementi oggettivi per comprendere meglio i meccanismi sottostanti. Riportiamo qui che PLWH impiega più tempo ad addormentarsi, in conformità con l'unico studio precedente che utilizza un gruppo di controllo [17]. I nostri risultati indicano anche che PLWH ha una durata media più alta del pisolino più lungo e mostra una peggiore continuità del sonno rispetto ai soggetti di controllo sani. Tuttavia, altri parametri oggettivi del sonno non sono stati modificati in modo significativo, anche se abbiamo osservato un alto tasso di scarsa qualità del sonno segnalata soggettivamente nel gruppo PLWH.

Abbiamo anche tentato di estendere le poche indagini precedenti su un compito cognitivo rilevante in un gruppo più ampio di PLWH. A tal fine, è stato eseguito un compito di memoria prospettica sia frequentemente che di routine durante il periodo di monitoraggio dell'actigrafia. Questo compito potrebbe essere considerato un comportamento del piano ecologico altamente rilevante per l'osservanza dell'assistenza sanitaria, come l'aderenza al trattamento. In un tale compito di memoria prospettica abituale, i dati non hanno mostrato differenze significative tra PLWH e la popolazione di controllo. Tuttavia, punteggi migliori in diversi parametri del sonno sono stati positivamente associati alle prestazioni in questo compito di memoria prospettica nel gruppo di controllo ma non in PLWH.

Infine, nel sottocampione PLWH monitorato mediante actigrafia, essere un dormiente lungo ogni 24 h (con un'elevata percentuale di dormienti bifasici all'interno di dormienti lunghi) era associato a una maggiore gravità della malattia.

4.1. Alterazioni del sonno, attivazione immunitaria e possibili meccanismi fisiopatologici in PLWH

La prevalenza dei disturbi del sonno misurati soggettivamente è già stata sottolineata, raggiungendo il 50 per cento di PLWH, cioè fino a cinque volte superiore rispetto alla popolazione generale, secondo studi recenti [41,42]. Qui, sulla base dell'attigrafia oggettiva, riportiamo che, nonostante un tempo di sonno totale notturno abbastanza simile, PLWH ha mostrato un indice di frammentazione maggiore durante i periodi di sonno rispetto ai controlli. Ciò conferma i precedenti dati polisonnografici che indicano frequenti movimenti notturni in PLWH [43]. Queste alterazioni del sonno sono ancora presenti quando i pazienti sono in terapia antiretrovirale [41,44].

Un precedente studio attigrafico in un gruppo molto piccolo di otto PLWH ha osservato una maggiore variabilità nei modelli di attività di riposo da un giorno all'altro, rispetto alle norme precedentemente pubblicate nei volontari sani [45]. Sia le interruzioni del sonno che l'infezione da HIV sono possibili fattori causali per la genesi di uno stato infiammatorio in grado di modificare l'architettura e la qualità del sonno [11,46,47]. Per quanto riguarda l'associazione dei sonnellini nei dormienti lunghi con le caratteristiche immunitarie più gravi della malattia, abbiamo oggettivamente confermato con l'actigrafia in questo sottogruppo di PLWH ciò che avevamo precedentemente osservato in un gruppo più ampio (n=640) attraverso l'auto-segnalazione sul sonno [16].

Il tempo di sonno notturno soggettivo medio nei giorni feriali era di 420 min (345–472) nel grande gruppo HIV (n=640); questo è paragonabile al tempo di sonno notturno riportato qui dall'attigrafia (420 ± 61,47 min in PLWH). Rapporti dai diari del sonno nel grande gruppo HIV hanno indicato che le proporzioni di breve (<6 h/24="" h)="" and="" long="" (="">8 h/24 h) i dormienti erano rispettivamente del 24 e del 29 percento, compreso il 13 percento dei pazienti che riportavano un TST > 9 h. È interessante notare che i dormienti lunghi hanno riportato più sonnellini e più sonnellini più lunghi di 1 ora durante la settimana rispetto ai dormienti corti e tipici (49,1% contro 18,7% e 20,3% e 21,1% contro 15,5% e 4,6%, rispettivamente; [16] Avendo utilizzato una misura obiettiva e affidabile del sonno, confermiamo qui che questi dormienti lunghi hanno dormito il doppio rispetto agli altri PLWH (98 percento in dormienti lunghi contro 49 percento in dormienti corti e tipici, vedi Tabella 3). Confermiamo inoltre che PLWH pratica sonnellini più lunghi rispetto alla popolazione sana di controllo.

In multivariable analyses, reporting napping ≥1 h vs. non-napping was only associated with a CD4+/CD8+ ratio < 1 (OR 2.08 (1.07–4.04); p = 0.03) [16]. In the present study, long sleepers more frequently had a history of AIDS-defining events, a lower CD4 nadir, and a CD4+/CD8+ ratio < 1 (a surrogate marker of immune activation and inflammation), markers of more severe disease. Of note, the potentially greater extent of inflammation could lead to increased sleep duration in long sleepers. This has been demonstrated in experimental animal studies, in which cerebral injection of the HIV envelope protein gp120 enhanced the expression of the pro-inflammatory cytokine, e.g., IL-1, and lengthened nonrapid eye movement sleep [48]. In humans, the association of inflammatory status (assessed by C-reactive protein (CRP)) with napping frequency in relation to night-time sleep was investigated in 2147 young adults; it was found that one subject who napped every day within the long sleep (>9 ore di sonno notturno) il gruppo aveva livelli elevati di PCR [49].

Quindi, i dormienti lunghi (una popolazione con un tasso più elevato di sonnellini lunghi) e PLWHnapping maggiore o uguale a 1 ora sono associati al rapporto CD4 più /CD8 più<1, meaning="" that="" these="" patients="" are="" at="" higher="" risk="" of="" immuno-inflammation.="" this="" suggests="" potential="" similar="" mechanism(s)="" as="" reported="" in="" experimental="" studies,="" ie.,="" that="" this="" higher="" inflammation="" status="" could="" lead="" to="" enhanced="" total="" sleep="" time="" in="" the="" plwh="" identified="" as="" long="" sleepers.="" furthermore,="" the="" higher="" frequency="" of="" long="" naps="" could="" be="" seen="" as="" a="" marker="" of="" general="" health="" degradation,="" as="" suggested="" by="" a="" higher="" history="" of="" aids-defining="" events(a="" higher="" vulnerability="" to="" opportunistic="" infections).="" as="" such,="" these="" long="" naps="" could="" be="" understood="" as="" passive="" sleep="" episodes="" (and="" not="" as="" scheduled="" countermeasures="" to="" compensate="" for="" a="" sleep="" debt)="" due="" to="" extreme="" fatigue,="" potentially="" alerting="" to="" a="" deterioration="" in="" the="" health="" of="" plwh.="" poor="" sleep="" quality="" is="" highly="" prevalent="" in="" this="" population(see="" supplementary="" table="" s1),="" and="" maybe="" the="" first="" stage="" toward="" longer="" total="" sleep="" time="" and="" long="" daytime="" naps,="" considering="" that="" increased="" time="" in="" bed="" does="" not="" improve="" sleep,="" but="" rather,="" promotes="" sleep="">

In addition, anxious-depressive disorders could partly explain the greater sleep fragmentation measured in PLWH. Indeed, in the present actigraphy study.39% of PIWH (similar to the proportion in the original larger group; [16) were affected by minimal to severe self-reported depressive symptoms (see Supplementary Table S1), Moderate or severe depression has previously been associated with poor sleep quality (PSOI>5) in analisi multivariabili nella nostra ampia coorte [16]. Studi precedenti hanno indicato prevalenze simili: il 40 percento ha respinto i sintomi depressivi in ​​uno studio cinese e il 17-47 percento ha descritto depressione e 22-49 percento ansia in un'ampia meta-analisi nella popolazione del Regno Unito [42,50].

4.2. Performance cognitive, memoria prospettica e sonno in PLWH

Damage to the neural system caused by, e.g., inflammatory responses to HIV infection, could affect executive functions. Indeed, uncontrolled HIV infection damages the immune system. However, antiretroviral treatments (cART) improve life expectancy in HIV patients, who now have similar mortality rates to the general population provided that the CD4 cell count remains over 500/mm>con soppressione prolungata dell'HIIV plasmatico RNN A [5] Gli effetti collaterali di combinazioni antiretrovirali o singoli farmaci come zidovudina ed efavirenz, comprese le malattie psichiatriche [52], sonno disturbato e sogni insoliti [53]. o apnea ostruttiva del sonno (OSA)[54] causata dall'aumento di peso [55,56], che potrebbe favorire sia disturbi del sonno che deficit cognitivi. È stato riportato che questi trattamenti modificano l'architettura del sonno e il profilo spettrale con tempi ridotti per l'inizio del sonno e prestazioni inferiori nei compiti di attenzione [57,58].

La memoria prospettica potrebbe essere vista come la nostra abilità di "ricordare di ricordare", che è altamente significativa quando significa ricordarsi di assumere farmaci. Un compito di memoria prospettico è stato descritto come segue: (1) formazione dell'intenzione di rinviare l'azione; (2) mantenimento dell'azione differita su un intervallo di ritardo; (3) inizio dell'azione differita al rilevamento del segnale appropriato (nel presente studio premere il pulsante dell'indicatore di evento nella parte superiore dell'actigrafo con l'obiettivo di segnalare l'ora di coricarsi e ottenere -tempo di attività); e (4)esecuzione dell'azione differita [59. Il nostro paradigma della memoria prospettica può essere considerato come un compito quotidiano di routine che può essere più rilevante per le popolazioni cliniche per le quali è necessario eseguire regolarmente interventi sanitari, ad esempio, nei pazienti in cART, nei quali sono frequentemente riportati deficit delle funzioni neurocognitive |60I. Dormire dopo la codifica sembra influenzare e rafforzare la memoria per eseguire un'azione prevista in un momento pianificato, suggerendo un effetto benefico del sonno sulla memoria futuraJ6162|, sebbene questo punto sia ancora in discussione [40,63]. La riduzione della qualità e della quantità del sonno è collegata a capacità di codifica e consolidamento della memoria alterate e diminuite nel tempo [23,64].

Migliore qualità del sonno auto-riferita, rispetto a quella misurata oggettivamente (valutazione della qualità di cinque dimensioni del sonno negli ultimi 30 giorni, cioè soddisfazione per il sonno; prontezza durante le ore di veglia; tempi del sonno; efficienza del sonno; e sonno durata), è stato correlato con punteggi migliori per quanto riguarda compiti cognitivi distinti (apprendimento verbale e memoria visiva; [65]). Va menzionato che il nostro sottocampione monitorato mediante actigrafia presentava variabili soggettive di qualità del sonno peggiori secondo PSOI (vedi tabella supplementare S1), che potrebbero evocare un alto livello di ansia e potrebbero anche spiegare in parte l'assenza di correlazioni attese che si trovano qui tra le variabili del sonno e le prestazioni di memoria prospettiche in PLWH, in contrasto con quanto osservato nei controlli.

Tuttavia, il fatto che punteggi migliori per diversi parametri del sonno (efficienza del sonno e latenza) fossero associati positivamente a questo compito di memoria prospettico nei controlli sani ma non in PLWH suggerisce che la qualità del sonno non è il fattore principale delle prestazioni della memoria [40,63]. In effetti, l'indice di frammentazione deteriorato in PLWH non era correlato ad alcun indice di prestazione dell'attività. La quantità di sonno, che era paragonabile in PLWH e controlli, potrebbe essere più critica nell'esecuzione di questo compito prestazionale. In alternativa, ulteriori meccanismi non dipendenti dal sonno potrebbero essere correlati al livello di prestazione.

Infatti, come accennato in precedenza, è stato osservato che PLWH presenta un deficit più marcato nelle prestazioni della memoria prospettica nei compiti basati sul tempo (cioè che coinvolgono processi strategici) rispetto ai compiti basati sugli eventi (cioè, che coinvolgono processi spontanei/automatici)[ 18]. Uno studio che ha confrontato valutazioni obiettive del sonno e prestazioni cognitive è stato condotto in un gruppo di PLWH, controllato virologicamente su Cari, che è stato registrato per una sola notte utilizzando la polisonnografia e quindi monitorato per due settimane con l'attigrafia. Risultati migliori in alcuni dei compiti della batteria delle prestazioni cognitive (attenzione e velocità psicomotoria) sono stati associati a diversi parametri polisonnografici come il tempo di sonno totale più elevato, l'efficienza del sonno e la riduzione del risveglio dopo l'inizio del sonno (WASO) [22]. Tuttavia, queste indagini sono state condotte in un piccolo gruppo di PLWH (n= 36), si basavano su una sola notte di polisonnografia, non includevano valutazioni prospettiche delle prestazioni della memoria e non esisteva un gruppo di controllo. Inoltre, le associazioni non erano più valide quando gli stessi parametri del sonno venivano valutati con i dati dell'actigrafia a due settimane [22]. Qui, sulla base delle registrazioni actigrafiche, abbiamo scoperto che una migliore prestazione della memoria prospettica era associata a una maggiore efficienza del sonno nel gruppo di controllo ma non in PLWH, in accordo con lo studio di Gamaldo et al. [22].

4.3.Limitazioni

I punti di forza di questo studio risiedono nelle dimensioni relativamente grandi del nostro gruppo ben caratterizzato di PLWH, nel confronto con un gruppo di controllo e nelle valutazioni di un'attività di memoria prospettica funzionante nel mondo reale e nel monitoraggio obiettivo del sonno. Tuttavia, l'indagine in corso aveva anche diversi limiti che meritano di essere presi in considerazione. Nel presente studio, rispetto a una popolazione di controllo, le prestazioni della memoria prospettica non erano significativamente diverse nei due gruppi. È possibile che un periodo di indagine più lungo o l'esecuzione di un compito più complesso abbiano rivelato differenze.

Inoltre, i gruppi HIV-positivi e -negativi erano ben abbinati per quanto riguarda sesso ed età, ma sono stati reclutati da due distinti centri del sonno europei (Hotel-Dieu di Parigi e Università di Bologna) con un potenziale pregiudizio nella comprensione delle istruzioni fornite da diversi ricercatori per il compito naturalistico, basato sull'attività. Ciò potrebbe aver influenzato il livello di aderenza al potenziale compito di prestazione della memoria.

Inoltre, nei pazienti HIV plus*, l'assenza di un'associazione prevedibile tra una migliore memoria prospettica basata sull'attività e migliori parametri del sonno (maggiore efficienza del sonno, minore latenza del sonno) misurati nei partecipanti sani suggerisce ulteriori meccanismi invisibili coinvolti nelle prestazioni di Pazienti HIV che non sono discussi qui. Forse, nel gruppo HIV*, una maggiore eterogeneità nelle capacità cognitive rispetto al gruppo di controllo potrebbe in parte spiegare questo risultato. In alternativa, come accennato in precedenza, il fattore critico del sonno per il livello di prestazioni della memoria prospettica potrebbe essere il tempo di sonno totale, che era simile in entrambi i gruppi. Infine, le registrazioni polisonnografiche ci avrebbero permesso di esplorare il ruolo potenziale dell'architettura del sonno nelle prestazioni della memoria prospettica. In effetti, studi recenti hanno evidenziato il ruolo potenziale del sonno a onde lente e REM nelle prestazioni della memoria prospettica [66,67] (Leong et al, 2019; Scullin et al.,2019).

Dobbiamo anche riconoscere che un potenziale pregiudizio potrebbe spiegare perché i dormienti lunghi hanno stati immunitari peggiori rispetto ai dormienti corti e tipici (Tabella 3), cioè i pazienti che presentano uno stato immunitario peggiore possono essere meno attivi; quindi, c'era una maggiore probabilità che la loro attività sedentaria fosse valutata in modo errato dall'attigrafia, a causa della sua bassa specificità, come il sonno.

5. Conclusioni

Nel complesso, questi risultati indicano che PLWH ha un sonno più frammentato e che la gravità dell'infezione da HIV è associata all'allungamento della durata del sonno. L'actigrafia può essere uno strumento prezioso per l'identificazione di questi tipi di disturbi del sonno in ambito clinico. Il gold standard, ovvero il monitoraggio della polisonnografia, sebbene sperimentalmente difficile da ottenere su un gran numero di giorni di registrazione e con molti pazienti, è necessario per confermare le associazioni originali e nuove qui descritte tra dormienti lunghi e sonnellini e condizioni immunitarie e di salute sfavorevoli in Pazienti HIV. Infine, sono necessari studi longitudinali che valutino collettivamente le risposte cognitive, il sonno oggettivo e lo stato immunitario per definire meglio gli effetti a lungo termine della qualità, dell'architettura e della quantità del sonno sulle condizioni neurocognitive durante la progressione di malattie croniche come l'AIDS.

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