Piccoli ma potenti: esosomi, nuovi messaggeri intercellulari nella neurodegenerazione Parte 3

Esosomi derivati ​​dalla microglia: le cellule microgliali sono i macrofagi del cervello e del midollo spinale. Costituiscono circa il 10% della glia.

Le microglia sono un tipo di cellula non neuronale nel cervello e sono le cellule più abbondanti nel sistema nervoso. In passato, si pensava che le microglia fossero cellule di supporto ai neuroni che fornivano principalmente ossigeno e sostanze nutritive.

Tuttavia, studi recenti hanno scoperto che le microglia svolgono un ruolo importante nella salute umana e nella funzione cognitiva. Gli studi hanno dimostrato che le microglia svolgono un ruolo vitale nel processo di apprendimento e memoria.

Le microglia promuovono principalmente la crescita e lo sviluppo dei neuroni rilasciando una sostanza chiamata fattore di crescita neuronale. Questo fattore di crescita non solo aiuta i neuroni a connettersi e a trasmettere informazioni, ma stimola anche la generazione di nuovi neuroni. Questi effetti sono fondamentali per mantenere un apprendimento e una memoria sani.

D’altro canto, la microglia può anche rimuovere i neuroni e le sinapsi in eccesso nel cervello e favorire lo sviluppo sano del sistema nervoso. Questo processo di rimozione può aiutare a ridurre i segnali interferenti nel cervello e migliorare la funzione cognitiva.

Inoltre, la microglia può proteggere i neuroni dal danno ossidativo favorendo l’arrivo di ossigeno e sostanze nutritive nel cervello. Queste cellule svolgono anche un ruolo molto importante nel resistere alla degenerazione cognitiva e alla neurodegenerazione.

In breve, l’importanza della microglia non può essere sottovalutata. Possono sia proteggere i neuroni che aiutare il processo di apprendimento e memoria. Dovremmo proteggere e migliorare il più possibile il numero e la funzione delle microglia per garantire la salute e la vitalità del nostro cervello. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

Fare clic su modi per migliorare la funzione cerebrale

Sebbene il loro numero sia relativamente basso, svolgono importanti funzioni di mantenimento dell’omeostasi monitorando la presenza di infezioni e danni ai tessuti nel sistema nervoso centrale.

In condizioni omeostatiche, le cellule della microglia vengono mantenute in uno stato quiescente, ma scansionano costantemente il loro ambiente. Quando attivati, esercitano la loro attività fagocitica e possono rilasciare molecole infiammatorie come citochine e chemochine.

La microglia può acquisire due fenotipi, i sottotipi M1 (tipo infiammatorio) e M2 (tipo pro-rigenerativo), a seconda degli stimoli e può passare da uno all'altro di questi due fenotipi opposti [140], esemplificando la loro notevole plasticità.

Similmente ai neuroni e alle altre cellule gliali, le microglia rilasciano esosomi per comunicare con le cellule vicine e con le cellule a distanza. Il carico bioattivo degli esosomi microgliali dipende dal fenotipo della microglia rilasciante, proinfiammatoria o prorigenerativa. Gli esosomi microgliali contengono tutti gli enzimi essenziali per la glicolisi anaerobica e la produzione di lattato.

Pertanto, si propone che il lattato confezionato negli esosomi possa funzionare come fonte di energia supplementare per i neuroni durante l'attività sinaptica [141]. Gli esosomi microgliali regolano la trasmissione sinaptica promuovendo la produzione di ceramide e sfingolipidi nei neuroni.

Il metabolismo potenziato degli sfingolipidi influenza positivamente la neurotrasmissione eccitatoria presentando un nuovo modo in cui la microglia influenza l’attività sinaptica [142]. Di fronte a infezioni e/o lesioni, le cellule microgliali si impegnano rapidamente in una risposta infiammatoria complessa e acquisiscono un fenotipo M1.

Le microglia ora con un fenotipo proinfiammatorio (fenotipo M1) rilasciano esosomi che aiutano nello sviluppo della neuroinfiammazione. La prova del coinvolgimento dell’esosoma microgliale nella neuroinfiammazione proviene da uno studio condotto con lipopolisaccaride (LPS).

L'esposizione della microglia all'LPS, un componente importante dei batteri Gram-negativi, aumenta il rilascio di esosomi arricchiti con IL-1, una citochina proinfiammatoria, e microRNA come miR-155 e miR{{4} }. Il microRNA 155 è un importante microRNA regolatore del sistema immunitario e i suoi livelli aumentati vengono rilevati nelle malattie infiammatorie [143].

In un altro studio, le cellule microgliali sono state trattate con LPS che ha aumentato l'espressione dei livelli di proteina del gene 2 sottoregolato N-myc (NDRG2). L'aumento della proteina NDRG2 a sua volta ha stimolato la microglia a rilasciare esosomi arricchiti di miR-375. L'internalizzazione degli esosomi arricchiti di miR-375 ha ridotto la vitalità cellulare dei neuroni N2A indicando la natura neurotossica di questi esosomi [144].

Sembra che l'esposizione a LPS alteri i microRNA e le proteine ​​confezionate negli esosomi. La prova di conferma è arrivata da uno studio che ha coinvolto le cellule BV2. Le cellule BV2 dei topi C57 Black sono cellule microgliali immortalate. Quando le cellule BV2 sono state esposte a LPS, hanno rilasciato esosomi ricchi di citochine proinfiammatorie IL-6 e TNF e proteine ​​correlate alla traduzione e alla trascrizione.

Il profilo proteomico degli esosomi analizzato mediante spettrometria di massa ha identificato 49 proteine ​​uniche presenti negli esosomi delle cellule BV2 trattate con LPS rispetto alle cellule BV2 di controllo.

Vale la pena notare che gli esosomi delle microglia attivate da LPS avevano 58 proteine ​​mentre gli esosomi delle cellule BV2 di controllo avevano 37 proteine ​​[145]. La discussione precedente dimostra che gli esosomi microgliali sono importanti nel facilitare le funzioni neuroprotettive e neuroinfiammatorie della microglia nel sistema nervoso centrale.

4. Ruolo degli esosomi nelle malattie neurodegenerative

Molte malattie neurodegenerative sono associate all’accumulo di proteine ​​anormali e mal ripiegate che portano a una progressiva disfunzione neurale e gliale. Generalmente, le malattie neurodegenerative iniziano con la disfunzione in una regione specifica del cervello.

Dopo il rilascio nello spazio extracellulare, le proteine ​​mal ripiegate vengono trasferite alle cellule sane e iniziano a indurre le proteine ​​controparti endogene a ripiegarsi male come un effetto domino [160].

Questo processo "infettivo" porta all'amplificazione della patologia e alla diffusione della malattia in aree più ampie del cervello. La comunicazione intercellulare è importante nella trasmissione e nella progressione delle malattie neurodegenerative. Gli esosomi rilasciati da tutte le cellule del cervello sono diventati un attore fondamentale nelle comunicazioni neuro-glia.

La capacità degli esosomi di trasportare e trasferire carichi bioattivi come lipidi, RNA e proteine ​​da una cellula all'altra li rende un candidato interessante come mediatori della neurodegenerazione. Di seguito, discutiamo dell’impatto degli esosomi nelle malattie neurodegenerative selettive.

Morbo di Alzheimer: il morbo di Alzheimer è la forma più comune di demenza neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva perdita di memoria e capacità cognitive.

Centrale nella patologia della malattia di Alzheimer è la formazione di aggregati extracellulari di amiloide (A) noti come placche amiloidi combinati con grovigli neurofibrillari di tau. I peptidi (A) derivano dall'elaborazione proteolitica sequenziale della proteina precursore dell'amiloide (APP) da parte di - e -secretasi.

Poiché APP è una proteina intracellulare, è stata formulata l'ipotesi che le lesioni patologiche della malattia neurodegenerativa coinvolgano la diffusione fisica della proteina mal ripiegata da neurone a neurone [161].

Tuttavia, i meccanismi per la trasmissione delle proteine ​​mal ripiegate sono rimasti una questione intrigante. Uno dei primi rapporti che ha iniziato a far luce sui possibili meccanismi con cui A viene rilasciato nello spazio extracellulare è venuto dallo studio condotto da Rajendran e colleghi [162].

Mentre studiavano la posizione della scissione dell'APP, hanno osservato che la scissione dell'-secretasi dell'APP avviene in un sottogruppo di endosomi precoci con successivo traffico del peptide A verso i corpi multivescicolari.

Una piccola frazione del peptide A associato alla membrana dell'esosoma veniva secreta nello spazio extracellulare. Esosomi contenenti placche amiloidi, proteine ​​marcatrici adesosomiali, flotillina-1 e Alix. Pertanto, il peptide A associato alla membrana dell’esosoma può rappresentare un nuovo meccanismo che contribuisce alla formazione della placca amiloide nello spazio extracellulare [162].

Da questa osservazione iniziale, negli esosomi sono stati rilevati l'APP a lunghezza intera e molti dei suoi metaboliti e diversi membri della famiglia di proteasi secretasi coinvolte nel processamento dell'APP [163].

A può esistere in diversi stati conformazionali che hanno proprietà diverse e prodotti intermedi della formazione delle fibrille. Di queste, è stato suggerito che le A a basso peso molecolare e le protofibrille siano particolarmente neurotossiche e agiscano come semi per l’aggregazione proteica [164,165]. È stato dimostrato che gli esosomi isolati dal cervello post-mortem di pazienti con malattia di Alzheimer presentano livelli aumentati di oligomeri A. Questi esosomi sono stati internalizzati quando incubati con neuroni in coltura.

Ancora più importante, sono stati in grado di diffondere gli oligomeri A ad altri neuroni, causando citotossicità [166]. Le osservazioni iniziali sono state confermate incubando esosomi contenenti APP con colture primarie di neuroni normali in vitro [167] e in vivo [168].

La domanda è: perché gli oligomeri A o A sono confezionati in esosomi? I neuroni percepiscono la natura tossica degli oligomeri A o A e quindi cercano di eliminare le proteine ​​tossiche dagli oligomeri A o A presenti a livello intracellulare simili ai recettori della transferrina nei reticolociti [7,8]? La monoubiquitinazione è necessaria per lo smistamento in MVB/esosomi. Ciò solleva una seconda domanda: se A subisce l'ubiquitinazione per essere smistato in MVB/esosomi. La proteina precursore dell'amiloide (APP) ha cinque residui di lisina (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751 e Lys-763) al suo punto C- estremità terminale [169].

Questi residui sono stati mutati singolarmente o in combinazione per esaminare l'effetto sull'elaborazione dell'APP per formare il peptide A. L'ubiquitinazione dell'APP a Lys-726 mediata dall'F-box e dalla proteina2 ripetitiva ricca di leucina (FBL2), un componente dell'ubiquitina ligasi E3, ha ridotto la generazione A [170]. D’altra parte, l’ubiquitinazione di APP a Lys-763 ha sequestrato APP nel complesso di Golgi e ha impedito la maturazione di APP [171].

L'inibizione dell'ubiquitinazione mediante la sostituzione di tutti e cinque i residui di lisina con l'arginina nel frammento C-terminale dell'APP (C99) ha impedito un'efficace degradazione dell'APP e l'accumulo di proteine ​​in strutture con aspetto simile al Golgi. Ciò è stato attribuito a un deficit nella degradazione associata al reticolo endoplasmatico. Il C99 subisce la scissione da parte della -secretasi per produrre A [172].

La mutazione di tre residui di lisina (Lys-724, Lys-725 e Lys-726) ha causato simultaneamente la ritenzione della proteina nella membrana limitante degli endosomi invece di essere internalizzata nelle vescicole intraluminali dei MVB [173 ]. Quando tutti e cinque i residui di lisina furono mutati per prevenire l'ubiquitinazione, la proteina non si separò in modo efficiente in MVB/esosomi e fu osservato un aumento selettivo di A40 [174].

Questo risultato è paragonabile alla presenza di A40 nei depositi di amiloide nell'angiopatia amiloide cerebrale [175]. Sebbene sia evidente che l'ubiquitinazione di APP possa indirizzare la proteina verso MVB/esosomi, è necessaria prova diretta utilizzando colture neuronali o modelli in vivo per dimostrare che gli oligomeri di APP, A o A sono monoubiquitinati per il loro targeting verso MVB/esosomi e che non sono ubiquitinati da mirare alla degradazione associata al reticolo endoplasmatico (ERAD).

Un altro segno patologico della malattia di Alzheimer è la proteina tau anormalmente fosforilata nei grovigli neurofibrillari (NFT). Tau è una proteina citoplasmatica nota per stabilizzare i microtubuli. Prove crescenti suggeriscono che la proteina tau patologica può diffondersi tra le cellule, reclutando la tau nativa per formare aggregati. Dati più recenti implicavano che gli esosomi fossero trasportatori della proteina tau [176,177].

L'esame cellulare ha suggerito che gli esosomi coinvolti nella patologia tau provenivano da cellule microgliali. Gli esosomi della microglia trasferiscono la tauproteina ai neuroni. Per ottenere prove sperimentali, sono stati condotti studi in cui la biogenesi degli esosomi è stata inibita o le cellule microgliali sono state impoverite di tau. I risultati di questi studi hanno mostrato un’attenuazione della deposizione di tau nei neuroni normali [178].

Gli autori hanno suggerito che la microglia fagocita i neuroni citopatici contenenti tau riciclando tau attraverso gli esosomi, incriminando così gli esosomi nella propagazione del morbo di Alzheimer. Nel cervello sano, diverse proteine ​​chinasi e fosfatasi sono responsabili rispettivamente della fosforilazione e della defosforilazione della tau.

La disregolazione di questi importanti enzimi può portare a modelli anormali di fosforilazione della tau nell'AD. Uno studio recente ha confrontato il carico proteico esosomiale mediante Nano-LC–MS/MS. Gli esosomi sono stati purificati da neuroni di cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (iPSC) che esprimono la forma mutante AD familiare A246E della presenilina 1 (mPS1) e neuroni iPSC umani normali.

Sono state identificate un totale di 1.117 proteine ​​in entrambi i gruppi di esosomi e 733 proteine ​​erano comuni a entrambe le popolazioni di esosomi. Tra le proteine ​​differenzialmente associate a mPS1 c'erano fosfatasi e proteina chinasi e i loro livelli proteici associati agli esosomi di mPS1 erano significativamente più bassi rispetto ai neuroni di controllo [179].

Inoltre, questi esosomi contenevano proteine ​​distinte assenti negli esosomi di controllo. Nello specifico, le proteine ​​distinte erano quelle coinvolte nella struttura e nella funzione della matrice extracellulare, suggerendo un altro meccanismo per la propagazione della patologia tau nell'AD [179]. L'enfasi maggiore della ricerca sulla malattia di Alzheimer è stata posta sui neuroni.

Tuttavia, gli studi hanno rivelato che l’atrofia dell’astroglia si verifica nelle prime fasi del processo neurodegenerativo. La mancanza di supporto neuronale da parte dell'astroglia atrofizzata provoca interruzioni della connettività sinaptica, perdita di sinapsi e squilibrio dell'omeostasi dei neurotrasmettitori. In una fase successiva della malattia di Alzheimer, gli astrociti e la microglia si attivano e rilasciano molecole infiammatorie e sostanze neurotossiche. Le sostanze chimiche neurotossiche provocano neuroinfiammazione e morte neuronale che portano all’atrofia del cervello [180].

Nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer, le cellule microgliali attivate attraverso il recettore Toll-like 4 acquisiscono un ruolo neuroprotettivo e eliminano la A [181]. La fagocitosi e la degradazione dei depositi di proteine ​​polimorfe beta-amiloide e A associate agli esosomi sono state confermate utilizzando cellule microgliali in coltura [182,183]. Curiosamente, gli astrociti sembrano alleviare le cellule microgliali dalla loro funzione neuroprotettiva. Media e colleghi hanno notato che l’incubazione con il peptide A attivava le cellule gliali e successivamente provocava infiammazione [184].

Co-coltura con astrociti o coltura in azione fagocitica mediamente inibita degli astrociti condizionata dalle microglia. L'inibizione della fagocitosi microgliale era altamente specifica poiché il mezzo condizionato dai fibroblasti non influenzava l'attività fagocitica microgliale. Da questi studi è evidente che gli astrociti rilasciavano segnali sotto forma di fattori solubili che interferivano con l’attività fagocitica delle microglia [182]. I ruoli degli astrociti e della microglia possono essere invertiti in seguito alla stimolazione cronica della microglia.

Diversi studi indipendenti portano alla conclusione che gli esosomi rilasciati da neuroni, astrociti e microglia agiscono come spazzini e assorbono A solubile privo di semi per promuovere l’aggregazione di A che viene internalizzata dalle microglia per la degradazione [185-187]. Questa osservazione non sorprende data la comunicazione intercellulare attentamente monitorata tra le cellule cerebrali (brevemente discussa nella Sezione 3).

Come accennato in precedenza, gli aggregati A interagiscono con glicosfingolipidi, ceramide e/o con la proteina ancorata al GPI PrPc (prioneproteina cellulare) presente sulla superficie degli esosomi e sui neuroni [185,187]. Gli esosomi neuronali legano gli aggregati A in modo più efficiente rispetto agli esosomi astrocitici o microgliali a causa dell'abbondante presenza del ganglioside GM1 e dei glicosfingolipidi sialilati, in particolare del trisialoganglioside GT1, sulla loro superficie [188-190]. Gli esosomi astrocitici sono arricchiti con la ceramide sfingolipide [187].

Gli aggregati A legati agli esosomi astrocitici sono internalizzati dai neuroni e sono diretti ai mitocondri, provocando il raggruppamento mitocondriale e contemporaneamente aumentando i livelli della proteina di fissione Drp-1. Sulla membrana esterna dei mitocondri, l'esosoma A forma un complesso con il trasportatore ADP/ATP, il canale anionico 1 voltaggio-dipendente, e attiva le caspasi.

Le caspasi attive inducono la neuriteframmentazione e infine la morte delle cellule neuronali [191]. Per comprendere meglio le possibili interazioni dinamiche tra proteine, lipidi e RNA nella malattia di Alzheimer, sono state recentemente applicate tecniche ad alto rendimento. Cohn e colleghi hanno adottato un approccio integrativo "omico" per analizzare gli esosomi microgliali [192].

In questo studio, gli autori hanno isolato gli esosomi microgliali dalla corteccia parietale di pazienti con malattia di Alzheimer in stadio avanzato. Hanno eseguito un'analisi integrativa combinando analisi proteomica, trascrittomica e lipidomica. Hanno utilizzato la proteomica shotgun, che si riferisce a un'analisi proteica dal basso verso l'alto in cui le proteine ​​sono caratterizzate dall'analisi dei peptidi rilasciati dalla proteina attraverso la proteolisi [193], la lipidomica mirata e la tecnologia NanoStringnCounter, una tecnologia di ibridazione multiplex degli acidi nucleici [194].

Utilizzando questo approccio combinatorio, il gruppo di ricerca ha mostrato una riduzione significativa dei marcatori omeostatici della microglia P2RY12 e TMEM119 e un aumento dei livelli dei marcatori della microglia associati alla malattia FTH1 e TREM2. Inoltre, i livelli di proteina tau negli esosomi microgliali derivati ​​dal cervello di AD erano significativamente più alti, suggerendo che gli esosomi derivati ​​dalla microglia sembrano essere importanti nella diffusione della patologia tau.

Anche le proteine ​​sinaptiche e neurone-specifiche erano differenzialmente arricchite negli esosomi microgliali derivati ​​dal cervello di AD. Gli autori hanno ipotizzato, tuttavia, che le proteine ​​sinaptiche e mieliniche specifiche siano state fagocitate prima di entrare negli esosomi microgliali. Le analisi lipidomiche hanno rivelato un fenotipo proinfiammatorio e un potenziale difetto nel rimodellamento della catena acilica.

Infine, i miRNA associati alle vie di segnalazione della senescenza immunitaria e cellulare erano aumentati negli esosomi microgliali derivati ​​​​dal cervello di AD [192]. Questi dati suggeriscono che un cambiamento significativo nella composizione molecolare degli esosomi riflette cambiamenti nella microglia coerenti con lo stato patologico. Abbiamo accumulato una grande quantità di dati che implicano gli esosomi nella malattia di Alzheimer.

Una domanda importante è: fino a che punto gli esosomi promuovono o impediscono la rimozione delle proteine ​​mal ripiegate? Inoltre, chiarire i contributi forniti dagli esosomi rilasciati da diverse cellule cerebrali promuoverà ulteriormente la nostra comprensione della trasmissione della malattia.

Morbo di Parkinson: il morbo di Parkinson è uno dei disturbi cerebrali legati all'età più comuni: è considerato principalmente un disturbo del movimento, con sintomi tipici di tremore a riposo, rigidità, bradicinesia e instabilità motoria [195].

Inoltre associati a questa malattia sono il declino cognitivo, la depressione e la psicosi [196]. Patologicamente, è caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali e dalla presenza di corpi di Lewy che contengono la proteina -sinucleina mal ripiegata nei neuroni sopravvissuti. L'alfa-sinucleina è rilevata in molti fluidi corporei, inclusi il liquido cerebrospinale e il plasma [197,198].

L'alfa-sinucleina si trova in un terreno di coltura quando le cellule che esprimono -sinucleina vengono coltivate in vitro [199]. Considerando che l'α-sinucleina è stata rilevata a livello extracellulare in assenza di un segnale di smistamento extracellulare, come fa questa proteina a raggiungere lo spazio extracellulare? Diversi ricercatori hanno esaminato il meccanismo della secrezione dell'α-sinucleina compreso il ruolo degli esosomi nella secrezione dell'α-sinucleina e nella patologia.

La prima indicazione che gli esosomi potrebbero effettivamente essere coinvolti nella patogenesi è venuta da uno studio in vitro che ha utilizzato cellule SH-SY5Y che esprimono -sinucleina. Gli autori hanno dimostrato la secrezione extracellulare di -sinucleina tramite esosomi in modo calcio-dipendente e hanno suggerito il loro coinvolgimento nella diffusione della patologia della malattia di Parkinson [200].

A seguito di questo studio, sono stati identificati esosomi contenenti β-sinucleina da diverse cellule, liquido cerebrospinale e plasma di pazienti con malattia di Parkinson [201-203]. Tuttavia, vi è molta variabilità riportata in diversi studi [204]. È interessante notare che la quantità di -sinucleina negli esosomi è relativamente bassa rispetto alla quantità di -sinucleina libera rilevata nel liquido cerebrospinale o nei mezzi condizionati.

Un esame approfondito ha rivelato che le cellule di neuroglioma che esprimono l'α-sinucleina utilizzano due percorsi per rilasciare gli oligomeri dell'α-sinucleina, uno attraverso gli esosomi e un secondo, il rilascio diretto dell'α-sinucleina libera come oligomeri [205].

Sebbene gli esosomi abbiano bassi livelli di a-sinucleina, gli esosomi sono più efficaci nell'esercitare i loro effetti tossici rispetto all'-sinucleina libera. Gli oligomeri di alfa-sinucleina presenti negli esosomi sono stati internalizzati in modo più efficiente dalle cellule di neuroglioma umano H4 rispetto agli oligomeri di alfa-sinucleina liberi [205].

In seguito a questo studio, questo gruppo di ricercatori ha riportato risultati simili utilizzando esosomi purificati dal liquido cerebrospinale di pazienti affetti da morbo di Parkinson. Un assorbimento efficiente di -sinucleina oligomerizzata esosomiale è stato osservato nelle colture di cellule di neuroglioma umano H4 rispetto agli oligomeri di -sinucleina libera [206].

La prova della secrezione di -sinucleina libera nello spazio o nel fluido extracellulare è venuta da uno studio che esaminava il ruolo del vacuolar protein sorting 4 (VPS4) nel caricamento dell'α-sinucleina nei corpi multivescicolari. Normalmente, il VPS4 regola lo smistamento delle proteine ​​in corpi multivescicolari. Nella malattia di Parkinson, VPS4 dirige l'α-sinucleina ai lisosomi per la sua degradazione e al riciclaggio degli endosomi per la secrezione extracellulare di -sinucleina [207].

Quando la funzione lisosomiale è stata inibita, è stato osservato che il rilascio di -sinucleina confezionata in esosomi aumentava le cellule SH-SY5Y incoltura [208]. La frazione endosomiale della -sinucleina sfugge alla degradazione in condizioni di compromissione lisosomiale [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com