Livelli solubili di Klotho, controllo glicemico e funzione renale negli adulti statunitensi con diabete di tipo 2
Nov 21, 2023
Obiettivi astrattiIl Klotho solubile (s-Klotho) è associato amalattia renale cronica(CKD) e invecchiamento, ma si sa poco sulla sua relazione con le complicanze croniche micro e macrovascolari del diabete di tipo 2 e sul controllo glicemico. Qui, valutiamo l'associazione tra i livelli di s-Klotho, il controllo glicemico efunzione renalenei pazienti condiabete di tipo 2 (T2D).
MetodiSi tratta di uno studio trasversale che comprende 2989 pazienti con T2D e misurazioni s-Klotho disponibili dai 2007–2016 cicli del National Health and Nutrition Examination Survey ( media±SE, età: 60,0±0,2 anni, BMI 33,3±0,2 kg/m2, 46,7±1,3% femmine). La determinazione delle concentrazioni di s-Klotho è stata eseguita con un test ELISA sandwich.
RisultatiI pazienti con livelli più elevati di s-Klotho erano più giovani, più frequentemente donne e avevano una prevalenza inferiore di insufficienza renale cronica e livelli di HbA1c più elevati. Nei modelli di regressione lineare multivariata aggiustati per età, razza-etnia e BMI, entrambi i tassi di filtrazione glomerulare stimati (B=2.21, IC 95% 1,41–3,01, p<0.001) and hemoglobin A1c (B=37.38, 95% CI 28.91–45.86, p<0.001) were positively associated with s-Klotho, while no signifcant association was found with cardiovascular disease. Results were confrmed when analyses were performed in men and women separately. No significant differences were identified between patients with an albuminuric or non-albuminuric CKD phenotype.
ConclusioniI livelli di s-Klotho dipendono dalla funzione renale econtrollo glicemiconei pazienti con T2D. Sono necessari ulteriori studi che chiariscano i meccanismi che collegano il controllo glicemico e i livelli di s-Klotho ed esplorino la loro capacità predittiva di risultati clinicamente significativi nei pazienti con diabete.
Parole chiaveCloto ·insufficienza renale cronica· Diabete · HbA1c
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introduzione
-Klotho (qui indicato come Klotho) è stato scoperto casualmente nel 1997 come un gene legato all'invecchiamento nei topi, con una ridotta espressione genetica collegata a una durata di vita ridotta [1]. Successivamente si scoprì che il gene codifica per una proteina transmembrana che funziona come corecettore obbligato per il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), un ormone fosfaturico essenziale per il mantenimento dell'omeostasi minerale attraversoregolazione del fosforo, concentrazioni di ormone paratiroideo e vitamina D [2, 3]. La sua espressione è più alta nei tubuli distali dei reni [4] e poiché il suo ectodominio sembra essere eliminato costitutivamente, si ritiene che i livelli circolanti di Klotho (qui indicato come Klotho solubile, s-Klotho) siano un marcatore surrogato del Klotho renale. espressione e probabilmente del numero funzionale del nefrone [5]. In accordo con questa ipotesi, è stato dimostrato che i livelli di s-Klotho diminuiscono proporzionalmente alla diminuzione stimatafiltrazione glomerulare(eGFR) in studi sia trasversali che longitudinali condotti in pazienti con malattia renale cronica (CKD) [6–9].
È stato anche dimostrato che la carenza di Klotho è associata alla disfunzione endoteliale e all'invecchiamento vascolare [10], con diversi rapporti che evidenziano livelli circolanti più bassi in pazienti con diverse condizioni croniche tra cui ipertensione, malattie cardiovascolari (CVD) e morbo di Alzheimer [11].
Pochi studi fino ad oggi hanno indagato i livelli di s-Klotho in pazienti con diabete e sono disponibili poche informazioni sulla sua associazione con complicanze croniche micro e macrovascolari e con il controllo glicemico [12, 13].
Poiché nei cicli 2007-2016 del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) il siero s-Klotho è stato misurato per la prima volta in un ampio campione rappresentativo a livello nazionale degli Stati Uniti, i dati dell'indagine sono stati utilizzati nel presente studio per identificare i determinanti della sua concentrazione negli adulti statunitensi affetti da diabete di tipo 2 (T2D).
Materiali e metodi
Questa è un’analisi dei dati ottenuti nei cicli dal 2007-2008 al 2015-2016 di NHANES, una serie di indagini trasversali condotte negli Stati Uniti dal National Center for Health Statistics dei Centers for Disease Control and Prevention. I partecipanti sono selezionati tra la popolazione civile non istituzionalizzata degli Stati Uniti di tutte le età utilizzando un disegno di campionamento probabilistico stratificato, multistadio e raggruppato. Per ricavare stime affidabili con potere statistico sufficiente, viene eseguito il sovracampionamento di persone nere, ispaniche e asiatiche non ispaniche, di persone a basso reddito e di anziani. L'indagine consiste in un colloquio strutturato condotto a domicilio, seguito da un esame sanitario standardizzato effettuato presso un centro di esame mobile, che comprende un esame fisico e test di laboratorio. La metodologia completa di raccolta dei dati è disponibile altrove [14]. Tra le persone selezionate per il NHANES dal 2007 al 2016, i tassi di risposta variavano dal 75 al 55%. Il sondaggio originale è stato approvato dal Comitato di revisione etica della ricerca dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie e è stato ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti adulti. La presente analisi è stata ritenuta esente dall'Institutional Review Board del nostro istituto, poiché il set di dati utilizzato nell'analisi è stato completamente deidentificato.
Esami di laboratorio e dati clinici
I partecipanti hanno riferito età, sesso, razza e gruppo etnico (bianchi non ispanici, neri non ispanici, ispanici o altro), una precedente diagnosi di diabete (ed età alla diagnosi) nonché una precedente storia di CVD (definita come composito di malattia coronarica e ictus/attacchi ischemici transitori). Durante la visita al centro esami mobile sono state accertate le misure corporee comprendenti altezza (cm), peso (kg) e circonferenza vita (cm); abbiamo calcolato l'indice di massa corporea (BMI) come il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri. Dopo che il partecipante è rimasto in posizione seduta per 5 minuti, la pressione sanguigna è stata misurata tre volte sullo stesso braccio con uno sfigmomanometro a mercurio da personale medico addestrato. La media delle tre misure è stata utilizzata come valore rappresentativo in questa analisi. L’ipertensione è stata definita come un valore di pressione sanguigna sistolica (SBP) maggiore o uguale a 140 mmHg e/o un valore di pressione sanguigna diastolica (DBP) maggiore o uguale a 90 mmHg o che stanno attualmente assumendo farmaci antipertensivi [15]. Il diabete veniva definito secondo i criteri dell'American Diabetes Association se veniva soddisfatta una qualsiasi delle seguenti condizioni: 1) Una diagnosi di diabete auto-riferita. 2) Uso di farmaci antidiabetici. 3) Un livello di emoglobina A1c (HbA1c) maggiore o uguale al 6,5% (48 mmol/mol). 4) Una glicemia a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dl. 5) Una glicemia casuale maggiore o uguale a 200 mg/dl [16]. Abbiamo escluso i pazienti con probabile diabete di tipo 1 (definito come età di insorgenza<30 years and currently taking insulin as the only anti-diabetic drug).
L'HbA1c è stato misurato con l'uso di metodi di cromatografia liquida ad alte prestazioni. I metodi di laboratorio utilizzati per misurare glucosio, creatinina, calcio, fosforo, albumina e altri metaboliti sono riportati in dettaglio altrove [17]. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata secondo l’equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Sulla base del rapporto misurato tra albumina e creatinina nelle urine (UACR), i partecipanti sono stati definiti come normoalbuminuria (UACR)<30 mg/g), micro-albuminuria (UACR between 30 and 300 mg/g) or macro-albuminuria (UACR≥300 mg/dL). All respondents were asked if they had taken any pre-scription medications in the past 30 days. If so, they were asked to show the interviewers the containers; when they were not available, participants reported the medication names. All drugs were converted into standard generic drug names, and we categorized them into specific classes of anti-diabetic drugs.
Misurazioni di s‑Klotho
La determinazione delle concentrazioni di s-Klotho è stata eseguita su campioni congelati conservati a -80 gradi ricevuti e testati durante il periodo 2019-2020. I campioni di siero incontaminato disponibili di partecipanti di età compresa tra 40 e 79 anni, che hanno dato il consenso all'utilizzo dei loro campioni in ricerche future, sono stati analizzati con un test ELISA sandwich (IBL-International, Giappone) presso i Northwest Lipid Metabolism and Diabetes Research Laboratories, Università di Washington. Tutte le analisi dei campioni sono state eseguite in doppio e la media dei due valori è stata utilizzata per calcolare il valore finale, secondo il protocollo del produttore; i risultati sono stati controllati per soddisfare i criteri standardizzati di accettabilità del laboratorio. È stato riportato che il test ha una sensibilità di 6 pg/ml [18]; è stato utilizzato in diverse pubblicazioni precedenti e ha mostrato una ragionevole correlazione con metodi di analisi più laboriosi che utilizzano anticorpi sintetici e immunoblot con precipitazione immunitaria. Ulteriori informazioni sono disponibili sul sito web NHANES.
Campione di studio
Un totale di 16,862 partecipanti di età compresa tra 40 e 79 anni hanno partecipato a una visita al centro esami mobile. Inizialmente abbiamo escluso gli individui senza diabete o con probabile diabete di tipo 1 (definito come diagnosi all'età<30 years and the use of insulin as the only anti-diabetic therapy), leading to a population of 3659 patients with T2D. Among these, 670 did not have a s-Klotho measurement, leading to a final sample of 2989 patients with T2D and S-Klotho data (Supplementary Fig. 1).
analisi statistica
Tutte le analisi sono state condotte utilizzando la versione 16 di Stata.0 (Stata Corp, College Station, TX), tenendo conto del complesso disegno dell'indagine di NHANES. Abbiamo utilizzato la ponderazione appropriata per ciascuna analisi, come suggerito dall'NCHS. I pesi campionari vengono utilizzati per tenere conto del sovracampionamento di determinate popolazioni e della mancata risposta del sondaggio.
Abbiamo prima esaminato le caratteristiche dei partecipanti in base ai livelli mediani di s-Klotho. Questi sono stati riassunti come numeri e proporzioni ponderate per le variabili categoriali e come medie ponderate ± errore standard (SE) per le variabili continue. Per l’eGFR, abbiamo riportato anche la percentuale di partecipanti in ciascun gruppo al di sotto o al di sopra dei valori soglia clinicamente rilevanti. Le caratteristiche sono state confrontate utilizzando la regressione lineare per le variabili continue e il test Chi-quadrato di Rao-Scott aggiustato per il disegno per le variabili categoriali.
È stata eseguita un'analisi di regressione lineare multivariata per valutare l'effetto di diverse variabili sui livelli circolanti di s-Klotho. Il contributo del controllo glicemico e delle complicanze CVD è stato valutato dopo aggiustamento per età, sesso ed etnia. Le analisi di sensibilità sono state eseguite ripetendo l'analisi separatamente negli uomini e nelle donne. Un valore a due code di p<0.05 was considered statistically signifcant
Risultati
Le caratteristiche cliniche e biochimiche della popolazione in studio in base ai livelli di s-Klotho sono mostrate nella Tabella 1. L'età media (SE) era di 60.0 (0,2) anni, con il 46,7% di donne. Il livello mediano di s-Klotho era 805,4 pg/ml (25°–75° percentile=646–1020 pg/ml). L'eGFR medio era di 83,6 ml/min/1,73 m2, con il 16,4% dei pazienti che presentavano un eGFR<60 ml/ min/1.73m2 and 25.3% having a UACR>30mg/g.
Inoltre, i pazienti con concentrazioni ridotte di s-Klotho hanno mostrato anche una maggiore prevalenza di ipertensione e insufficienza renale cronica, mentre non sono state identificate differenze statisticamente significative sia nella CVD che nella micro e macro-albuminuria. Infine, non sono state identificate differenze significative nei farmaci ipoglicemizzanti, ad eccezione dell'insulina, che era più comunemente usata nei pazienti con livelli di s-Klotho più bassi (21,0% vs 16,0%, p{ {9}}.010). Tuttavia, i livelli medi di s-klotho nei pazienti trattati con insulina non differivano significativamente da quelli dei pazienti trattati con metformina o sulfaniluree (818,5 vs 824,4, p=0.763).
Impatto della funzione renale e del controllo glicemico
La Figura 1 mostra l'impatto relativo della riduzione dell'eGFR e dell'aumento dell'UACR sulla concentrazione di s-Klotho. Non abbiamo identificato una differenza significativa nei livelli di s-Klotho in entrambi i pazienti con e senza eGFR ridotto quando stratificati in base ai valori UACR. D'altra parte, rispetto ai pazienti senza eGFR ridotto, sia i pazienti con un fenotipo di insufficienza renale cronica albuminurica che non albuminurica hanno mostrato livelli di s-Klotho significativamente ridotti (p<0.001).
Per valutare il contributo del controllo glicemico sulla concentrazione di s-Klotho, abbiamo stratificato la popolazione dello studio in base ai livelli di eGFR e Hba1c utilizzando un valore limite del 7,5% (che è stato scelto il più vicino possibile al valore mediano di HbA1c nell'intero campione) . Come mostrato in Fig. 2, i pazienti con un controllo glicemico peggiore mostravano concentrazioni di s-Klotho più elevate, in particolare se la funzione renale era preservata. Le analisi di sensibilità eseguite utilizzando diversi cut-off dell'HbA1c ed eseguite separatamente negli uomini e nelle donne hanno confermato questi risultati (Tabella supplementare 1).
La relazione diretta tra s-klotho ed eGFR era evidente anche quando sono stati valutati i partecipanti NHANES senza T2D (n=10,776) (Tabella supplementare 2).
Predittori indipendenti delle concentrazioni di s‑Klotho
Per valutare il contributo indipendente del controllo glicemico, della funzionalità renale e della malattia cardiovascolare sulla concentrazione di s-klotho, abbiamo eseguito un'analisi di regressione lineare multivariata aggiustando per età, sesso, BMI ed etnia. Come mostrato nella Tabella 2, è stata trovata un'associazione positiva e statisticamente significativa tra s-Klotho e l'aumento dei livelli di eGFR e HbA1c (p<0.001 for both). A identify any signifcant relationship between s-Klotho and age, BMI and CVD.
Fig. 1 Livelli di s-Klotho in base alla funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) e albuminuria
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