Cellule staminali nel trattamento della fibrosi renale

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Cistanche può alleviareFibrosi renale

Astratto

La fibrosi renale porta comunemente alla glomerulosclerosi e alla fibrosi interstiziale renale e la principale base patologica riguarda l'atrofia tubulare e l'aumento anomalo e l'eccessiva deposizione di matrice extracellulare (ECM). La fibrosi renale può evolvere in malattia renale cronica. Le cellule staminali hanno un potenziale di differenziazione multilineare in condizioni appropriate e sono facili da ottenere. Al momento, ci sono stati alcuni studi che dimostrano che le cellule staminali possono alleviare l'accumulo di ECM e la fibrosi renale. Tuttavia, le fonti di cellule staminali e i tipi di fibrosi renale oi modelli di fibrosi renale utilizzati in questi studi sono diversi. In questa recensione, riassumiamo la patogenesi (comprese le vie di segnalazione) della fibrosi renale e l'effetto della terapia con cellule staminali sulla fibrosi renale come descritto negli studi preclinici e clinici. Abbiamo scoperto che le cellule staminali di varie fonti hanno determinati effetti sul miglioramento della funzione renale e sull'alleviamento della fibrosi renale. Tuttavia, in futuro dovrebbero essere condotti ulteriori studi clinici per confermare questa conclusione.

Parole chiave: Cellule staminali, Fibrosi renale, Via di segnalazione, Macrofagi

introduzione

La malattia renale cronica (CKD) è un'importante sfida epidemiologica, clinica e biomedica che ha un'elevata prevalenza e un'elevata mortalità. L'insufficienza renale cronica può progredire fino allo stadio terminale della malattia renale e causare gravi oneri economici e sociali [1]. Le principali cause di insufficienza renale cronica sono la nefropatia diabetica, la nefropatia ipertensiva, la glomerulonefrite cronica primaria, la glomerulonefrite interstiziale cronica e la malattia tubulare cronica, e queste malattie possono indurre alterazioni e disfunzioni strutturali renali. L'infiammazione cronica può stimolare la fibrosi renale ed è anche un importante fattore predisponente e progressivo per CKD [2, 3], e tra le varie cellule,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Yiping Liu e Yan-Yan Su dovrebbero essere considerati Primi Autori congiunti. 1Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, No. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, China L'elenco completo delle informazioni sull'autore è disponibile alla fine dell'articolo i macrofagi sono coinvolti nella modulazione della fibrosi renale nei pazienti con insufficienza renale cronica [4– 6].

La fibrosi renale porta comunemente alla glomerulosclerosi e alla fibrosi interstiziale renale e la sua principale base patologica riguarda l'atrofia tubulare e l'aumento anomalo e l'eccessiva deposizione di matrice extracellulare (ECM) [7]. L'infiltrazione cellulare infiammatoria, l'attivazione e l'espansione dei fibroblasti, la deposizione di componenti ECM, l'atrofia tubulare e l'assottigliamento microvascolare sono i principali eventi patologici della fibrosi renale [8]. I composti che possono migliorare l'impegno rigenerativo del progenitore renale possono alleviare la fibrosi renale e ci sono prove convincenti che indicano che alcuni composti possono modulare il tessuto renale con potenziale rigenerativo intrinseco. L'alleviamento della fibrosi da solo non è sufficiente per riparare la funzione renale in assenza di ripristino del tessuto nefronico perso dopo il danno. Di conseguenza, stimolare la rigenerazione dei tessuti endogeni potrebbe rappresentare una strategia interessante per il trattamento dei disturbi renali [8, 9]. Prove attuali

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indica che l'attività del complemento trascende la difesa innata dell'ospite e il sistema del complemento regola processi come la differenziazione delle cellule staminali, la riparazione dei tessuti e la progressione verso la fibrosi.

Le cellule staminali hanno capacità di differenziazione multilineare e potenziale rigenerativo in condizioni appropriate e sono facili da ottenere. Al momento, ci sono alcuni studi che dimostrano che le cellule staminali possono alleviare l'accumulo di ECM e la fibrosi renale. Le cellule staminali possono essere suddivise in due tipi in base allo stadio di sviluppo: cellule staminali embrionali e cellule staminali adulte. A seconda del loro potenziale di differenziazione, le cellule staminali possono anche essere suddivise in cellule staminali totipotenti, cellule staminali pluripotenti e cellule staminali monogeniche, caratterizzate da differenziazione multidirezionale, divisione e proliferazione infinita. Attualmente, la maggior parte delle cellule staminali utilizzate per trattare la fibrosi renale sono cellule staminali mesenchimali (MSC), che includono cellule staminali mesenchimali del midollo osseo (BM-MSCs), cellule staminali mesenchimali del sangue del cordone ombelicale (UC-MSCs), cellule staminali mesenchimali del liquido amniotico (AF-MSC), cellule staminali mesenchimali adipose (AMSC), MSC derivate dalla gelatina di Wharton (WJ-MSC) e cellule staminali mesenchimali dentali (DMSC).

Uno dei segni distintivi della fibrosi renale è eccessiva

La deposizione e l'accumulo di ECM possono portare a insufficienza renale. Pertanto, uno squilibrio tra sovrapproduzione e riduzione di ECM può portare a glomerulosclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale. La lesione dei podociti e delle cellule endoteliali e la proliferazione delle cellule mesangiali sono coinvolte nella patogenesi della glomerulosclerosi [10]. Diverse vie di segnalazione sono coinvolte nella fibrosi renale, incluso il fattore nucleare κB (NF-κB) [11], il fattore di crescita trasformante- 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K/AKT), trasduttori di trascrizione/segnale e attivatori di trascrizione (JAK-STAT), RHO/Rho coil chinasi (ROCK) e fattore di necrosi tumorale (TNF-). Tuttavia, tra queste vie, la via di segnalazione TGF- 1/Smad è considerata la via centrale che media la progressione della fibrosi renale e della malattia renale cronica e la via di segnalazione TGF- 1/Smad è ampiamente associata a altre vie di segnalazione durante la fibrosi [14]. Il danno delle cellule epiteliali renali può essere causato da ischemia e tossine, induce proteinuria in molte malattie, come glomerulonefrite, nefropatia diabetica o nefropatia da ipertensione, e può provocare proliferazione di fibroblasti e infiltrazione di macrofagi [15, 16]. Il TGF- 1 viene rilasciato dalle cellule danneggiate e infiltrate e agisce sui fibroblasti renali [17], causando successivamente la trasformazione da epiteliale a mesenchimale (EMT) e un deposito anormale di ECM. Inoltre, le molecole che promuovono la fibrosi, tra cui collagene, fibronectina e inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), possono contribuire all'insufficienza renale. Le cellule staminali possono ritardare la progressione della fibrosi renale. Le MSC possono influenzare l'attivazione delle citochine proinfiammatorie e inibire le vie di segnalazione della fibrosi, principalmente TGF- 1/Smad, NF-κB, protein chinasi attivata da mitogeni (MAPK)/ERK e PI3K/AKT [18-22] . Inoltre, gli AMSC possono ridurre IL-1, TNF- e IL-6 durante il trattamento della fibrosi interstiziale renale e inibire l'attivazione della via di segnalazione del TGF- 1/Smad2/3/7 [ 23]. Le MSC possono inibire la fibrosi riducendo l'EMT e possono migliorare la fibrosi renale diminuendo l'accumulo di ECM (Fig. 1).

Tuttavia, le fonti di cellule staminali e i tipi di fibrosi renale oi modelli di fibrosi renale utilizzati in questo studio sono vari. In questa recensione, riassumiamo la patogenesi (comprese le vie di segnalazione) della fibrosi renale e l'effetto della terapia con cellule staminali sulla fibrosi renale negli studi preclinici e clinici.

Via di segnalazione nella fibrosi renale

La via di segnalazione TGF-/Smad

La fibrosi tissutale è una caratteristica comune delle malattie croniche che portano all'insufficienza d'organo. Il principale tipo cellulare che contribuisce all'aumento della fibrosi tissutale inattiva da deposito di collagene è il sottogruppo dei miofibroblasti dei fibroblasti attivati, che sono caratterizzati dall'espressione di -actina del muscolo liscio (-SMA) [24, 25]. I miofibroblasti sono una popolazione eterogenea che può provenire da più di una popolazione precursore [26] e può insorgere attraverso processi tra cui EMT [27, 28], trasformazione endoteliale-mesenchimale (EndoMT) [29-31] e proliferazione locale di fibroblasti residenti o periciti. Lo studio di Wang et al. [32] hanno mostrato che la transizione macrofago-miofibroblasti (MMT) è la principale fonte di miofibroblasti. Questo processo si verifica nel rene fibrotico ed è regolato dalla via di segnalazione TGF-/Smad3 [33].

Esistono quattro meccanismi principali con cui il TGF- 1 promuove la fibrosi.

(1) Il TGF- 1 aumenta la generazione di componenti ECM (collagene e fibronectina di tipo I) attraverso un meccanismo Smad3-dipendente o Smad3-indipendente [34–36].

(2) Il TGF- 1 sopprime la degradazione dell'ECM sopprimendo le metalloproteinasi della matrice (MMP) [37-39]. Gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP) sono inibitori naturali delle MMP [40].

(3) Si ritiene che il TGF- 1 svolga un ruolo importante nella trasformazione delle cellule epiteliali, delle cellule endoteliali e dei periciti in miofibroblasti [25, 41].

(4) Il TGF- 1 può agire immediatamente su diversi tipi di cellule renali residenti e promuovere la proliferazione delle cellule mesangiali glomerulari, aumentare la matrice

Il TGF- 1 agisce attraverso i recettori del TGF e i fattori di trascrizione Smad2/3 [42, 44, 45]. Smad3 può legarsi direttamente alla regione del promotore del gene del collagene per innescare la produzione di collagene, indurre TIMP-1 a ridurre l'attività di MMP-1 nei fibroblasti, inibire la degradazione dell'ECM e promuovere la fibrosi dovuta a vari cause [46–48], mentre alcuni studi hanno dimostrato che il ruolo di smad2 nella fibrosi renale è l'opposto di quello di smad3 [49–51]. Durante la fibrogenesi, la downregulation di Smad7 è inibita da un meccanismo di degradazione dipendente dalla ligasi dell'ubiquitina E3 e lo spostamento dell'equilibrio tra Smad3 e Smad7 porta all'accumulo e all'attivazione di miofibroblasti, alla sovrapproduzione di ECM e alla ridotta degradazione dell'ECM. Inoltre, gli studi attuali hanno dimostrato che Smad3 media la fibrosi renale sottoregolando miR-29 e miR-200 e sovraregolando miR-21 e miR-192. MiR-21 e miR192 accelerano l'ECM

deposizione, che a sua volta promuove la fibrosi renale [52, 53]. La sovraespressione di miR-29 riduce il grado di fibrosi renale in vivo e inibisce i geni fibrotici in vitro nel contesto della nefropatia diabetica associata alla deposizione di ECM [53-55]. MiR-200 può inibire l'EMT indotto dal TGF- 1- nelle cellule mesoteliali peritoneali regolando ZEB1/2 [56] (Figg. 2 e 6).

Vie di segnalazione TGF-/Smad-indipendenti nella fibrosi renale

La via di segnalazione di Notch nella fibrosi renale

Negli ultimi anni, è stato confermato che Notch è direttamente coinvolto nella fibrosi renale in un modello murino knockout genico [57-59]. In vitro, la segnalazione di Notch è direttamente coinvolta nel processo EMT [60, 61] interagendo con la segnalazione di TGF-/Smad2/3 o regolando direttamente le molecole EMT chiave, come Snail e Slug [62, 63]. Inoltre, la via di segnalazione di Notch può attivare l'espressione del TGF- nelle cellule mesangiali glomerulari stimolate da un alto glucosio, suggerendo che Notch può partecipare allo sviluppo della fibrosi regolando i fattori chiave della fibrosi. Il blocco della via di segnalazione Notch ha ridotto il grado di fibrosi renale in un modello di fibrosi renale indotta da ostruzione ureterale unilaterale (UUO), e questo effetto è stato ottenuto inibendo l'attivazione della via di segnalazione TGF-/Smad [64]. Inoltre, uno studio ha anche dimostrato che il blocco della via di segnalazione di Notch nelle cellule endoteliali renali nel contesto dell'EMT renale ha inibito l'insorgenza di insufficienza renale da fistola arterovenosa [65], suggerendo che Notch può anche svolgere un ruolo importante nell'EMT renale. Inoltre, la via di segnalazione Notch regola i macrofagi nella fibrosi renale.

il coinvolgimento di Ci sono 29-36 ripetizioni EGF e 3 ripetizioni Lin-Notch nel dominio extracellulare del recettore Notch, che può legarsi con i ligandi per attivare la via di segnalazione. Ci sono tre siti di scissione (S1, S2, S3 e S4) nella regione transmembrana, che possono essere scissi dalla furina convertasi, ADAM-proteasi e -secretasi per produrre

thil dominio intracellulare Notch (NICD) [66]. TLR4 partecipa all'attivazione della segnalazione di Notch regolando l'asse IRAK2-Mnk1-eIF4E e l'attivazione di NF-κB, e la sovraespressione delle molecole a valle può a sua volta inibire la regolazione mediata da Notch dell'attivazione dei macrofagi [67 ]. Wang et al. [32] hanno mostrato che i macrofagi M1 derivati ​​dal midollo osseo inibivano la crescita del tumore in condizioni portatrici di tumore, mentre i macrofagi M2 avevano l'effetto opposto e i macrofagi M1 erano suscettibili alla regolazione del segnale di Notch. La segnalazione Notch partecipa all'attivazione del macrofago M1/M2 regolando SOCS3 [68, 69]. La via di segnalazione Notch-RBP-J può anche promuovere l'attivazione dei macrofagi infiammatori M1 regolando IRF8 e il meccanismo di regolazione è mediato dalla via di segnalazione TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E [67] (Figg. 3 e 6).

La via di segnalazione Hedgehog nella fibrosi renale

Nello sviluppo della fibrosi, i geni Hedgehog (Hh) nei mammiferi possono essere suddivisi in tre categorie: Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh) e Indian hedgehog (Ihh), che codificano le proteine ​​Shh, Ihh e Dhh, rispettivamente [70]. È il tipo più espresso e svolge principalmente un ruolo nella via di segnalazione; Ihh partecipa principalmente alla proliferazione e differenziazione delle cellule ossee e Dhh partecipa allo sviluppo delle cellule riproduttive. La proteina Shh è

composto dall'omologo rattoppato della proteina transmembrana del recettore (PTCH), dalle sue proteine ​​​​a valle Smoothened (Smo) e dalla proteina del dito di zinco (Gli). Durante lo sviluppo embrionale, la proteina Shh segnala attraverso la via di segnalazione Hedgehog [71, 72]. Le proteine ​​​​della via di segnalazione del riccio sono espresse nella fase iniziale del danno renale e partecipano alla riparazione dei tessuti dopo il danno renale. Le cellule interstiziali renali indotte dal gene Shh sono strettamente associate alla fibrosi renale. La via di segnalazione Shh influenza la trasformazione non solo dei fibroblasti in miofibroblasti, ma anche dei periciti in miofibroblasti. Fabiano et al. [73] hanno mostrato che i ligandi Shh innescano la proliferazione cellulare e inducono i periciti a regolare i miofibroblasti e i precursori cellulari vengono trasformati in miofibroblasti.

A causa della mancanza di molecole Hh, l'omeostasi della proteina Gli è interrotta da KiF7/KiF27 e inibitori della fusione (Sufu), seguita dalla fosforilazione del complesso Gli, Smo e Sufu dalla protein chinasi A (PKA), dalla glicogeno sintasi chinasi 3B ( GSK3B) e caseina chinasi 1 (CK1). La proteina di trasduzione che contiene la ripetizione della proteina TrCP scinde Gli e il terminale C di Gli viene accorciato. Il repressore Gli accorciato C-terminale entra nel nucleo e si lega al DNA per inibire la trascrizione dei geni bersaglio Shh. La molecola Hh è presente nel rene fibrotico, dove la molecola Shh si lega al recettore Patched1 (PTCH1), e Ptc perde la sua inibizione di

Così. Sufu fosforilato perde la sua ostruzione a Gli e Gli entra nel nucleo e si lega al DNA per attivarsi

Hh geni bersaglio. I geni bersaglio Hh attivati ​​possono promuovere l'EMT. Pertanto, la via di segnalazione di Hedgehog può promuovere la fibrosi renale [74] (Figg. 4 e 6).

La via di segnalazione Wnt nella fibrosi renale

La via di segnalazione Wnt gioca un ruolo importante nella tumorigenesi e questa via è importante anche nello sviluppo embrionale [75, 76] e nella differenziazione delle cellule staminali [73, 77]. Nel modello UUO di fibrosi renale, la maggior parte delle proteine ​​Wnt (tranne Wnt5b, Wnt8b e Wnt9b) e 10 recettori Fzd (tranne Fzd4 e Fzd5) erano sovraregolate [78]. Meccanicamente, Wnt e - catenina partecipano allo sviluppo della fibrosi. A causa della mancanza di ligandi Wnt nei reni fibrotici, la -catenina nel citoplasma viene fosforilata da un "complesso distruttivo" contenente GSK-3b, la proteina dello scaffold Axin e la caseina chinasi 1a (CK1a) e viene quindi scissa da il proteasoma mediato dall'ubiquitina. La traslocazione citoplasmatica della catenina fosforilata porta all'accumulo di segnali non citoplasmatici, che consentono alla catenina di entrare nel nucleo, legarsi con TCF/LEF e attivare i geni bersaglio Wnt [13, 73] (Figg. 5 e 6).

La via di segnalazione RHO/ROCK nella fibrosi renale

Rho coil chinasi (rock) è un importante effettore a valle di GTPase-RHOA e include Rock1 (noto anche come p160 rock e rock) e Rock2 (noto anche come Rho chinasi e rock). I geni ROCK si trovano sul cromosoma 18 (18q11.1) e sul cromosoma 2 (2p24). Le rocce hanno un effetto vitale sulla formazione della contrattilità actina-miosina e sulla regolazione della dinamica del citoscheletro di actina. Questi fattori svolgono un ruolo importante nella regolazione di varie funzioni cellulari, come crescita, migrazione, apoptosi, regolazione metabolica della sintesi dell'actina citoscheletrica e contrazione cellulare attraverso la fosforilazione di numerosi bersagli a valle [79]. L'attivazione di RHOA stimola Rho correlata alla proteina chinasi (roccia), un effettore a valle, a fosforilare LIMK, MLC e MLCP, influenzando così molti processi cellulari [80]. LIMK è fosforilato e indotto a fosforilare la cofilina (una proteina legante l'actina). La cofilina svolge un ruolo importante nella regolazione dinamica dell'actina, portando all'esaurimento del pool di G-actina, promuovendo la polimerizzazione dell'actina (F-actina) e determinando la formazione di fibre da stress, l'espressione genica e la trasformazione cellulare (da fibroblasti a miofibroblasti , EMT) [81]. L'EMT è un passaggio cruciale nello sviluppo della fibrosi renale e può essere coinvolta nella regolazione della fibrosi renale, ma il meccanismo specifico deve essere ulteriormente studiato (Fig. 6).

La via di segnalazione JAK/STAT nella fibrosi renale

La via JAK/STAT è coinvolta nella crescita pleiotropica e nella trasduzione del segnale a cascata di citochine. Attualmente, il modello di trasduzione del segnale JAK/STAT mostra che JAK è attivato dal legame di citochine o ormoni della crescita ai recettori, che fosforila il dominio intracellulare del recettore e consente il reclutamento e la fosforilazione di STAT [82]. Il

L'attivazione di STAT3 è associata alla fibrosi tissutale e migliora la produzione di TGF- 1. I risultati di studi su modelli animali [83, 84] hanno mostrato che STAT3 mediata la fibrosi renale inibendo l'infiltrazione dei leucociti e l'espressione di citochine pro-infiammatorie e l'attivazione della fibrosi interstiziale renale. La via di segnalazione JAK/STAT può essere coinvolta nella regolazione della fibrosi renale, ma il meccanismo specifico deve essere ulteriormente studiato (Fig. 6).

La via di segnalazione PI3K/AKT nella fibrosi renale

Il percorso PI3K/AKT svolge un ruolo significativo nella crescita cellulare, nella sopravvivenza e nel metabolismo. PI3K è uno dei percorsi chiave nella fosforilazione di Ptdlns (3,4,5) P3 e AKT. La delezione dell'omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN) dal gene del cromosoma 10 è un enzima fosfatidilinositolo 3'-fosfatidilinositolo che può convertire Ptdlns (3,4,5) P3 in fosfatidilinositolo (4,5)-difosfato. Per molto tempo, si è ritenuto che il PTEN avesse un'attività antifosfatasica contro il fosfatidilinositolo PIP3 e il fosfatidilinositolo PI3K [85]. Alcuni studi hanno indicato che PI3K/AKT ha un importante effetto regolatorio sulla fibrosi d'organo, inclusa la fibrosi polmonare [86], la fibrosi miocardica, la fibrosi renale [87] e la fibrosi epatica [88]. Recentemente, uno studio [89] ha indicato che il fluridone inibisce la nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi attraverso la via di segnalazione PI3K/AKT durante la patogenesi della fibrosi interstiziale renale, indicando che la via di segnalazione PI3K/AKT è coinvolta nel processo EMT della fibrosi interstiziale renale. La funzione di PI3K/AKT è catalizzare la formazione intracellulare di fosfatidilinositolo trifosfato e la fosforilazione di AKT, che è una delle principali vie a valle di PI3K. La segnalazione PI3K/AKT è

coinvolti nella fibrosi EMT nella matrice intercellulare. In particolare, la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR e molti fattori a monte ea valle svolgono importanti ruoli regolatori nella fibrosi renale [90]. Inoltre, PI3K può essere modulato da TGF- 1 e svolgere ruoli biologici [91]. PI3K/AKT può partecipare alla regolazione della fibrosi renale, ma il meccanismo concreto resta da approfondire (Fig. 6).

TNF- nella fibrosi renale

L'EMT svolge un ruolo importante nella patogenesi della fibrosi renale e il TNF- può cooperare con il TGF- per regolare l'EMT [92]. È stato dimostrato che il TNF- può migliorare significativamente la promozione dell'EMT mediata da TGF- -. In uno studio sulla linea cellulare epiteliale di adenocarcinoma umano A549, EMT indotto da TGF- - promosso dal TNF, ha indotto un fenotipo cellulare interstiziale, un'espressione sovraregolata dei marcatori delle cellule interstiziali -SMA e collagene di tipo I, espressione downregolata del marcatore epiteliale E-caderina e aumento dell'invasività cellulare e della secrezione di metalloproteinasi della matrice. Il possibile meccanismo prevedeva il potenziamento degli effetti delle vie di segnalazione Smad, MAPK e NF-κB su EMT [93].

Il TNF- può essere coinvolto nella regolazione della fibrosi renale, ma il meccanismo specifico deve essere ulteriormente studiato (Fig. 6).

La via di segnalazione MAPK nella fibrosi renale

I principali sottoinsiemi delle vie di segnalazione MAPK sono ERK, P38 chinasi e JNK. Le vie di segnalazione MAPK e TGF promuovono congiuntamente la progressione dell'EMT [94]. Questi fattori di trascrizione possono inibire la E-caderina e indurre l'espressione dei recettori del TGF. Le vie di segnalazione MAPK e TGF promuovono congiuntamente la progressione dell'EMT [95]. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che la composizione della lumaca e della proteina legante CREB (CBP) può stimolare la risposta infiammatoria alla fibrosi renale [96] (Fig. 6).

NF-κB nella fibrosi renale

NF-κB è uno dei principali fattori di trascrizione nucleare che regolano l'infiammazione e la risposta immunitaria. Nel citoplasma, NF-κB è inattivo a causa del suo legame con le proteine ​​inibitorie (IKK, IKK e IKK). Quando il corpo viene stimolato, l'IKK viene fosforilato dalla proteina fosforilasi e l'IKK fosforilato viene degradato dalla protein chinasi e si dissocia dal dimero NF-κB. NF-κB viene attivato, esponendo p50 e p65, e si trasloca nel nucleo per legarsi con la sequenza del gene bersaglio κB corrispondente per indurre e migliorare l'espressione delle proteine ​​​​correlate all'EMT. Huber e altri hanno confermato che l'inibizione della segnalazione di NF-κB nelle cellule epiteliali trasfettate con Ras potrebbe prevenire il verificarsi di EMT e l'attivazione di questa via potrebbe promuovere la trasformazione morfologica delle cellule in cellule mesenchimali in assenza di TGF-. Inoltre, l'inibizione dell'attività di NF-κB nelle cellule mesenchimali può portare a un'inversione del processo EMT, suggerendo che NF-κB è necessario per l'induzione e il mantenimento dell'EMT [97]. NF-κB può essere coinvolto nella regolazione della fibrosi renale, ma il meccanismo specifico deve essere ulteriormente studiato (Fig. 6).

Macrofagi e fibrosi renale

L'evidenza attuale mostra che l'attivazione dei macrofagi può indurre varie vie di segnalazione e promuovere la fibrosi. Nel modello UUO, l'infiltrazione dei macrofagi era evidente a 4 ore dopo la lesione, ha raggiunto il picco a 24 ore ed è stata mantenuta a livelli circa 10 volte superiori ai livelli normali 3 giorni dopo [98]. I macrofagi sono divisi in macrofagi M1 attivati ​​in modo classico e macrofagi M2 attivati ​​in base ai meccanismi di attivazione o alle funzioni cellulari [99]. I macrofagi M1 sono stimolati dal lipopolisaccaride (LPS), dall'interferone (IFN-) e dal TNF-. I macrofagi M1 sono coinvolti nella fase iniziale dell'infiammazione. I macrofagi M2 sono attivati ​​da IL-4/10/13, TGF- e sfingosina 1-fosfato (SP1). I macrofagi M2 producono fattori di crescita, fattori antinfiammatori e citochine proangiogeniche, mentre i macrofagi M2 sono coinvolti nel processo di guarigione della ferita (fase di riparazione). È stato confermato che il rilascio di MCP-1 e di altre chemochine è causato da alti livelli di infiltrazione dei macrofagi dopo un danno renale [100]. L'infiltrazione di macrofagi può inoltre causare direttamente apoptosi e danno tissutale attraverso la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e l'espressione di una varietà di catepsine. L'infiltrazione dei macrofagi può anche ridurre l'apoptosi attraverso l'espressione di fattori infiammatori come TNF-, IL-1/6/12 e CS2/3/4. Inoltre, i macrofagi possono produrre molte chemochine e fattori proinfiammatori e reclutare ulteriormente altre cellule immunitarie innate e acquisite nel tessuto danneggiato per promuovere il danno tissutale. La caratteristica dell'attivazione dei macrofagi è l'eterogeneità. Negli ultimi anni, i macrofagi hanno dimostrato non solo di produrre fattori proinfiammatori per esacerbare il danno tissutale e promuovere la progressione della fibrosi, ma anche di accelerare la progressione della fibrosi producendo direttamente fattori profibrotici [101-103]. Inoltre, i macrofagi possono produrre IL-10 e TGF- dopo la fagocitosi delle cellule apoptotiche e questi fattori possono indurre la proliferazione dei miofibroblasti e promuovere l'insorgenza di fibrosi renale [104, 105]. Tuttavia, gli studi attuali hanno dimostrato che i macrofagi M2 sono i principali macrofagi infiltranti nel rene il 10° giorno di UUO e questi macrofagi M2 promuovono la progressione della fibrosi tardiva rilasciando una grande quantità di TGF- [106, 107].

In sintesi, i macrofagi nella fibrosi renale possono essere classificati in tre tipi: macrofagi proinfiammatori, macrofagi fibrogenici e macrofagi fibrinolitici. Questi risultati non solo forniscono nuovi indizi per comprendere il meccanismo di insorgenza e sviluppo della fibrosi renale, ma indicano anche che i macrofagi possono essere un nuovo bersaglio per il trattamento della fibrosi renale (Fig. 7).

Studi preclinici di terapia con cellule staminali per la fibrosi renale

Effetti terapeutici delle BM-MSC sulla fibrosi renale

Nel 1966, i BM-MSC furono identificati per la prima volta da Friedenstein et al. [108]. Da Silva et al. [109] hanno scoperto che le BM-MSC e il loro mezzo condizionato (CM) potrebbero ridurre la produzione di collagene 1, TNF-, -SMA, antigene nucleare cellulare proliferante (PCNA) e caspasi 3 per impedire l'EMT in un modello di ratto UUO. Inoltre, l'iniezione arteriosa renale di BM-MSC ha anche ridotto l'EMT in un modello di ratto UUO. Asa-Numa et al. [110] hanno iniettato MSC attraverso l'arteria renale in un modello di ratto UUO e hanno mostrato che le MSC potrebbero diminuire -SMA, FSP più cellule, TNF- e livelli di collagene totale, EMT e fibrosi renale; e aumentare la E-caderina. Tuttavia, EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF e fattore di crescita degli epatociti (HGF) non sono stati modificati. I risultati degli esperimenti sugli animali di Lang e Dai [111] hanno mostrato che le BM-MSC potrebbero alleviare significativamente la fibrosi renale in un modello di ratto con nefropatia diabetica e il meccanismo potrebbe essere associato all'inibizione della via del TGF- 1/Smad3, diminuita Espressione della proteina PAI-1, ridotto accumulo di ECM e equilibrio del sistema fibrinolitico. Le BM-MSC possono anche diminuire le proteine ​​urinarie e Scr. Wu et al. [112] hanno mostrato che dopo il trattamento con cellule staminali, il livello di BUN è diminuito, CCL tubulare-2 e CCL-5 è diminuito e -SMA e l'accumulo di collagene di tipo IV è diminuito significativamente e BM-MSCs avevano anti- effetti infiammatori e antifibrotici sulle cellule tubulari renali. Il fattore di crescita epidermico 8 dei globuli del latte (MFG-E8) è una glicoproteina secretoria multifunzionale che di solito esiste nei globuli del latte umano. Shi et al. [113] hanno mostrato che i BM-MSC-EV potrebbero ridurre la fibrosi renale producendo MFG-E8, che sopprimeva la via RhoA/ROCK. Ninichuk et al. [114] hanno iniettato BM-MSC attraverso la vena della coda in topi carenti di COL4A3- (modello di malattia di Alport) e hanno dimostrato che i BM-MSC potrebbero diminuire BUN e Scr e inibire la glomerulosclerosi e la fibrosi renale, ma EVGF e BMP7 non sono stati modificati . Wang et al. [115] hanno iniettato BM-MSC attraverso la vena nei topi UUO e hanno dimostrato che i BM-MSC potrebbero ridurre Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA e fibrosi renale. Matsui et al. [116] hanno iniettato BM-MSC attraverso l'arteria renale in un modello di ratto UUO e i risultati hanno indicato che i BM-MSC potrebbero diminuire Col-I, Col-III, fibronectina, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1 e fibrosi renale e aumentare TIMP-1/MMP-9 (Tabella 1).

Effetti terapeutici degli AMSC sulla fibrosi renale

Nel 2001, Zuk et al. [139] per la prima volta hanno isolato con successo le MSC dal tessuto adiposo. In uno studio sui trapianti di AMSC autologhi, Song et al. [23] hanno trapiantato le AMSC in ratti modello UUO mediante iniezione nella vena della coda e hanno riferito che le AMSC diminuivano MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, proteina 1 specifica per i fibroblasti (FSP-1) e FN e fibrosi renale inibita. Tuttavia, gli AMSC potrebbero aumentare Smad7 ed E-caderina, ma Scr e BUN non sono stati modificati. Burgos-Silva et al. [128] hanno iniettato AMSC nei topi FVB mediante iniezione intraperitoneale per confrontare l'efficacia degli AMSC sul rene acuto

lesioni (AKI) e CKD. I risultati hanno mostrato che gli AMSC diminuivano CXCL1, CCL-5, MPO e PCNA, ma MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a e BUN non sono stati modificati. Donizetti-Oliveira et al. [117] hanno condotto uno studio in un modello murino indotto da danno da ischemia-riperfusione (IRI) e il trattamento con AMSC allogeniche ha ridotto IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I e Hypoxyprobe e hanno inibito la fibrosi renale. Tuttavia, l'espressione di IL-10 e HO-1 è stata aumentata dagli AMSC. Inoltre, KC, IL-1 e IL-13 non sono stati modificati. Quimby et al. [122] hanno iniettato AMSC per via endovenosa in un modello di CKD di gatto e hanno dimostrato che gli AMSC non possono modificare Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1 o VEGF. Zo et al. [138] hanno iniettato AMSC attraverso l'arteria carotide nei topi IRI e i risultati hanno mostrato che gli AMSC potrebbero diminuire BAX e CTGF e inibire l'apoptosi e la fibrosi renale, ma l'espressione di PAI e TIMP1 non è stata modificata. Uno studio simile condotto dallo stesso gruppo sul gatto non ha mostrato variazioni significative di BUN, creatinina sierica, fosforo, potassio, velocità di filtrazione glomerulare (GFR), rapporto albumina urinaria/creatinina (UACR) o volume delle cellule riempite nei gatti a cui è stato iniettato AMSC allogenici [140].

In uno studio sul trapianto xenogenico di AMSC, Katsuno et al. [121] AMSC umani in coltura con siero basso e siero alto, e questi AMSC e AMSC ad alto siero sono stati iniettati in un modello di ratto AKI indotto dall'acido folico. I risultati hanno mostrato che il grado di fibrosi mesenchimale nel gruppo di cellule staminali mesenchimali adipose a basso contenuto di siero era inferiore a quello nel gruppo di cellule staminali mesenchimali adipose ad alto contenuto di siero. Tuttavia, gli AMSC non hanno modificato i livelli di Scr, BUN, HGF o VEGF. Inoltre, Zhu et al. [135] hanno iniettato AMSC umane in un modello di ratto IRI e i risultati hanno mostrato che le AMSC diminuivano -SMA, PDGFR- , FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1 , TNF- e FACS e hanno inibito la fibrosi renale, ma hanno aumentato Sox9 e IL-10. Iwa et al. [126] hanno iniettato le AMSC per via sistemica attraverso la vena del pene o attraverso l'arteria renale in un modello di trapianto renale con DCD di ratto e hanno mostrato che le MSC potevano ridurre Scr, BUN e fibrosi renale e aumentare la sopravvivenza del ratto. Erin et al. [132] hanno iniettato AMSC attraverso l'arteria renale in un modello di maiale RAS. I risultati hanno mostrato che gli AMSC hanno ridotto Scr, macrofagi M1, macrofagi M1/M2, TNF-, IL-6, IL-1 e fibrosi renale e aumentato IL-10 e il numero di macrofagi M2 (Tabella 1).

Effetti terapeutici delle WJ-MSC sulla fibrosi renale

La funzione delle WJ-MSC nel trattamento della fibrosi renale è stata particolarmente studiata. L'estrazione di WJ-MSC può essere effettuata nelle aree intervascolari, peri-vascolari e subamniotiche della gelatina di Wharton [141]. Du et al. [22] hanno condotto uno studio in un modello di ratto IRI con infusione endovenosa di WJ-MSC e hanno dimostrato che le WJ-MSC hanno ridotto la concentrazione di collagene renale totale, i livelli di -SMA e la fibrosi renale e hanno aumentato la E-caderina e HGF/TGF. Du et al [119] hanno anche valutato gli effetti delle WJ-MSC sul danno renale acuto e cronico indotto dall'IRI e hanno riferito che le WJ-MSC hanno inibito Scr, BUN, collagene, -SMA, fibrosi renale e apoptosi delle cellule tubulari renali e aumentato p -Akt, HGF, HO-1, IL-10 e proliferazione delle cellule tubulari renali.

Inoltre, Zhang et al. [127] hanno iniettato WJ-MSC-MV umani in ratti IRI e hanno scoperto che gli MV potrebbero eliminare la fibrosi indotta da IRI e migliorare la funzione renale. Inoltre, i risultati hanno mostrato che WJ-MSCs-MVs diminuiva Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS e Ki67 e alleviava l'apoptosi. Wu et al. [137] hanno iniettato WJ-MSCs-MVs attraverso la vena della coda dopo il trapianto di rene in un modello IRI di trapianto di rene di ratto e i risultati hanno mostrato che WJ-MSCs-MVs riducevano i livelli di espressione di Scr, BUN, vWF, IL-10 , TNF-, -SMA e TGF- 1, hanno inibito l'apoptosi cellulare e la fibrosi renale e aumentato Ki67 e HGF. Come accennato in precedenza, i WJ-MSC-MV umani possono ridurre significativamente la fibrosi renale (Tabella 1).

Effetti terapeutici delle AF-MSC sulla fibrosi renale

Sedrakyan et al. [118] hanno stabilito un modello animale della sindrome di Alport per il trapianto intracardiaco di AF-MSC omogenei. I risultati hanno indicato che le AF-MSC inibivano la progressione della fibrosi interstiziale e della glomerulosclerosi prima dell'inizio della proteinuria. La polarizzazione dei macrofagi M2 è stata trovata anche nei reni di un modello murino. Dopo il trapianto di rene, le AF-MSC autologhe sono state iniettate direttamente nel rene trapiantato attraverso l'arteria renale. I risultati hanno mostrato che l'iniezione di AF-MSC ha aumentato Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4 e Col4a5, ma Col4a6 non è stato modificato. Sole et al. [123] hanno iniettato AF-MSC attraverso la vena della coda in un modello murino UUO e hanno mostrato che AF-MSC diminuiva HIF-1, TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, apoptosi e fibrosi renale e aumento di VEGF, E-caderina e PCNA. Boulier et al. [125] hanno mostrato che le AF-MSC possono trattare la fibrosi renale in modelli animali e questo effetto può essere associato al potenziamento mediato da AF-MSC della funzione glomerulare e tubulare attraverso la via TGF-/Smad3, migliorando efficacemente la fibrosi renale. I ricercatori hanno anche dimostrato che gli AF-MSC possono ridurre Scr, proteinuria, -SMA, VEGF-A, Ang 1 e Flt-1. Monteiro Carvalho Mori da Cunha et al. [129] hanno iniettato AF-MSC nell'arteria renale in un modello di ratto IRI e i risultati hanno mostrato che AF-MSC ha ridotto Ki67, - SMA, CD68, necrosi tubulare, cilindri ialini tubulari e fibrosi renale, ma Scr non è stato modificato ( Tabella 1).

Effetti terapeutici delle cellule staminali mesenchimali da altre fonti sulla fibrosi renale

Huang et al. [120] hanno iniettato UC-MSC attraverso la vena della coda in un modello di ratto UUO e i risultati hanno mostrato che le MSC inibivano la fibrosi renale. Zhou et al. [124] hanno iniettato esosomi derivati ​​da UC-MSC in un modello di ratto AKI indotto da cisplatino e i risultati hanno mostrato che gli esosomi derivati ​​​​da UC-MSC diminuivano 8-OhdG, MDA e caspasi 3 e aumentavano il GSH. Zo et al. [131] hanno iniettato UC-MSCs-MVs attraverso la vena caudale dopo IRI e i risultati hanno mostrato che hu-MSCs diminuivano Scr, BUN, apoptosi, HIF-1 , -SMA e fibrosi renale e aumentavano Ki67, VEGF, PHD2 e VHL. Liu et al. [133] hanno iniettato il mezzo condizionato UC-MSC (CM) (500 μL) attraverso l'arteria renale sinistra dopo l'intervento chirurgico nei ratti UUO e i risultati hanno mostrato che UC-MSC-CM ha ridotto ROS, MDA, -SMA, TGF{{25 }}, TNF-, Col-I, apoptosi e fibrosi interstiziale renale e aumento di GSH, E-caderina e PCNA. Roto et al. [136] hanno infuso UC-MSC per via endovenosa in un modello di ratto nefropatico atimico indotto da ADR e hanno mostrato che le UC-MSC hanno indebolito il podocita glomerulare e il danno delle cellule endoteliali. Rodrigues et al. [134] hanno iniettato hu-MSC tramite iniezione venosa in un modello di ratto IRI e i risultati hanno mostrato che gli hu-MSC potrebbero diminuire BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38 }}a, miR-34a e fibrosi renale, ma miR-29b e miR-335 non sono stati modificati. Le DMSC sono cellule simili alle MSC che sono presenti nel corpo umano per tutta la vita [142]. Gli studi hanno dimostrato che la crioconservazione dei DMSC può promuovere la rigenerazione della struttura del tubulo renale nei ratti con insufficienza renale acuta. Inoltre Hattori et al. [130] hanno confermato che le DMSC potrebbero ridurre le citochine infiammatorie e promuovere la funzione renale nel danno renale acuto causato dal danno da ischemia-riperfusione. I ricercatori hanno dimostrato che i DMSC riducono Scr, BUN, MIP-2, IL-1 e MCP-1 e alleviano l'infiltrazione dei macrofagi renali e dei neutrofili (Tabella 1).

Applicazioni cliniche delle MSC nel trattamento della fibrosi renale (sicurezza ed efficacia)

Come accennato in precedenza, nella maggior parte degli studi preclinici, le BM-MSC non hanno indotto quasi nessuna reazione avversa e sono considerate sicure, ma la loro efficacia è ancora controversa [122, 140, 143]. Tuttavia, per la traduzione umana, la sicurezza è una seria preoccupazione e un ostacolo al passaggio regolare dal laboratorio. Ciò che preoccupa è che i pazienti sono vulnerabili alle infezioni a causa delle loro condizioni fisiche e dei loro problemi tecnici. Effetti immunomodulatori, potenziale cancerogenicità, proliferazione attiva delle cellule staminali, embolia cellulare, immunogenicità acuta e cronica delle cellule e zoonosi indotta da reagenti per colture cellulari [144]. Uno studio clinico di fase I ha mostrato che dopo la chirurgia cardiaca, i pazienti ad alto rischio di AKI hanno ricevuto MSC allogeniche e le MSC allogeniche sono risultate fattibili e sicure [145]. Tan et al. [146] hanno scoperto che, rispetto alla terapia di induzione con anticorpi del recettore anti-IL-2, le BM-MSC autologhe potrebbero ridurre il rischio di infezione opportunistica, ridurre l'incidenza di rigetto renale acuto e prevedere meglio la funzione renale. Inoltre, le BM-MSC non hanno aumentato gli eventi avversi e non hanno avuto alcun impatto negativo sul tasso di sopravvivenza del trapianto renale. Reinder et al. [147] hanno estratto BM-MSC da pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e controlli sani di pari età e hanno scoperto che queste cellule avevano caratteristiche fenotipiche e funzionali simili. Inoltre, i ricercatori hanno anche valutato l'effetto delle BM-MSC autologhe sul rigetto dopo trapianto di rene e hanno scoperto che la fibrosi interstiziale renale/atrofia tubulare (IF/TA) è stata alleviata in 2 pazienti con tubulite renale senza rigetto e l'uso di BM autologo -Le MSC nel trapianto, IF/TA e rigetto subclinico sono clinicamente pratiche e sicure [148]. I ricercatori hanno anche dimostrato che le BM-MSC autologhe in combinazione con l'inibitore di mTOR everolimus potrebbero promuovere l'astinenza da tacrolimus e ridurre la fibrosi renale nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Buoni risultati sono stati ottenuti per le BM-MSC nella prevenzione della fibrosi renale, che si è dimostrata sicura e protetta dalla struttura e dalla funzione renale, suggerendo che i pazienti in lista d'attesa per il trapianto renale hanno fatto buoni progressi [149]. Ci siamo preoccupati per le risposte immunitarie allogeniche alla terapia cellulare derivata da donatori nei pazienti con trapianto renale. Le MSC allogeniche potrebbero suscitare una risposta immunitaria contro il donatore, che aumenterebbe l'incidenza del rigetto d'organo e inciderebbe sulla sopravvivenza degli allotrapianti. Reinder et al. [150] hanno cercato di utilizzare le BM-MSC allogeniche per confermare la loro efficacia e sicurezza nei trapiantati renali e hanno dimostrato che le BM-MSC allogeniche sono un trattamento efficace e sicuro. Nel nostro studio precedente [151], abbiamo scoperto che nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il gruppo MSC aveva una proteinuria inferiore rispetto al gruppo di controllo e il gruppo MSC mostrava anche un tasso inferiore di eventi avversi rispetto al gruppo di controllo.

Tuttavia, uno studio ha indicato che il trattamento con MSC potrebbe non raggiungere una buona efficacia negli studi clinici. Kim et al. [152] hanno esaminato un paziente con insufficienza renale cronica per valutare l'efficacia degli AMSC autologhi. La funzione renale del paziente era stabile per molti anni prima della somministrazione di AMSC. L'insufficienza renale preesistente è stata rapidamente esacerbata 1 settimana dopo l'infusione autologa di MSC e la biopsia renale ha mostrato infiltrazione di cellule infiammatorie e grave fibrosi interstiziale renale, con poche cellule staminali. I risultati hanno mostrato la potenziale nefrotossicità della terapia autologa AMSC nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Come accennato in precedenza, al momento, ci sono stati relativamente pochi studi clinici sulle cellule staminali nel trattamento della fibrosi renale. Ulteriori studi dovrebbero essere con-

condotti per valutare la sicurezza e l'efficacia delle MSC nel trattamento della fibrosi renale.

Conclusione

L'insorgenza di fibrosi renale può essere associata alle vie di segnalazione TGF-/Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT e RHO/ROCK. Ad oggi, alcuni documenti hanno indicato che le cellule staminali possono regolare le vie di segnalazione TGF-/Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT e TNF per alleviare la fibrosi renale. Nessuno studio ha dimostrato che le cellule staminali regolano le vie di segnalazione Notch, Hedgehog, Wnt, RHO/ROCK o JAK/STAT per il trattamento della fibrosi renale. Sono necessari ulteriori studi per confermare che le cellule staminali

può agire attraverso le vie di segnalazione Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT e RHO/ROCK per trattare la fibrosi renale.

Discussione

Allo stato attuale, l'idea di utilizzare le cellule staminali nel trattamento della fibrosi renale si è concentrata principalmente sul meccanismo della fibrosi allo scopo di trattare la fibrosi renale inibendo le vie di segnalazione fibrotica. Rispetto ad altri trattamenti per la fibrosi renale, le cellule staminali presentano numerosi vantaggi.

(1) Le cellule staminali hanno forti capacità di proliferazione e potenziale di differenziazione multidirezionale e possono proliferare, differenziarsi e produrre vari discendenti.

(2) L'inibizione della proliferazione dei linfociti T e della risposta immunitaria attraverso le interazioni intercellulari e la produzione di citochine modula la risposta immunitaria.

(3) Le cellule staminali sono comode e facili da isolare, coltivare, amplificare e purificare e queste cellule mantengono le caratteristiche delle cellule staminali dopo ripetuti passaggi di amplificazione.

(4) Le cellule staminali hanno una bassa immunogenicità. Poiché queste cellule sono in uno stato primitivo, non sono facilmente riconoscibili, e quindi non ci sono problemi per quanto riguarda la corrispondenza del gruppo sanguigno e nessuna caratteristica del rigetto immunitario.

(5) Il passaggio a lungo termine può essere utilizzato per differenziare queste cellule in vari tipi cellulari, come cellule innate renali, cellule muscolari, cellule epatiche, osteoblasti e condrociti, senza modificarne le caratteristiche biologiche.

(6) L'homing (targeting -- targeting) è una caratteristica di queste celle. I segnali di danno possono stimolare la migrazione e la differenziazione delle cellule staminali verso organi e tessuti danneggiati, facilitando l'homing alle lesioni danneggiate e la riparazione delle cellule danneggiate.

Tuttavia, ci sono anche sfide all'uso della terapia con cellule staminali per la fibrosi interstiziale renale.

(1) Il meccanismo mediante il quale le cellule staminali riducono la fibrosi interstiziale renale è limitato alle conclusioni tratte da prove sperimentali e non è stata sviluppata alcuna teoria specifica unificata.

(2) La maggior parte della ricerca nel campo delle cellule staminali nel rene è stata limitata a esperimenti su animali o in vitro, la fonte delle cellule staminali e la loro purificazione non sono standardizzate e ci sono state poche segnalazioni di vere cellule staminali utilizzate in ambito clinico trattamento della fibrosi renale. C'è una mancanza di trattamento standardizzato della malattia renale nella clinica. Le cellule staminali specifiche utilizzate per il trattamento clinico della fibrosi renale sono coerenti con i modelli animali e le conclusioni necessitano ancora di studi clinici per essere confermate.

(3) Le differenze nei metodi utilizzati per ottenere le cellule staminali non possono essere ignorate e mancano protocolli rigorosi per la caratterizzazione, la manipolazione e la consegna delle cellule staminali. Il mezzo di coltura delle cellule staminali non può essere pulito completamente. Dopo essere entrato nel corpo umano, questo mezzo può indurre reazioni allergiche

(4) Le cellule staminali hanno la proprietà della multi differenziazione e, se applicate nella pratica clinica, è possibile che le cellule staminali esogene si differenzino in non bersaglio

prodotti come tumori e grasso dopo l'impianto in vivo. La sicurezza delle cellule staminali trapiantate non è stata esaminata in modo chiaro e sono necessari ulteriori studi clinici per trarre conclusioni.

Aspettativa

Ad oggi, sebbene nessuno studio abbia confermato che le cellule staminali possano alleviare la fibrosi renale attraverso le vie di segnalazione Notch, Hedgehog, Wnt, Rho/Rock o JAK/STAT, riteniamo che questi meccanismi saranno confermati attraverso continui studi sperimentali. Se i dati sperimentali mostrano che le cellule staminali sono efficaci nel trattamento della fibrosi renale, l'applicazione clinica delle cellule staminali sarà una nuova opzione per il trattamento della fibrosi renale.

Abbreviazioni

BM-MSC: cellule staminali mesenchimali del midollo osseo; UC-MSC: cellule staminali mesenchimali del sangue del cordone ombelicale; AF-MSCs: cellule staminali mesenchimali del liquido amniotico; AMSC: cellule staminali mesenchimali adipose; WJ-MSC: MSC derivati ​​dalla gelatina di Wharton; DMSC: cellule staminali mesenchimali dentali; ECM: matrice extracellulare; CKD: malattia renale cronica; EMT: trasformazione da epiteliale a mesenchimale; TIMP: Inibitore tissutale delle metalloproteinasi; MMP: metalloproteinasi della matrice; PI3K/AKT: fosfatidilinositolo-3 chinasi; TGF-

1: fattore di crescita trasformativo- 1; NF-κB: fattore nucleare-κB;

PTCH1: Patched1; GSK3B: glicogeno sintasi chinasi 3B; CK1: caseina chinasi 1; PKA: proteina chinasi A; Smo: levigato; Gli: proteine ​​​​del dito di zinco;

CK1: caseina chinasi 1; Roccia: chinasi della bobina di Rho; JAK-STAT: Trasduttori di trascrizione/segnale e attivatori di trascrizione; MAPK: protein chinasi attivata dal mitogeno; TNF-: fattore di necrosi tumorale; SP1: Sfingosina 1-fosfato; PTEN: omologo della fosfatasi e della tensina; MMT: transizione macrofago-miofibroblasto; EndoMT: Trasformazione endoteliale-mesenchimale; -SMA: - actina della muscolatura liscia; PAI-1: inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1;

PCNA: antigene nucleare cellulare in proliferazione; LPS: lipopolisaccaride; IFN-: Interferone-; ROS: specie reattive dell'ossigeno; HGF: fattore di crescita degli epatociti; MFG-E8: Fattore di crescita epidermica dei globuli del latte 8; GFR: velocità di filtrazione glomerulare; UACR: rapporto albumina urinaria/creatinina; AKI: danno renale acuto; FSP- 1: proteina 1 specifica per i fibroblasti; CBP: proteina legante CREB; Shh: Riccio sonico; Ihh: riccio indiano; Dhh: riccio del deserto; UUO: ostruzione ureterale unilaterale; IRI: danno da ischemia-riperfusione; CM: Mezzo condizionato; IF/TA: fibrosi interstiziale renale/atrofia tubulare; NICD: dominio intracellulare Notch

Ringraziamenti

Nessuno.

Contributi degli autori

YPL ha cercato molti documenti pertinenti e ha scritto il manoscritto. YYS e QY hanno esaminato e controllato l'articolo. TBZ ha modificato e lucidato l'articolo e ha esaminato l'articolo. Gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Informazioni sugli autori

YPL è uno studente post-laurea del primo anno di Nefrologia presso il Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Shantou. YYZ è il leader nel Dipartimento di Nefrologia, Ospedale del Popolo del Distretto di Huadu di Guangzhou, Università di Medicina del Sud, Guangzhou, Cina. QY è uno studente post-laurea del primo anno di Nefrologia presso il Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Shantou. TBZ è medico capo associato nel dipartimento di nefrologia, il secondo ospedale affiliato dello Shantou University Medical College, situato a 69 Dongxia North Road, distretto di Jinping, città di Shantou, provincia del Guangdong.

Finanziamento

Non applicabile.

Disponibilità di dati e materiali

La condivisione dei dati non è applicabile a questo articolo, poiché nessun set di dati è stato generato o analizzato durante lo studio in corso.

Liu et al. Ricerca e terapia sulle cellule staminali (2021) 12:333 Pagina 15 di 18

Dichiarazioni

Approvazione etica e consenso a partecipare

Non applicabile.

Consenso alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Dettagli dell'autore

1Dipartimento di Nefrologia, Secondo Ospedale Affiliato dello Shantou University Medical College, No. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Cina. 2Dipartimento di Nefrologia, Huadu District People's Hospital di Guangzhou, Southern Medical University, Guangzhou, Cina.