Cambiamenti strutturali del cervello associati al sovrappeso e all'obesità Parte 2

La tabella 1 elenca le citochine e le chemochine indotte da vari tipi cellulari e gli stati di attivazione delle cellule (quiescenti o attivate) nel tessuto adiposo al di fuori del sistema nervoso centrale e le loro relazioni con la microglia.

Il sistema nervoso centrale è il centro di controllo del corpo umano, responsabile del controllo e del coordinamento di tutte le funzioni del corpo, inclusi il pensiero, le emozioni e il comportamento. La memoria è una parte importante del cervello umano. È la conservazione e l'estrazione di esperienze e conoscenze passate.

Il sistema nervoso centrale ha un rapporto molto stretto con la memoria e tutte le parti del sistema nervoso centrale sono coinvolte nella formazione e nell'immagazzinamento della memoria. Il sistema nervoso centrale può essere suddiviso in sistema nervoso sensoriale, sistema nervoso motore e sistema nervoso associativo, ciascuno dei quali influenza diversi aspetti della memoria.

Il sistema nervoso sensoriale immette stimoli esterni nel cervello attraverso gli organi di senso e il cervello elabora queste informazioni e le converte in una forma che può essere ricordata. Ecco perché possiamo ricordare un bel brano musicale o un bel dipinto.

Il sistema nervoso motorio immagazzina la memoria delle azioni controllando i muscoli. Questo è il motivo per cui gli atleti possono eseguire vari movimenti difficili attraverso movimenti inconsci.

Il sistema nervoso associativo è responsabile del collegamento di vari ricordi per formare una serie di eventi ed esperienze. Questo è il motivo per cui possiamo ricordare alcuni dei momenti più belli della nostra infanzia, e quegli eventi sono spesso ricordi comuni costituiti da sentimenti ed emozioni diverse.

Inoltre, anche il sistema nervoso centrale svolge un ruolo vitale nella conservazione e nel recupero dei ricordi. Quando abbiamo bisogno di ricordare qualcosa, il cervello collega vari ricordi attraverso complesse reti neurali per permetterci di ricordare esperienze passate.

In sintesi, il rapporto tra il sistema nervoso centrale e la memoria è molto stretto. Un sistema nervoso centrale sano aiuterà a formare e immagazzinare ricordi, migliorando anche la nostra capacità di riconoscere e comprendere le cose. Pertanto, dobbiamo prestare attenzione alla salute del sistema nervoso centrale e mantenerne uno stato stabile attraverso una dieta ragionevole, un esercizio fisico moderato e il riposo. Ciò non solo aiuta a migliorare la memoria, ma migliora anche la nostra salute fisica. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antietà, che possono aiutare a ridurre l'ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Le prove a sostegno del coinvolgimento di due fattori recentemente riconosciuti che collegano l'obesità alla neurodegenerazione si basano sull'induzione di citochine proinfiammatorie e sulla resistenza al fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) [39, 40, 50–52]. L'infiammazione centrale dell'obesità porta all'interruzione dei segnali di sazietà ipotalamica, alla continuazione dell'eccesso di cibo e anche all'incognizione dei risultati negativi [53].

L'infiammazione cronica è considerata parte dei meccanismi patogenetici di diversi disturbi legati all'invecchiamento. L'infiammazione periferica e i relativi disturbi metabolici facilitano non solo la resistenza all'insulina e il T2DM, ma anche i disturbi neurodegenerativi [54]. I macrofagi nel tessuto adiposo dell'addome promuovono un aumento delle citochine e delle chemochine proinfiammatorie che possono attraversare la BEE.

L'interferone gamma può attivare le microglia che agiscono come relè per la neuroinfiammazione[62]. Ipertensione, diabete e obesità promuovono sinergicamente vari meccanismi patologici, tra cui l’ipoperfusione cerebrale e l’ipometabolismo del glucosio. I fattori di rischio innescano la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo nitrosativo. Le citochine proinfiammatorie, l'endotelina1 e lo stress ossidativo-nitrosativo provocano diversi cicli di feedback patologico e influenzano la patologia cerebrovascolare [63]. Queste cascate portano ad un aumento del Ca neuronale2+ e della neurodegenerazione [64].

Lo stress ossidativo-nitrosativo promuove danni a lungo termine che coinvolgono acidi grassi, proteine, DNA e mitocondri. /Questi fattori amplificano e perpetuano vari circuiti di feedback patologici [65]. Il metabolismo energetico disfunzionale (produzione compromessa di ATP mitocondriale), la generazione di β-amiloide, la disfunzione endoteliale e l'alterazione della BBB [39, 51] portano ad una diminuzione del flusso sanguigno cerebrale e ipoperfusione cerebrale cronica. /us, l'ipoperfusione priva il cervello delle sue due sostanze trofiche più importanti, ossigeno e sostanze nutritive.

Di conseguenza, il cervello soffre di disfunzione sinaptica e degenerazione o perdita neuronale, che porta all’atrofia della sostanza grigia e bianca [65] (vedi Figura 1). Le fonti di infiammazione in molte malattie neurodegenerative sono state collegate a una diminuzione della popolazione di macrofagi M2 nel cervello. SNC e un conseguente aumento della neuroinfiammazione mediata da M1- [62].

Il recettore della proteina stimolante i macrofagi (MST1R) è un recettore tirosinchinasi espresso nei macrofagi residenti nei tessuti, inclusa la microglia. L'attivazione di MST1R da parte del suo ligando, una proteina che stimola i macrofagi, attenua l'infiammazione mediata dall'obesità nella periferia. In vivo, la scissione del ligando MST1R promuove l’infiammazione (M1) e limita l’attivazione della riparazione dipendente dai macrofagi (M2) [66].

La neuroinfiammazione può portare all’apoptosi [67]. /è un meccanismo fisiologico di base che è un processo altamente regolato di morte cellulare che contribuisce al mantenimento dell'omeostasi. Una mancanza di regolazione dell’apoptosi gioca un ruolo chiave nell’eziologia e/o nella progressione di molte malattie [67, 68]. L’implementazione completa dell’apoptosi implica l’interazione tra un’ampia gamma di proteine, trasduttori di segnale e cascate di percorsi di segnalazione [69].

Il TNF, il ligando Fas (Fas-L) e il ligando che induce l'apoptosi correlato al TNF (TRAIL) legati al dominio extracellulare dei DR (recettori transmembrana) sono responsabili dell'inizio della via dell'apoptosi maggiore, cioè la via del TNF [67-69 ].

TNF e Fas-L possono indurre l'apoptosi di alcuni neuroni durante l'infiammazione [67]. L'apoptosi comporta l'attivazione delle caspasi (proteasi della cisteina), che orchestrano tutti i cambiamenti morfologici che caratterizzano questa forma di morte cellulare[67]. L'attivazione delle caspasi iniziatrici (caspasi 2, 8 o 10) è il primo passo in un percorso proteolitico regolato, irreversibile e autoamplificante che porta all'attivazione delle caspasi effettrici (caspasi 3, 6 e 7) [70].

L'infiammazione di per sé provoca ipoperfusione e ischemia [41], che può portare all'apoptosi attraverso il percorso intrinseco [68]. Il percorso di /is è caratterizzato da iniziazione non mediata da recettori e regolazione mitocondriale. Nella via intrinseca dell'apoptosi, alcuni stimoli generano direttamente segnali intracellulari che portano a cambiamenti biochimici all'interno delle cellule [70].

Uno stimolo induce una rottura della membrana mitocondriale che dissipa il potenziale della membrana, aumentando la permeabilità della membrana[70]. Lo stimolo /e determina anche la formazione del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPT) sulla membrana esterna che incanala i fattori proapoptotici nel citosol [71]. Gli apoptosomi scindono la procaspasi-9 per produrre la caspasi attiva-9, che a sua volta attiva la caspasi effettrice (cioè caspasi-3) [70].

4. Cambiamenti macroscopici del cervello (evidenza dello studio di neuroimaging)

4.1. Materia grigia. Una recente revisione sistematica [72] ha rivelato anomalie strutturali nel volume della materia grigia nei pazienti con obesità. L'analisi di dieci studi fino a dicembre 2017 [73-82] ha indicato una riduzione consistente della materia grigia negli individui con obesità legata alle regioni di controllo nel giro frontale inferiore, nell'insula destra, nel giro precentrale sinistro e destro, nel giro frontale medio sinistro, nel giro temporale medio sinistro, amigdala sinistra ed emisfero cerebellare sinistro.

Tuttavia, gli studi analizzati hanno dimostrato un aumento del volume della materia grigia nel cuneo sinistro, nel giro frontale medio sinistro e nel giro occipitale inferiore sinistro. Allo stesso modo, Kurth et al. [83] hanno riportato correlazioni negative tra il BMI e il volume del giro frontale superiore sinistro, del giro frontale medio e inferiore sinistro, del polo frontale destro, dell'insula sinistra e del giro temporale superiore e medio bilaterale.

Uno studio di neuroimaging su 1.428 partecipanti [84] ha rilevato che il volume della materia grigia era correlato negativamente con il BMI nel giro frontale inferiore destro, nel giro frontale superiore, nel lobo precentrale destro, nel lobulo parietale superiore destro, nel precuneo sinistro e destro, nel giro fusiforme sinistro, nell'uncus sinistro e destro, nel giro fusiforme sinistro e lobo anteriore destro del cervelletto e tronco encefalico destro negli uomini.

Il BMI era correlato positivamente con il volume di alcune regioni del giro frontale inferiore, del giro frontale superiore destro e dei lobi posteriori sinistro e destro del cervelletto. Un BMI più elevato negli anziani è associato a disturbi generalizzati della materia grigia, indipendentemente dalle comorbidità legate all’obesità e da altri fattori confondenti, che si traducono in sottili disturbi delle prestazioni della memoria nell’invecchiamento [85].

Garc´ıaGarc´ıa et al. [86] ha riferito che l'obesità e la massa corporea sono correlate a un volume di materia grigia significativamente inferiore nelle aree del cervello con un ruolo chiave nel controllo esecutivo. Le variabili correlate all'obesità sono costantemente associate a una riduzione del volume della materia grigia in varie aree, tra cui la corteccia prefrontale mediale, il cervelletto bilaterale e il polo temporale sinistro.

Allo stesso modo, gli individui con obesità hanno un volume totale di materia grigia inferiore rispetto agli individui magri e in sovrappeso. Negli adolescenti, il BMI è correlato a differenze globali e regionali.

Yokum et al. [87] hanno rilevato un volume inferiore di materia grigia nelle regioni coinvolte nel controllo inibitorio, che è correlato al futuro aumento di peso. Nello specifico, le anomalie nei volumi regionali della sostanza grigia, ma non nei volumi della sostanza bianca, aumentano il rischio di futuro aumento di peso, e le anomalie nei volumi regionali della sostanza bianca, ma non nei volumi della sostanza grigia, sono secondarie all'aumento di peso.

4.2. Materia bianca. /qui c'è una forte evidenza di una riduzione globale della sostanza bianca associata a soggetti con BMI elevato [88, 89]. Questa relazione è coerente con uno studio su larga scala che ha dimostrato associazioni tra BMI elevato e ridotta integrità della sostanza bianca in due grandi coorti indipendenti [90].

Un BMI più elevato è associato ad una diminuzione in varie regioni della sostanza bianca, comprese le radiazioni talamiche anteriori e posteriori, il fascicolo frontale-occipitale inferiore, i fasci longitudinali inferiori e superiori, il corpuscalloso [72], il fascicolo uncinato, la capsula interna, il tratto corticospinale e il cingolo (giro cingolato e ippocampo) [76, 79, 88–91].

Cambiamenti locali nei tratti delle fibre della materia bianca associati all’aumento del BMI collegano le strutture limbiche chiave con le regioni prefrontali, spiegando forse l’aumento del rischio di disturbi cognitivi e demenza e obesità in età avanzata [64]. Le alterazioni includono principalmente tratti di fibre che collegano le strutture limbiche con le regioni prefrontali e possono promuovere un invecchiamento accelerato nelle persone con obesità, che si prevede aumenti il ​​rischio di deterioramento cognitivo [91].

I cambiamenti della WM legati al BMI sono associati a cambiamenti microstrutturali nella sostanza bianca. /e i risultati dell'analisi di quantificazione basata su voxel hanno indicato una riduzione della sostanza bianca mielinica, un aumento del contenuto di acqua e alterazioni del contenuto di ferro in soggetti con BMI in aumento, localizzati prevalentemente nel fascicolo longitudinale superiore (SLF), nella radiazione talamica anteriore (ATR) ), capsula interna e corpo calloso [91].

Un aumento del BMI è indicativo di una perdita di integrità della sostanza bianca attraverso la demielinizzazione o effetti infiammatori. Questi cambiamenti possono essere spiegati da un danno assonale o da una perdita cellulare [91].4.3. Aree sottocorticali. /e le dimensioni del talamo bilaterale, del putamen e del globo pallido sono ingrandite e la dimensione del caudato bilaterale è ridotta negli individui con obesità rispetto a quelle degli individui con peso normale [92]./e la parte mediale-dorsale del caudato bilaterale è significativamente ridotto e la parte dorsale laterale del talamo bilaterale è aumentato significativamente.

Anche gli individui in sovrappeso (con un BMI di 25-30 kg/m2) presentano segni di atrofia nei gangli basali e nella corona radiata [93]. Negli uomini, il grasso corporeo totale è correlato negativamente con tutti i volumi della materia grigia sottocorticale (talamo, nucleo caudato, putamen, globo pallido e nucleo accumbens); nelle donne, una maggiore fatica corporea totale era correlata a un volume inferiore del globo pallido [94]. Le differenze specifiche per sesso possono essere spiegate da diversi percorsi endocrini; ad esempio, gli estrogeni agiscono come fattore protettivo contro molte complicazioni metaboliche legate all’obesità [95].

Kim et al. [92] suggeriscono che, negli individui con obesità, le strutture sottocorticali sono associate al comportamento alimentare e alla funzione sensoriale. Un BMI più elevato è associato a una maggiore connettività ipotalamica nelle regioni coinvolte nella motivazione alimentare e a una ridotta connettività con le strutture associate al controllo cognitivo dell’assunzione di cibo. /e il volume della materia grigia ipotalamica è correlato positivamente con la connettività dell'insula posteriore dell'ipotalamo./us, le relazioni tra il volume della materia grigia ipotalamica e il BMI sono mediate dalla connettività dell'insula posteriore dell'ipotalamo [96].

4.4. Bambini e adolescenti. Rispetto ai bambini con peso normale, i bambini con obesità manifestano una significativa riduzione della materia grigia nel giro temporale mediale destro, nel talamo destro e sinistro, nel giro parietale superiore sinistro, nel giro sinistro e postcentrale e nel cervelletto sinistro [97]. L’obesità infantile è associata a volumi strutturali più elevati e a una diminuzione della densità della materia grigia nel sistema di ricompensa [98].

Inoltre, ci sono alcune differenze nella sostanza bianca tra i bambini obesi e quelli con peso normale, e l’eccesso di grasso corporeo è stato associato a differenze nella connettività strutturale, in particolare nelle regioni cerebrali frontali e temporali [97]. In particolare, l’adolescenza è un periodo critico di sviluppo del cervello, in particolare la maturazione della corteccia prefrontale, che è un'area correlata al controllo cognitivo.

Nell’adolescenza, una corteccia prefrontale meno sviluppata può spiegare una minore capacità di regolare i comportamenti guidati dalla ricompensa, come il consumo di cibi ad alto contenuto calorico. Questo consumo eccessivo di alimenti ad alto contenuto calorico può successivamente influenzare la maturazione funzionale e strutturale del cervello, influenzando di conseguenza la cognizione e il comportamento [99]. Tuttavia, il modo in cui l’obesità influisce sulle traiettorie di sviluppo del cervello (possibile maturazione precoce delle regioni cerebrali che regolano l’appetito) è poco compreso; pertanto, sono necessari studi longitudinali.

Sharkey et al. [100] non hanno rilevato associazioni significative tra spessore corticale e BMI. I risultati sono rimasti negativi quando l'analisi è stata limitata ai bambini dai 12 ai 18 anni di età. /Pertanto, le associazioni tra BMI e assottigliamento corticale sembrano svilupparsi dopo l'adolescenza. Questa scoperta ha implicazioni sulla natura delle relazioni tra la struttura del cervello e l'aumento di peso. In questo contesto, gli adolescenti che hanno guadagnato grasso corporeo hanno manifestato una maggiore diminuzione del volume della materia grigia nel putamen rispetto a quelli che hanno perso grasso corporeo. Inoltre, i primi soggetti hanno manifestato un aumento maggiore del volume della sostanza bianca nella corteccia cingolata anteriore rispetto ai secondi soggetti e ai soggetti che hanno mantenuto un livello stabile di grasso corporeo [101].

Gli adolescenti sovrappeso e obesi manifestavano una ridotta integrità della sostanza bianca nel corpo calloso frontale superiore, nei fascicoli uncinati bilaterali, nel fascicolo frontooccipitale inferiore sinistro e nel tratto corticospinale sinistro rispetto agli adolescenti con peso normale. Questi risultati possono essere associati ad un aumento del sistema di ricompensa [102]. Tuttavia, gli adolescenti in sovrappeso e obesi manifestano una maggiore integrità della sostanza bianca nel corpo calloso orbitale e anterofrontale, nel fascicolo frontale-occipitale inferiore destro, nel cingolo sinistro e nel tratto corticospinale sinistro rispetto agli adolescenti. con un peso normale. Questo risultato può essere associato a un'elaborazione attenzionale rinforzata [102].4.5. Carico allostatico.

Gli individui in sovrappeso avevano uno spessore corticale inferiore nel giro frontale superiore sinistro e destro rispetto ai soggetti di controllo [103, 104]. Inoltre, questi soggetti avevano tassi di carico allostatico più elevati rispetto al gruppo di controllo o agli individui magri. /e l'indice di carico allostatico comprende 15 biomarcatori: pressione arteriosa sistolica e diastolica, emoglobina glicata, glucosio, creatinina, colesterolo totale, colesterolo HDL e LDL, trigliceridi, proteina C-reattiva, interleuchina-6, aumento dell'insulina, cortisolo, fibrinogeno , e leptina. Un aumento del carico allostatico è correlato ai cambiamenti nella composizione della materia grigia nelle regioni che controllano il comportamento alimentare, l'elaborazione della ricompensa sensoriale e la funzione cognitiva generale [104].

È stato suggerito che una riduzione della materia grigia sia correlata ad una diminuzione dell'increatinina e ad un aumento dei trigliceridi e delle lipoproteine ​​​​a bassa densità nel plasma dei soggetti con obesità [105].4.6. Sindrome metabolica. Un profilo metabolico caratterizzato da un elevato contenuto di grasso corporeo, adiposità viscerale e infiammazione sistemica è associato a un ridotto volume della materia grigia e a una ridotta funzione esecutiva negli anziani [106].

I fattori alla base dello squilibrio energetico prolungato, come uno stile di vita sedentario o un’assunzione di cibo ad alto contenuto energetico, possono essere importanti determinanti dei cambiamenti nella materia grigia durante l’invecchiamento. Associazioni tra la sindrome metabolica e la diminuzione del volume della materia grigia sono state rilevate in più regioni del cervello, tra cui il cervelletto posteriore, il tronco encefalico, la corteccia orbitofrontale, il nucleo caudato bilaterale, il paraippocampo destro, l'amigdala destra, l'insula destra, il giro linguale e il giro temporale superiore destro [107]. 4.7. T2DM. Il T2DM è associato a una diminuzione del volume totale della materia grigia e del volume dell’ippocampo, a un aumento del WHR e del BMI e a una minore attività fisica [108]. Gli adolescenti con T2DM e obesità hanno un volume ridotto di materia grigia nell’ippocampo destro, nel putamen e nel caudato sinistro, nell’amigdala bilaterale e nel talamo sinistro rispetto ai controlli con peso anormale [109].

L’obesità addominale o i suoi effetti successivi possono parzialmente mediare l’effetto avverso del T2DM sull’atrofia cerebrale [108]. L’obesità adolescenziale da sola sembra provocare una riduzione del volume della materia grigia e il T2DM è associato ad anomalie nella sostanza bianca e grigia in questa popolazione [109]. Le alterazioni strutturali nelle cortecce parietali e occipitali possono costituire alterazioni cerebrali precoci correlate al T2DM [110]. Il T2DM è associato a cambiamenti regionali significativi nella densità delle fibre all'interno del corpo scalloso, del fornice, del fascicolo frontale-occipitale inferiore sinistro, dell'uncinato sinistro e delle capsule interne ed esterne sinistre [109, 111].

Il confronto con i soggetti di controllo ha indicato che i pazienti con obesità e T2DM hanno uno spessore inferiore dell'insula destra e della corteccia occipitale laterale sinistra [110] e temporale [112]. /e lo spessore corticale medio globale era inferiore nel gruppo T2DM con obesità rispetto al gruppo di soggetti T2DM con peso normale [113]. Una correlazione negativa tra la durata della malattia e l’integrità media complessiva della sostanza bianca è stata segnalata nei soggetti con T2DM e obesità, ma non nei soggetti con T2DM con peso normale [113].

I pazienti normoglicemici con obesità manifestavano uno spessore ridotto dell'insula destra e del giro frontale inferiore e volumi di amigdala e talamo maggiori rispetto ai soggetti di controllo. Al contrario, i volumi del talamo e dell’area paracentrale sinistra erano maggiori nel gruppo normoglicemico rispetto a quelli dei pazienti con obesità e T2DM [110].

4.8. Other Anthropometric Variables. In addition to BMI, WHR, and waist circumference are also associated with cortical thickness. Higher WHR and greater waist circumference are associated with a lower volume of gray matter [83, 114–116]. Hayakawa et al. [116] detected that a higher number of brain regions in women correlated with waist circumference than with BMI. /e highest levels of all obesity measures (i.e., BMI, WHR, and fat mass) were related to lower gray matter volume. /e combination of general and central obesity (WHR> 0.85 for women and >0.90 per gli uomini) è associato a un volume di materia grigia inferiore rispetto a quello degli adulti magri [117].

Tuttavia, la composizione corporea, che distingue tra massa grassa e massa magra, non è direttamente associata ai cambiamenti nel volume del tessuto cerebrale e all’integrità della sostanza bianca. Le associazioni trasversali tra composizione corporea e volume del tessuto cerebrale riflettono probabilmente un rischio cumulativo o un'eziologia condivisa [118]. Kurth et al. [83] hanno dimostrato correlazioni negative tra il BMI e la circonferenza della vita e il volume della materia grigia, e gli effetti regionali della materia grigia sono maggiori nell'ipotalamo e comprendono la corteccia parietale, prefrontale, temporale anteriore e inferiore e il cervelletto.

È interessante notare che le associazioni erano più generalizzate e pronunciate nel caso della circonferenza della vita rispetto al caso del BMI. Queste relazioni differiscono significativamente a seconda del sesso. /e le associazioni sia con il BMI che con la circonferenza vita sono simili negli uomini; tuttavia, le donne presentavano un numero maggiore di correlazioni con la circonferenza della vita. Kurth et al. [83] hanno suggerito che la circonferenza della vita è un indicatore più sensibile del BMI, in particolare nelle donne, per determinare potenzialmente gli effetti negativi dell'obesità e del sovrappeso sul cervello.

Nel complesso, vi è evidenza di danno extraipotalamico, con una diminuzione del volume corticale cerebrale prevalentemente nei lobi frontali e temporali. Inoltre, l’obesità è stata clinicamente correlata ai deficit cognitivi. La tabella 2 presenta un riepilogo dei risultati degli studi di neuroimaging. /Le relazioni tra la diminuzione dello spessore della corteccia cerebrale e il deficit cognitivo suggeriscono un disturbo microscopico nel tessuto neuronale.

La perdita neuronale può essere dovuta all'attivazione dell'apoptosi attraverso la via intrinseca a causa del danno mitocondriale o all'attivazione della via estrinseca dovuta alla neuroinfiammazione. Inoltre, i deficit cognitivi possono essere associati a sinapsi alterate e alla mancata potatura delle spine dendritiche a causa della scarsa funzione microgliale.

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