Metilnaltrexone sottocutaneo per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi nei pazienti oncologici rispetto a quelli non oncologici: un'analisi delle variabili di efficacia e sicurezza di due studiⅢ

Risultati

Pazienti

Nella popolazione aggregata, un totale di 178 pazienti hanno ricevuto metilnaltrexone e 185 pazienti hanno ricevuto placebo; Il 65,2% (n=116) dei pazienti nel gruppo metilnaltrexone e il 61,6% (n=114) dei pazienti nel gruppo placebo avevano un cancro. I dati demografici e le caratteristiche di base sono mostrati nella Tabella 1.

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I pazienti con cancro assumevano dosi giornaliere mediane più elevate di equivalenti di morfina oppioide (metilnaltrexone: 180 mg/die; placebo: 188 mg/die) al basale rispetto a quelli senza cancro (metilnaltrexone: 120 mg/die; placebo: 80 mg/die). . Quasi tutti (98,6%) i pazienti utilizzavano lassativi al basale, con un uso simile tra i gruppi. Non sono state riscontrate differenze degne di nota nei punteggi del dolore attuale e peggiore tra le popolazioni dello studio al basale.

Effetto sulla lassazione Nei pazienti con e senza cancro, il metilnaltrexone ha indotto una risposta RFL significativamente maggiore entro 4 ore dalla prima dose di trattamento rispetto al placebo (P < 0.0001; Figura 1). Sono state osservate anche differenze significative nell'RFL dopo maggiori o uguali a 2 delle prime 4 dosi del farmaco in studio (Figura 1B). La probabilità di avere un RFL entro 4 e 24 ore dopo la prima dose del farmaco in studio era significativamente maggiore dopo il trattamento con metilnaltrexone sia nei pazienti oncologici che in quelli non oncologici rispetto al placebo (Figura 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 ore in pazienti non oncologici che hanno ricevuto rispettivamente metilnaltrexone e placebo (P=0.0002).

Questi dati indicano che la maggior parte dei pazienti oncologici e non oncologici che hanno ricevuto metilnaltrexone e hanno risposto al trattamento, lo hanno fatto entro la prima ora dopo la prima dose del farmaco in studio. Il numero medio settimanale di lassazioni entro 24 ore dalla somministrazione era simile nei pazienti trattati con metilnaltrexone con e senza cancro entro la settimana 2 dello studio ed era più elevato sia nei pazienti affetti da cancro che in quelli non affetti da cancro che avevano ricevuto metilnaltrexone rispetto al placebo (Figura 3). Tra i gruppi oncologici e non oncologici, percentuali significativamente più elevate di pazienti trattati con metilnaltrexone rispetto al placebo hanno raggiunto un valore maggiore o uguale a 3 RFL a settimana in entrambe le settimane 1 e 2 dello studio (Figura 4).

Punteggi sull'uso dei farmaci di salvataggio e sul dolore

Proporzioni minori di pazienti trattati con metilnaltrexone sia nei gruppi oncologici che non oncologici hanno richiesto l’uso di lassativi di salvataggio rispetto ai pazienti oncologici e non oncologici che hanno ricevuto un placebo. Tuttavia, queste differenze non hanno raggiunto la significatività (Figura 5). Non ci sono stati cambiamenti significativi negli attuali punteggi del dolore dal basale al giorno 7 post-dose tra i pazienti trattati con metilnaltrexone o placebo sia nel gruppo oncologico (P=0,7043) che in quello non oncologico (P=0,6075). . Tra i pazienti affetti da cancro, i punteggi attuali del dolore erano 3,6 al basale e 2,9 al giorno 7 post-dose per quelli che ricevevano metilnaltrexone e 3,5 al basale e 3,2 al giorno 7 post-dose per quelli che ricevevano placebo.

I punteggi del dolore attuale post-dose al basale e al giorno 7 per i pazienti senza cancro erano rispettivamente 4,4 e 3,6 tra quelli che avevano ricevuto metilnaltrexone e 4,0 e 3,5, rispettivamente, tra quelli che avevano ricevuto placebo. Allo stesso modo, i punteggi del dolore peggiore non erano significativamente diversi dal basale al giorno 7 post-dose nei pazienti oncologici (P=0,9200) e nei pazienti non oncologici (P=0,7800) trattati con metilnaltrexone o placebo. Tra i pazienti con cancro, i punteggi del dolore peggiori erano 5,1 al basale e 4,0 al giorno 7 post-dose per quelli che ricevevano metilnaltrexone e 5,2 al basale e 4,3 al giorno 7 post-dose per quelli che ricevevano placebo. Per i soggetti senza cancro, i peggiori punteggi del dolore al basale e al giorno 7 post-dose erano rispettivamente 5,6 e 4,7 per il metilnaltrexone e 5,4 e 4,4 per il placebo.

Eventi avversi

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento. I TEAE più frequenti nei pazienti affetti da cancro che hanno ricevuto metilnaltrexone o placebo includevano dolore addominale (24,1% [n=28] e 9,6% [n=11], rispettivamente), progressione della malattia (8,6% [n { {9}}] e 14,0% [n=16], rispettivamente) e nausea (14,7% [n=17] e 14,0% [n = 16], rispettivamente). TEAE simili sono stati segnalati nella coorte non oncologica.

I TEAE più frequenti riportati nei pazienti non affetti da cancro trattati con metilnaltrexone o placebo includevano dolore addominale (rispettivamente 17,5% [n=11] e 11,3% [n=8]), nausea (4,8% [n {{ 8}}] e 9,9% [n=7], rispettivamente) e diarrea (4,8% [n=3] e 8,5% [n=6], rispettivamente). Gli eventi avversi gravi sono stati segnalati più comunemente nei pazienti affetti da cancro trattati con metilnaltrexone (17,2% [n=20]) rispetto a quelli senza cancro (7,9% [n=5]). Eventi avversi gravi legati alla progressione della malattia (metilnaltrexone, 7,8% [n=9]; placebo, 11,4% [n=13]) e alla progressione di neoplasie maligne (metilnaltrexone, 5,2% [n=6]); placebo, 10,5% [n=12]) sono stati segnalati in pazienti affetti da cancro.

Altri eventi avversi gravi verificatisi in un numero maggiore o uguale di 2 pazienti affetti da cancro sono stati cadute (metilnaltrexone, 0%; placebo, 1,8% [n=2]), compressione del midollo spinale (metilnaltrexone, 0 %; placebo, 1,8% [n=2]) e dispnea (metilnaltrexone, 0%; placebo, 1,8% [n=2]). Gli eventi avversi gravi verificatisi in un numero maggiore o uguale di 2 pazienti non affetti da cancro sono stati l'insufficienza cardiaca congestizia aggravata (metilnaltrexone, 1,6% [n=1]; placebo, 1,4%[n=1]) e concomitante progressione della malattia (metilnaltrexone, 3,2% [n=2]; placebo, 1,4% [n=1]).

Discussione

Quasi due terzi dei pazienti inclusi in questa analisi post hoc aggregata avevano il cancro. Le caratteristiche al basale erano simili tra i pazienti oncologici e quelli non oncologici, con l’eccezione che i pazienti oncologici ricevevano una dose più elevata di equivalenti di morfina oppioide al basale. Nonostante ciò, insieme a diversi fattori non correlati agli oppioidi che potrebbero contribuire alla stitichezza nei pazienti affetti da cancro (ad esempio, disfunzione fisiologica correlata al cancro, farmaci concomitanti, disidratazione, immobilità, dieta o cause metaboliche),11 la percentuale di pazienti che ottengono una risposta lassativa era simile nei pazienti oncologici e non oncologici e significativamente maggiore diplacebo. Il metilnaltrexone ha indotto lassazione entro 4 ore dalla somministrazione della prima dose nella maggior parte dei pazienti con e senza cancro, rispetto a meno del 20% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Risultati simili sono stati ottenuti entro 4 ore dopo almeno 2 delle prime 4 dosi di metilnaltrexone. L’effetto lassativo del metilnaltrexone è stato raggiunto rapidamente entro 1 ora nella maggior parte dei pazienti che hanno risposto. Nel complesso, il tempo necessario alla RFL è stato significativamente ridotto dopo il trattamento con metilnaltrexone rispetto al placebo.

Il numero medio di lassazioni settimanali entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco in studio entro la settimana 2 era significativamente più alto con metilnaltrexone rispetto al placebo. Sia tra i gruppi affetti da cancro che da quelli non affetti da cancro, percentuali significativamente più elevate di pazienti trattati con metilnaltrexone rispetto al placebo hanno raggiunto un livello maggiore o uguale a 3 RFL a settimana in entrambe le settimane 1 e 2.

Questi risultati mostrano che il metilnaltrexone riduce efficacemente l’OIC nei pazienti affetti da cancro, nonostante la probabilità che fattori non correlati agli oppioidi contribuiscano alla stitichezza in questa popolazione e supportano l’uso del metilnaltrexone SC nei pazienti con cancro attivo che assumono oppioidi per il dolore correlato al cancro.

La risposta lassativa associata al metilnaltrexone ha ridotto la necessità di lassativi di salvataggio sia nei pazienti con che senza cancro. È importante sottolineare che non ci sono stati cambiamenti significativi dal basale al giorno 7 post-dose nei punteggi del dolore attuale o peggiore per i pazienti oncologici e non oncologici trattati con metilnaltrexone o placebo. Questi risultati lo dimostranoche la terapia con metilnaltrexone ha consentito ai pazienti di continuare il trattamento con oppioidi senza avvertire un aumento del dolore riducendo al contempo la stitichezza.

Coerentemente con studi precedenti condotti su pazienti con malattie avanzate, questo studio ha dimostrato che il metilnaltrexone era ben tollerato nei pazienti oncologici e non oncologici.13,29-31 Eventi avversi ed eventi avversi gravi si sono verificati più frequentemente nei pazienti oncologici, probabilmente a causa della loro malattia di base e trattamento. Sebbene gli eventi avversi come dolore addominale e nausea si siano verificati più frequentemente con il metilnaltrexone, ciò potrebbe essere dovuto all'aumento della risposta lassativa osservata con il trattamento.33 Il profilo degli eventi avversi del metilnaltrexone non suggerisce sintomi associati all'astinenza da oppioidi, confermando l'effetto selettivo del farmaco sui disturbi periferici. Recettori μoppioidi.30,31,33

Durante questi studi sono stati segnalati eventi avversi gravi relativi alla progressione della malattia e alla progressione di neoplasie maligne in pazienti affetti da cancro. È importante notare che questi pazienti assumevano dosi più elevate di oppioidi al basale rispetto ai pazienti non affetti da cancro e che, nei pazienti con cancro avanzato, i recettori μoppioidi periferici possono svolgere un ruolo nella progressione della malattia.24,25,34 Infatti, i recettori cellulari, animali, e i dati sull’uomo suggeriscono che il targeting di questi recettori potrebbe avere un potenziale come terapia antitumorale.17,24,25,35

Sulla base di queste prove, Janku et al hanno esaminato i potenziali effetti del metilnaltrexone sulla sopravvivenza.24 I risultati hanno rivelato tempi di sopravvivenza globale significativamente più lunghi per i pazienti affetti da cancro trattati con metilnaltrexone rispetto al placebo e sono stati osservati benefici ancora maggiori in quei pazienti che avevano una risposta lassativa al metilnaltrexone. . Non sono state osservate differenze correlate al trattamento nella sopravvivenza globale nei pazienti non affetti da cancro.

Collettivamente, questi risultati possono suggerire un effetto diretto del metilnaltrexone sui bersagli cellulari del tumore correlati ai recettori μ-oppioidi periferici24 che potrebbe comportare un rallentamento della progressione della malattia. Non è chiaro se altri fattori correlati al sollievo dell’OIC, come gli effetti indiretti sulla funzione intestinale e l’immunosoppressione, possano essere coinvolti nel mitigare la progressione del cancro.21,22,24,36,37 Inoltre, la stitichezza può essere un fattore di rischio per una ridotta sopravvivenza in quanto correlata alla qualità globale della vita dei pazienti,21 al performance status, inclusa la diminuzione dell'appetito e alla sindrome anoressia-cachessia,21,22 nonché all'aumento della permeabilità intestinale.38

I dati dell’attuale analisi post hoc non possono fornire conclusioni sull’effetto degli oppioidi sul cancro e sulla sopravvivenza, ma indicano che il metilnaltrexone era sicuroed efficace in una popolazione con cancro avanzato e che non sono state osservate differenze nella risposta lassativa al metilnaltrexone tra pazienti affetti da cancro e pazienti non affetti da cancro. Questi risultati preliminari forniscono una base per una migliore comprensione degli effetti clinici del metilnaltrexone nei pazienti affetti da cancro che assumono oppioidi e aiutano a supportare studi futuri sul metilnaltrexone come potenziale trattamento per il cancro.

Questa analisi post hoc presenta alcune limitazioni. I due studi riuniti in questa analisi non erano stati inizialmente progettati per confrontare gli esiti dei pazienti affetti da cancro rispetto a quelli non affetti da cancro. Inoltre, le sperimentazioni erano di breve durata data la malattia avanzata dei pazienti. L'effetto del metilnaltrexone nel corso di un'estensione in aperto di 10- settimane è risultato generalmente coerente con quello di uno studio controllato randomizzato di 2- settimane, sebbene anche in questo caso i pazienti non siano stati stratificati per cancro/non cancro.29 Considerato il diagnosi di malattia avanzata in questa popolazione, questi pazienti erano intrinsecamente molto malati; Gli eventi avversi osservati durante lo studio potrebbero essere attribuibili alla malattia di base.

Conclusioni

Il trattamento con metilnaltrexone ha portato a percentuali significativamente più elevate di pazienti sia oncologici che non oncologici con OIC che hanno ottenuto risposte lassative entro 4 ore dalla somministrazione rispetto al placebo. Inoltre, tra coloro che hanno ottenuto una risposta lassativa, la lassazione si è verificata significativamente più velocemente con il metilnaltrexone rispetto al placebo ed è stata associata a una ridotta necessità di lassativi di salvataggio e a nessun cambiamento significativo nel dolore.

Anche il metilnaltrexone è stato generalmente ben tollerato in tutti i gruppi di pazienti. Questi risultati mostrano che il metilnaltrexone riduce efficacemente l’OIC sia nei pazienti affetti da cancro che in quelli non affetti da cancro, nonostante i numerosi fattori non correlati agli oppioidi che possono contribuire alla stitichezza nella popolazione precedente, e supportano l’approvazione e l’uso del metilnaltrexone SC per l’OIC nei pazienti con cancro attivo. assumere oppioidi per il dolore correlato al cancro.

Medicina naturale a base di erbe per alleviare la stitichezza-cistanche

Cistanche è un genere di piante parassite che appartiene alla famiglia delle Orobanchaceae. Queste piante sono note per le loro proprietà medicinali e vengono utilizzate da secoli nella medicina tradizionale cinese (MTC). Le specie Cistanche si trovano prevalentemente nelle regioni aride e desertiche della Cina, della Mongolia e di altre parti dell'Asia centrale. Le piante di Cistanche sono caratterizzate dai loro steli carnosi e giallastri e sono molto apprezzate per i loro potenziali benefici per la salute. Nella MTC, si ritiene che la Cistanche abbia proprietà toniche ed è comunemente usata per nutrire i reni, aumentare la vitalità e supportare la funzione sessuale. Viene anche utilizzato per affrontare problemi legati all'invecchiamento, all'affaticamento e al benessere generale. Sebbene la Cistanche abbia una lunga storia di utilizzo nella medicina tradizionale, la ricerca scientifica sulla sua efficacia e sicurezza è continua e limitata. Tuttavia, è noto che contiene vari composti bioattivi come glicosidi feniletanoidi, iridoidi, lignani e polisaccaridi, che possono contribuire ai suoi effetti medicinali.

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