Sinapsi simmetriche e asimmetriche alla base dei disturbi neurodegenerativi Parte 2

2.2. Cotrasportatori cationi-cloruro

La segnalazione GABAergica ionotropica è supportata principalmente dal gradiente di ioni cloruro attraverso la membrana plasmatica [57]. Nei neuroni maturi, la regolare trasmissione mediata dal GABAA porta all'iperpolarizzazione consentendo l'ingresso di ioni Cl− che aumentano la concentrazione intracellulare di cloruro ([Cl−]i) (Figura 2) [26,57].

Studi recenti hanno scoperto che esiste una stretta relazione tra la concentrazione di cloruro intracellulare e la memoria. Gli ioni cloruro sono un tipo di ione che si trova comunemente negli organismi. Il suo livello di concentrazione intracellulare può influenzare l'attività neuronale e la trasmissione sinaptica. Pertanto, il mantenimento di un’adeguata concentrazione di cloruro intracellulare è essenziale per il normale funzionamento dei neuroni.

Questa scoperta potrebbe essere di grande importanza per comprendere il meccanismo di formazione e immagazzinamento della memoria. Quando si imparano e si memorizzano cose nuove, i modelli di attività dei neuroni, in particolare l’efficienza e la plasticità della trasmissione sinaptica, cambieranno in modo significativo. Se la concentrazione intracellulare di cloruro è instabile, il verificarsi di questi cambiamenti può essere disturbato, portando a problemi come disturbi della memoria.

Pertanto, il mantenimento di un’adeguata concentrazione di cloruro intracellulare può favorire il normale funzionamento dei neuroni e migliorare i livelli di memoria. I risultati di importanti studi sperimentali hanno dimostrato che regolando gli ioni cloruro è possibile migliorare efficacemente la funzione cognitiva e le capacità di apprendimento e memoria.

In breve, esiste una stretta relazione tra la concentrazione di cloruro intracellulare e la memoria. Mantenere un livello adeguato di concentrazione di cloruro può favorire il normale funzionamento dei neuroni e migliorare i livelli di memoria. Questa scoperta ci fornisce una nuova prospettiva per comprendere il meccanismo di formazione e immagazzinamento della memoria e fornisce anche nuove idee per il futuro trattamento di malattie neurologiche come i disturbi della memoria. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del cervello. sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Il mantenimento di [Cl−] I dipende principalmente dai cotrasportatori catione-cloruro, dove i cotrasportatori Na+-K+-2Cl− (NKCC) e K+-Cl− cotrasportatori (KCC) sono i più importante nel sistema nervoso centrale [26,58].

L'isoforma NKCC1 è l'unica espressa nel SNC e la sua funzione è quella di aumentare la [Cl−]i. Al contrario, l'isoforma KCC2 è la principale responsabile della diminuzione di [Cl−] I nei neuroni maturi [26,58].

È stato ben documentato che in alcune condizioni patologiche, Cl; può essere disregolato, portando a un effetto di depolarizzazione mediato dai recettori GABAA (Figura 2) [59]Ciò è principalmente motivato da un'elevata espressione di NKCCl e una bassa espressione di KCC2, che porta a un [Cl-] più elevato; rispetto alla concentrazione extracellulare di cloruro (Clle) [57,58,60.

La principale cascata cellulare coinvolta nella regolazione di NKCCl e KCC2 in seguito allo stress osmotico (basso [Cl-];) è la via With-No-Lisina (K) (WNK), che alla fine fosforila sia NKCC1 che KCC2 con risultati opposti: NKCC1 viene attivato mentre KCC2 è inibito (Figura 2) [61,62].

Esistono prove convincenti che mostrano un aumento dell’espressione neuronale di NKCC1 immediatamente dopo l’ictus ischemico, un evento che contribuisce all’ipereccitabilità cellulare e alla morte cellulare [45,60,63–66]. Wang e colleghi [60] hanno dimostrato che NKCC1 è significativamente sovraregolato nei neuroni corticali da 3 ore a 48 ore dopo l'ischemia cerebrale focale in un modello di ratto.

Il trattamento farmacologico acuto utilizzando bumetanide, un farmaco inibitore di NKCC1, ha rivelato un effetto neuroprotettivo aumentando la sopravvivenza neuronale in un modello di ictus in vitro [45]. Ciò è in concordanza con precedenti risultati in vivo che mostrano una riduzione del volume dell'infarto e della morte cellulare necrotica ischemica, particolarmente notevole quando la bumetanide è stata applicata prima della lesione [60,63,67,68].

Uno studio recente ha dimostrato che l’inibizione di NKCC1 dal 7° giorno post-ictus ha potenziato la germinazione assonale da neuroni non danneggiati, determinando un significativo miglioramento comportamentale [66]. Come precedentemente dimostrato, l’ictus innesca la via di segnalazione WNK che porta sia all’attivazione di NKCC1 che all’inibizione di KCC2 tramite fosforilazione (Figura 2) [62,69].

Infatti, l’attivazione della via di segnalazione WNK ha aumentato significativamente l’attività di NKCC1 nei neuroni corticali e striatali a 6 e 24 ore dopo l’ictus ischemico nei topi [65]. Questi risultati suggeriscono che il blocco dell’attivazione della cascata WNK offre un nuovo obiettivo terapeutico per migliorare l’esito dopo l’ictus mirando all’attivazione di NKCC1 [62,69–72].

Contrariamente a quanto osservato per NKCC1, la quantità di KCC2 sia a livello di mRNA che di proteina era sottoregolata sia nei modelli di ictus ischemico sia nel ratto che nel topo [45,64,66,73,74]. Curiosamente, mentre i livelli di KCC2 nella membrana plasmatica sono notevolmente ridotti 3 ore dopo l'ischemia [74], vi è una progressiva diminuzione dei livelli di KCC2 totale dato che è significativo nei giorni 1 e 7 post-ictus, ma non 2 ore dopo l'infortunio [64].

Pertanto, è stata proposta una relazione tra un'espressione mantenuta di KCC2 nel tempo e il tasso di sopravvivenza a lungo termine dei neuroni [64], che è stata recentemente supportata [26,74]. In questo studio, i neuroni piramidali dell'ippocampo avevano livelli regolari di KCC2 e non hanno mostrato segnali di danno 6 ore dopo l’ictus, ma hanno iniziato a degenerare quando i livelli di KCC2 sono diminuiti a 48 ore dopo l’ictus [26].

Allo stesso modo, un blocco acuto dei percorsi a monte che inibiscono KCC2 ha mostrato un aumento della sopravvivenza neuronale a seguito di un incidente ischemico nei topi [74]. Pertanto, tutte queste prove sembrano indicare la sovraregolazione di KCC2 come bersaglio terapeutico per proteggere dalla morte cellulare indotta da ictus.

Tuttavia, analogamente alla manipolazione della segnalazione GABA, è una sfida decifrare i tempi tra la fase acuta e quella di recupero negli esseri umani e, quindi, trovare il punto corretto in cui modificare l'espressione/attività di KCC2 da aumentata a diminuita per ottenere ulteriori risultati funzionali dopo ictus ischemico [26]. In sintesi, il blocco di NKCC1 durante la prima ora post-ictus ha un effetto notevole sugli esiti neuronali riducendo la morte necrotica.

Allo stesso modo, l’aumento dei livelli di KCC2 mostra un ruolo benefico almeno durante la fase acuta, il che solleva l’interessante domanda su cosa accadrebbe se KCC2 fosse manipolato durante la fase post-acuta/cronica poiché livelli più elevati di KCC2 indurrebbero un’iperpolarizzazione mediata dal GABA che porta a correnti toniche. effetto simile.

3. Morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è caratterizzata clinicamente da un progressivo deterioramento della memoria e da disabilità cognitive ed è la malattia neurodegenerativa più comune degli anziani nei paesi sviluppati.

I due tratti distintivi classici dell'AD sono le placche amiloidi (depositi extracellulari di peptide amiloide [A]) e i grovigli neurofibrillari (NFT, aggregati filamentosi intracellulari di tau) [75], la patologia tau essendo più correlata alla neurodegenerazione e ai disturbi cognitivi rispetto alla patologia della placca. [76].

Sebbene la tau sia stata considerata per molti anni una proteina associata ai microtubuli assonali [77], recenti progressi hanno dimostrato che svolge un ruolo importante come proteina sinaptica, poiché i cambiamenti nella sua struttura o espressione influenzano la plasticità sinaptica [78-82].

Uno dei sintomi più caratteristici dell’AD è la perdita di memoria [83]. L’ippocampo è l’area principale responsabile dell’immagazzinamento, del mantenimento e dell’elaborazione della memoria, dove la plasticità sinaptica, sia LTP che LTD, svolgono un ruolo essenziale [84]. Qui, esamineremo i progressi più recenti nel ruolo della tau nelle sinapsi asimmetriche sia in condizioni di salute che patologiche.

3.1. Tau fisiologico nelle sinapsi

Sebbene inizialmente si pensasse che la presenza di tau nei dendriti e nelle sinapsi si verificasse solo durante lo sviluppo neuronale o in condizioni patologiche [85], le prove accumulate riportano tau fisiologico nei dendriti e nelle postsinapsi [78,79,83,86,87], compreso il cervello umano [88].

Questa posizione di tau nel dominio somatodendritico può essere attribuita a una traduzione locale [89] o a una diffusione dal dominio assonale [90]. Curiosamente, esiste anche una traslocazione naturale di tau dai dendriti all'area postsinaptica delle sinapsi asimmetriche in seguito all'LTP [91]. La tau può anche essere trasportata dai terminali pre-post-sinaptici durante l'attività neuronale sia in condizioni fisiologiche che patologiche [92-94].

Come accennato in precedenza, la tau sinaptica svolge ruoli diversi oltre alla dinamica dei microtubuli e al trasporto assonale, ed è implicata nella formazione, nel mantenimento e nella plasticità delle sinapsi, nonché nella segnalazione neuronale [86,95–97]. In effetti, la tau è un mediatore chiave nell’aumento della densità della colonna vertebrale guidata dal fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) [95].

Di rilevante importanza fisiologica è il complesso che la tau forma sia con la chinasi Fyn che con PSD-95, poiché può interagire con i recettori NMDA o AMPA, collegando la tau con i recettori glutammatergici [86,87,98–100]. La tau non fosforilata contribuisce all'induzione dell'LTP [79,91,101]. La tau subisce diverse modifiche post-traduzionali (ad esempio, fosforilazione o acetilazione) in diversi siti regolatori che influenzano la funzione della proteina [102].

La glicogeno sintasi chinasi-3 beta (GSK3) rappresenta una delle più importanti tau chinasi e la sua funzione è fortemente influenzata da modelli di attività neuronale che in definitiva inducono la plasticità sinaptica.

Esiste un percorso bidirezionale per cui è necessaria la fosforilazione fisiologica della tau mediata da GSK3 per indurre la LTD ippocampale [79], ma anche gli stimoli che inducono LTD causano la fosforilazione della tau mediata da GSK3 - in modo dipendente dal recettore NMDA [78,79,87 ].

Concretamente, la tau ha un'influenza principale nel traffico innescato da NMDA dei recettori AMPA dalle sinapsi promuovendo la loro internalizzazione attraverso la proteina GSK3 che interagisce con la via C chinasi -1 (PICK1), che è chiave per l'induzione di LTD [79,103–105].

Ciò suggerisce che solo l'induzione di LTD è associata alla fosforilazione di tau come bersaglio a valle dell'attività di GSK3, poiché gli esperimenti sulla perdita di funzione della tau hanno bloccato l'induzione di LTD ma non di LTP [78], e l'attività di GSK3 è inibita durante l'induzione di LTP [106].

3.2. Tau patogeno nelle sinapsi

Sebbene la tau sia necessaria nell’area postsinaptica, agisce anche come mediatore dei deficit sinaptici correlati all’AD [107]. Un recente studio proteomico eseguito sui tessuti post-mortem di pazienti con AD ha rivelato che la tau iperfosforilata interagisce direttamente con le proteine ​​che regolano la plasticità sinaptica [108]. Tuttavia, queste patologie sinaptiche associate alla tau possono essere osservate anche prima della formazione degli NFT [109,110] e possono essere causate da diversi meccanismi.

L’iperfosforilazione della tau provoca la maggior parte delle caratteristiche sinaptiche patologiche osservate nell’AD aumentando l’errata localizzazione della tau dal compartimento assonale al compartimento somatodendritico, dove si aggrega in oligomeri [80,111]. Infatti, i cervelli AD mostrano livelli ridotti di proteina fosfatasi 2 (PP2A), una fosfatasi implicata nella regolazione degli AMPAR nella membrana.

Di conseguenza, i trattamenti che aumentano i livelli di PP2A migliorano il risultato funzionale nei modelli animali di AD [110]. L'aumento della tau iperfosforilata nei dendriti innesca diversi percorsi alla base dell'indebolimento patologico delle sinapsi. Ad esempio, è stato riportato che esiste una potatura specifica delle sinapsi asimmetriche effettuata dalla microglia e indotta dalla tau iperfosforilata [80,82].

Inoltre, il tau aberrante è coinvolto in modo critico nel turnover e nel traffico di NMDA e AMPAR legati al blocco dell’LTP asimmetrico. Tau media il movimento laterale degli NMDAR dalle sinapsi alle regioni extrasinaptiche [112] e l'iperfosforilazione di tau nella serina 396 è stata suggerita come potenziatore di questa diffusione [79,113].

Allo stesso modo, diversi tipi aberranti di tau diminuiscono il raggruppamento sinaptico di entrambi i recettori NMDA e AMPA [101,114-117]. Recentemente, l'uso della spettrometria di massa ha permesso di rilevare diminuzioni significative di AMPAR e NMDAR localizzati nella frazione PSD in un modello murino di AD [80]. Nel complesso, l’induzione di LTP nelle sinapsi asimmetriche è compromessa, il che alla fine termina con la perdita delle spine dendritiche [118].

Un nuovo studio di Mijalkov et al. [81] hanno rivelato che la perdita delle spine dendritiche negli individui con AD avviene in luoghi raggruppati e non come una perdita casuale. Questo fatto, aggiunto alla riduzione delle correnti postsinaptiche eccitatorie in miniatura (mEPSC) mediante una diminuzione postsinaptica del clustering AMPA [114], si traduce in una trasmissione sinaptica asimmetrica compromessa.

Il principale attore alla base di questa LTD iperattiva è ancora una volta GSK3, che porta alla fosforilazione aberrante di tau nel compartimento somatodendritico e non nell'assone, come inizialmente pensato [87,119,120]. Un risultato recente e sorprendente è venuto dallo studio di Park e collaboratori [100] dove hanno descritto il legame tra NMDAR, il complesso tau/PSD-95 e l'ossido neuronalnitrico sintasi mediante il quale la tau iperfosforilata interrompe questa associazione e porta a disfunzione endoteliale.

Questo studio evidenzia la complessità delle tauopatie, inclusa l’AD, in cui molte proteine ​​coinvolte nell’indebolimento delle sinapsi possono anche svolgere altri ruoli alla base della disfunzione cerebrale. Attualmente, diversi studi epigenomici sul tessuto AD umano hanno rivelato che diverse regioni cerebrali colpite dalla patologia tau subiscono cambiamenti di acetile istonico che disregolano la trascrizione [108,121,122].

Seguendo queste linee, un'altra nuova e promettente linea di indagine punta alla relazione tra gli aggregati tau e diverse molecole di RNA, perché possono essere trovati insieme nel citosol e nel nucleo [123]. Grandi concentrazioni di oligomeri tau hanno un effetto diretto sulle macchioline nucleari alterandone la composizione, l'organizzazione e la dinamica [123], il che apre una nuova finestra per studiare come queste alterazioni guidate dal tau nell'elaborazione dell'RNA possono influenzare la dinamica dei recettori dei neurotrasmettitori [124].

Un altro meccanismo che può causare il misfolding di tau e la successiva formazione della sua versione patogena è la deposizione extracellulare di A [125]. Uno studio sorprendente di Fani e colleghi [126] ha dimostrato che gli oligomeri A extracellulari possono attivare principalmente NMDAR extrasinaptici ma anche AMPAR in misura minore.

Ciò avviene interagendo con la membrana lipidica che ne perturba le proprietà meccaniche, portando ad alterazioni della meccanosensibilità dei recettori (Figura 3) [126]. Poiché la chinasi GSK3 può essere attivata dagli NMDAR [87], non sarebbe strano ipotizzare che questa attivazione degli NMDAR mediata dalla meccanosensibilità possa aumentare l'attività di GSK3 e promuovere l'iperfosforilazione di tau (Figura 3).

La chinasi GSK3 è anche il principale fattore che collega l'A extracellulare con la tau intracellulare poiché l'inibizione di GSK3 blocca l'aumento della tau fosforilata e quindi previene la compromissione dell'LTP indotta da A [101,127]. Analogamente a quanto descritto sopra, i trattamenti con oligomeri A ampliano la posizione dendritica/sinaptica della tau fosforilata [91], ma solo quando la tau è già fosforilata [128].

Anche altre chinasi possono essere implicate nella funzione aberrante oftau indotta da A . Ad esempio, Wu et al. [129] hanno ottenuto dati proteomici che suggeriscono che A attiva la chinasi 5 ciclina-dipendente (CDK5) che alla fine fosforila i siti atsinaptici tau.

Gli aggregati tau possono reclutare e ripiegare male il tau monomerico ingenuo, e quindi corrompono il tau sano, diffondendo il danno neuronale in un processo chiamato seeding (Figura 3) [130]. Questo processo ha una grande rilevanza poiché è stato recentemente scoperto che la semina della tau sinaptica inizia molto prima che la patologia possa essere rilevata nel cervello umano con AD [94,131].

È interessante notare che Dujardin et al. [132] hanno recentemente scoperto che un'attività di seeding più elevata è correlata in modo allarmante al tasso di progressione clinica dell'AD. Inoltre, questa attività di seeding era significativamente legata alla fosforilazione in diversi siti, come mostrato dai risultati della spettrometria di massa [132].

Due vie principali sono coinvolte nella diffusione della tau corrotta: (1) il viaggio tra i neuroni attraverso le sinapsi e (2) la traslocazione diretta nello spazio extracellulare che attraversa la membrana plasmatica [94,125,133].

Similmente agli oligomeri A extracellulari, gli oligomeri tau extracellulari innescano la semina e causano l’aggregazione di tau intracellulare monomerico e la sua errata localizzazione posteriore nel compartimento somatodendritico [134]. Questo meccanismo è probabilmente coinvolto nell'elevata inibizione dell'LTP ippocampale osservata da Ondrejcak et al. [135].

È promettente che un nuovo trattamento farmacologico promuova il fagocitamento mediato dalla microglia degli oligomeri tau extracellulari e quindi blocchi la diffusione della patologia tau all’interno dei neuroni [82]. Questo risultato apre nuove linee di indagine affrontando il blocco della diffusione aberrante del tau una volta rilasciato nello spazio extracellulare.

La sovraregolazione dell’acetilazione della tau rappresenta un nuovo meccanismo che promuove il declino cognitivo nei pazienti con AD [136]. L'acetilazione di diverse lisine può coinvolgere meccanismi patologici distinti, come l'accumulo di forme tossiche di tau e il potenziamento dell'oligomerizzazione di tau, che può avere un effetto significativo sulla codifica della memoria dipendente dall'ippocampo, tra gli altri risultati [119,136].

Ad esempio, l'acetilazione su residui specifici, come K280/K281, ha esiti doppi e negativi, la perdita della funzione di regolazione dei microtubuli e l'acquisizione dell'aggregazione aberrante di tau [137]. In relazione alla capacità della tau di rilascio extracellulare e successiva diffusione, un interessante studio di Caballero e collaboratori [138] ha rivelato che l'acetilazione riduce la taudegradazione e aumenta la sua localizzazione extracellulare nel cervello di AD.

4. Morbo di Parkinson

La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurodegenerativa cronica che comporta la morte dei neuroni dopaminergici del Nigral a causa della combinazione di diversi fattori, ad esempio ambiente, genetica, stress ossidativo e/o invecchiamento [139-141].

La progressiva scomparsa della modulazione DA nei gangli della base (BG) porta ai sintomi motori caratteristici della malattia di Parkinson, cioè acinesia, bradicinesia, tremore a riposo e rigidità [141]. I cambiamenti adattativi a livello sinaptico successivi alla deplezione di DA svolgono un ruolo principale nello sviluppo di questi sintomi.

Il BG è composto da regioni sottocorticali interconnesse che partecipano a un'ampia varietà di funzioni cerebrali, come la programmazione e l'esecuzione motoria e la selezione dell'azione, tra le altre [142].

Il BG dei mammiferi comprende lo striato (STR), i segmenti esterno e interno del globo pallido (GPe e GPi, rispettivamente), il nucleo subtalamico (STN) e la substantia nigra pars compacta e pars reticolata (SNc e SNr, rispettivamente) (Figura 4) [142]. Le innervazioni DAergiche fornite dai neuroni SNc sono essenziali per il controllo delle funzioni BG, ad esempio la modulazione delle proprietà sinaptiche (Figura 4) [143].

Pertanto, la degenerazione dei neuroni DA porta ad alterazioni sinaptiche alla base della comparsa dei sintomi motori della MP [143,144]. Sia le sinapsi simmetriche che quelle asimmetriche sono presenti lungo i diversi nuclei BG e sono modulate dai terminali DAergici.

In seguito alla denervazione DA, entrambe le sinapsi subiscono importanti cambiamenti che sono alla base dei sintomi motori della malattia di Parkinson. Qui presenteremo la simmetria sinaptica nei diversi nuclei BG e come cambia dopo la morte dei neuroni DA.

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